白血病微小残留

微量残留白血病检测方法及对急性白血病的临床意义急性白血病患者经化疗后达到完全缓解可达80%，但5年存活率仅30～40%[1]，究其根源是完全缓解后，体内仍含少量白血病细胞。

因此，对于微量残留白血病（MRD）的检测可更早预测急性白血病的复发。

本文对MRD检测方法以及对急性白血病的临床意义进行综述。

标签：微量残留白血病；检测；急性白血病检测方法：MRD常用的监测方法分以下几类：细胞遗传学方法、分子生物学方法和免疫学方法。

但这些方法都有一定局限性不能理想监测MDR。

1 细胞遗传学方法1.1 染色体核型分析多数白血病细胞伴随染色体核型的异常，如在AML中出现异常分裂象或数量结构的改变。

用此法检测MRD的个体差异大且敏感性差，近年此法研究少在此不多叙述。

1.2 荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术（FISH）是利用荧光标记的特异染色体为探针检测白血病细胞中染色体的异常。

改善了传统染色体核型分析的缺点，具有高敏感度且操作简单等优点，可短时间分析较多的骨髓、外周血或组织细胞，检出难以识别的基因异常及断裂点的异常。

由于其检测的靶分子为基因，可避免由于表面抗原的改变造成的假阴性等问题。

荧光原位杂交技术的临床意义：在中国APL在AML中占有很大比例，90%以上的APL具有特征性融合基因PML-RARα，FISH为检测APL-MRD最常用的方法。

黄正刚等[2]用FISH检测了30例已达完全缓解并经三轮巩固治疗后的APL 患者，发现融合基因PML-RARα持续阳性的有3例并最终复发。

张济等[3]用FISH 检测34例完全缓解的APL患者，9例PML-RARα融合基因阳性的患者中3例检测结果为阴性；经巩固维持治疗后，4例PML-RARα融合基因阳性的患者中2例检测结果为阴性。

所以，FISH检测APL-MRD的敏感性有待提高。

2 免疫学方法2.1 多参数流式细胞仪检测（MFC）因成本較低准确度敏感度较高，为目前应用最广的方法，它是依据识别在白血病细胞表面联合表达的特异白血病相关免疫表型（LAIPs）。

微小残留灶检测答：微小残留灶检测就是指白血病微小残留病灶。

白血病完全缓解后要定期检测微小残留病灶，白血病，尤其是急性白血病治疗达到完全缓解后，用常规的形态学方法不能检测到明显的白血病细胞，但此时体内仍存在少量的白血病细胞，一般来说，即使白血病达到完全缓解，仍要继续治疗，并定期检测MRD，根据MRD的水平调整治疗方法、方案及治疗时间，从而达到治愈的目标。

以急性白血病为例，初发病时，体内白血病细胞总数达1012以上，化疗后60％以上的成人患者可得到完全缓解（CR），但刚CR 时，即使骨髓及血液查不到明显的白血病细胞，骨髓原始细胞<5％，但体内白血病细胞总数仍有107-9；继续治疗，如果这些MRD不能被清除，最终导致复发，MRD是白血病复发的根源。

MRD的水平是判断治疗效果的关键指标，MRD升高可提前预示恶性血液病的全面复发，因此要定期检测MRD，来帮助选择治疗方式、治疗周期及方案。

目前检测MRD主要采用免疫学、染色体、及基因分析方法。

检测儿童白血病MRD的方法较多，其中定量PCR和FCM分析是最重要的方法，而且二者有很好的一致性，联合使用几乎可以检测出所有患儿的MRD。

FCM多参数分析白血病细胞的免疫表型，覆盖率广，适用于多数ALL患儿的MRD随访。

Borowitz等用FCM分析MRD的研究认为，诱导末期29d时骨髓MRD与预后关系密切，MRD在0.01％~0.1％的患者5aDFS更差。

目前PCR检测MRD的方法很多，其中以实时定量PCR最为敏感，灵敏度可达10-5~10-6，可在诱导缓解治疗结束后分析MRD，预测儿童ALL复发。

基因分析法是最敏感的方法，十万个细胞中有一个恶性细胞都能检测出来。

如果在初发病时检测出恶性细胞有某种（或某些）基因异常，以后可通过检测这些异常基因量来确定MRD。

染色体分析方法是最特异的方法，但敏感性仅能达到百分之一，同基因分析一样，如果在初发病时检测出恶性细胞有染色体异常，以后可通过检测染色体异常来确定MRD。

完全缓解急性白血病患者微小残留病的监测及其临床意义的开
题报告
一、研究背景
白血病是血液系统恶性肿瘤疾病之一，特点是骨髓或淋巴组织中存在大量异常细胞，导致正常血细胞受到抑制或代偿性增生，引起贫血、感染和出血等症状，危及生命。

随着白血病治疗的进步，尤其是多种化疗药物和造血干细胞移植等技术的应用，患者的生存期有了显著的提高。

然而，治疗过程中微小残留病的监测却成为了治疗方案制定、疗效判定和预后评估的重要指标。

微小残留病是指在化疗、放疗或干细胞移植等治疗结束后，血液或骨髓中仍存在极少数的癌细胞，虽然病情已经得到缓解，但极易引起复发。

因此，准确监测微小残留病的水平对于制定个性化的治疗方案、评估疗效和预测患者预后至关重要。

二、研究目的
本文旨在探讨完全缓解急性白血病患者微小残留病的监测和临床意义，以期为临床治疗提供参考依据和理论支持。

三、研究内容
1. 微小残留病的概念、类型和分类方法
2. 微小残留病监测的方法、指标和临床应用
3. 微小残留病与疾病预后的关系及其临床意义
4. 微小残留病监测在临床治疗中的应用
5. 微小残留病监测的前景及其存在的问题与挑战
四、研究意义
本文对完全缓解急性白血病患者微小残留病的监测及其临床意义进行了系统的探讨和总结，有利于促进治疗方案的个性化，提高患者的生存率和生命质量。

同时，探索微小残留病监测技术的进展和挑战，为临床医生提供了参考依据。

为了更好地开展研究，需要进一步加强医学科研团队的协作，建立统一的检测标准和质量控制体系，推广微小残留病监测技术的应用。

㊃论㊀㊀著㊃∗通讯作者急性白血病完全缓解期检测微小残留病的临床意义赵㊀兰,许惠利∗(上海健康医学院附属嘉定区中心医院血液科,上海,201800)摘㊀要:㊀目的㊀探讨急性白血病(acute leukemia,AL)获得完全缓解(complete remission,CR)后检测微小残留病(minimal residual disease,MRD)的临床意义㊂方法㊀所有患者初诊时均进行骨髓免疫分型检测,从首次诱导缓解治疗结束后第14天开始,每3个月检测一次MRD,并动态监测,同时进行骨髓形态学检查㊂结果㊀MRD <10-4复发率为22．2%,MRD >10-3复发率为77．8%,MRD >10-2复发率为100%㊂结论㊀经过20例患者的MRD 检测显示:MRD <10-4的复发率低,MRD ﹥10-3的复发率高,MRD ﹥10-2提示近期复发㊂因此,MRD 对早期复发的判断㊁及早干预治疗和治疗方案的选择有着明显的指导意义㊂关键词:㊀急性白血病㊀完全缓解㊀微小残留病㊀临床意义[中图分类号]㊀R733．7㊀㊀㊀㊀[文献标志码]㊀A㊀㊀㊀㊀[文章编号]1009-6213(2021)02-0193-03Clinical Significance of Detecting Minimal Residual Diseases in Complete Remission of Acute LeukemiaZHAO Lan,XU Hui-lI ∗(Department of Hematology,Jiading District Central Hospital Affiliated Shanghai University of Medicine &Health Sciences,Shanghai,201800,China)Abstract :㊀Objective ㊀To investigate the clinical significance of detecting microresidual disease(MRD)after complete remission of acute leukemia(AL)．method ㊀All patients were tested for bone marrow immunotyping at the first consultation．From the 14th day after the first induced remission treatment,MRD was tested every 3months,and dynamically monitored．Bone marrow morphology was also performed．Results ㊀MRD <10-4relapse rate of 27%,MRD >10-3recurrence rate is 82%,MRD >10-2The relapse rate of is 100%．Conclusion ㊀The MRD test of 20patients showed that the recurrence rate of MRD <10-4was low,the recurrence rate of MRD >10-3was high,and MRD >10-2suggested a recent recurrence．Therefore,earlydiagnosis,early intervention treatment and treatment options have obvious guiding significance．Key words :㊀Acute leukemia;Complete remission;Minimal residual disease;Clinical significance㊀㊀急性白血病(acute leukemia,AL)确诊时体内的白血病细胞数量大约为1010~1012,随着支持治疗的加强㊁多药联合方案的应用㊁大剂量化疗和HSCT 推广,AL 达到完全缓解(complete remission,CR)期较前有所提高,此时体内的白血病细胞数量降至108~109㊂据国外文献报道,大剂量化疗后完全缓解率约为50%~80%㊂CR 后复发是目前急性白血病面临的难题之一㊂近年来研究发现,微小残留病(minimal re-sidual disease,MRD)与白血病复发密切相关,体内残留的白血病细胞,为疾病复发的根源㊂为争取患者长期无病生存(disease-free survival time,DFS)和痊愈,必须对AL 患者的治疗方案进行优化,同时对MRD 进行动态监测,实时评估疗效,指导治疗及评价预后[1]㊂本研究通过对20例急性白血病缓解后的病人进行MRD 动态监测及分析,评价MRD 在指导治疗及早期预测复发的意义㊂1㊀资料与方法1．1㊀一般资料㊀收集20例患者均为上海健康医学院附属嘉定区中心医院2010年8月至2012年12月住院病人,统计截止日期为2018年12月底㊂根据㊃391㊃㊀血栓与止血学2021年第27卷第2期WHO MICM分型法确诊的AL患者,其中急性髓系白血病(AML)18例,急性淋巴细胞白血病(ALL)2例,年龄17~80岁,平均年龄为44岁,男10例,平均年龄为42．6岁,女10例,平均年龄为55岁㊂1．2㊀治疗方案㊀AML诱导缓解方案采用标准DA (柔红霉素+阿糖胞苷)㊁HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)㊁IA(去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷)方案,ALL诱导缓解方案采用CVDP方案㊂巩固化疗AML采用DA㊁MA㊁HA㊁HD-Ara-C等,ALL采用CVDP㊁MA㊁HD-MTX 等方案,缓解期定期常规鞘注预防中枢神经系统白血病(CNSL)㊂1．3㊀临床完全缓解标准参照‘实用内科学“(第十五版)急性白血病CR 标准㊁成人急性髓系白血病中国诊疗指南(2017年版)㊁中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)㊂1．4㊀研究方法1．4．1㊀标本及仪器㊀抽取诱导治疗或强化治疗后患者的骨髓液进行骨髓涂片行细胞形态学分析,同时取EDTA抗凝骨髓液约3ml进行MRD检测㊂标本统一按照要求送达上海复旦大学新培晶临床分子研究中心,仪器采用美国BD公司FACS Calibur流式细胞仪㊂1．4．2㊀主要试剂㊀单克隆抗体购自美国BD公司,利用三色荧光(PE㊁FITC㊁PerCP)抗体直接标记法标记㊂1．4．3㊀MRD检测㊀所有患者初诊时均进行骨髓免疫分型检测,从首次诱导缓解治疗结束后第14天开始,每3个月检测一次MRD,并动态监测,同时进行骨髓形态学检查,收集100000个细胞㊂1．4．4㊀检测MRD的同时测定外周血血小板(PLT)计数和骨髓巨核细胞(MK)的变化判断白血病预后㊂2㊀结㊀㊀果2．1㊀MRD水平与复发的关系(表1)表1㊀20例AL患者CR后MRD水平与复发之间的关系MRD<10-492722．2% MRD<10-392277．8% MRD<10-2220100．0%㊀㊀MRD<10-4组一例M2患者,染色体检查示t(8;21),AML1/ETO融合基因表达㊂自认为预后良好,化疗未满三年即放弃治疗,回单位上班,9个月后复发㊂另一例M4患者CR近五年,行MRD检测提示MRD> 10-2,骨髓涂片原始细胞5%,随访骨髓检查,两个月后骨髓涂片原始细胞>20%㊂2．2㊀PLT㊁MK水平与复发的关系(表2)表2㊀PLT、MK水平与复发的关系MRD水平血象WBC Hb Plt骨髓象骨髓增加度原始细胞幼巨颗粒巨产板巨MRD<10-4CR5．8121133活跃0．5122314 MRD<10-4复发9．991133极度活跃2410189 MRD<10-3CR6．1113119活跃0．8132112 MRD<10-3复发11．18579极度活跃45978 MRD<10-2CR7．0104106活跃2．5111411 MRD<10-2复发10．57665极度活跃57753㊀㊀根据表1经过20例患者的MRD检测显示:MRD <10-4的复发率低,MRD﹥10-3的复发率高,MRD﹥10-2提示近期复发㊂因此,对早期复发的判断㊁及早干预治疗和治疗方案的选择有着明显的指导意义,并初步取得了良好的效果㊂根据表2急性白血病CR期,血小板在正常值㊁巨核细胞数量明显增加,以颗粒㊁产板巨增加为主㊂复发时血小板㊁巨核细胞总数减少,以幼巨㊁颗粒巨为主,产板巨减少明显㊂3㊀讨㊀㊀论AL患者初发时体内约有1012个白血病细胞,经过化疗后杀伤4个对数级后即可达到临床完全缓解(complete remission,CR),实际体内还有约108个白血病细胞,如果白血病细胞对化疗药物敏感,体内白血病细胞可以降得更低,例如白血病细胞﹤105㊂然而,目前常规检测白血病细胞数量为骨髓涂片计数的方法,原始细胞﹤5%即认为CR,实际体内残留的白血病细胞数无法计算㊂易造成AL患者的治疗不足或过度治疗㊂治疗不足易造成复发,过度治疗易出现致命性并发症[2]㊂因此,AL治疗后体内有多少残留白血病细胞,巩固治疗如何实施成为目前AL治疗的瓶颈㊂新近提出的微小残留病(minimal residual disease, MRD)是指恶性血液病经过治疗达到血液学完全缓解㊃491㊃㊀Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis2021Vol27No2㊀后体内残存的通过形态学等传统方法无法检测到的任何水平的微量肿瘤状态[3-4]㊂MRD能准确定量残留白血病细胞数,敏感度达到10-4~10-5㊂而基于MRD指导下的个体化治疗可以使不同危险度分层组中的患者避免过度治疗或治疗不足,以提高患者的长期生存率[5]㊂临床根据MRD水平高低,可以判断AL 患者对治疗的反应和预后,同时能早期预测复发,为早期干预提供有力依据㊂研究表明:MRD可作为AL 缓解和治愈的标准[6]㊂本研究中,我们对AL病人进行FCM(flow cytom-etry)的白血病细胞标记,然后观察AL患者经过治疗获得CR后骨髓中MRD的变化情况,定期监测CR病人的MRD变化情况,根据其变化选用合适的治疗方案㊂MRD作为白血病独立的预后因素,使AL的缓解标准由细胞水平提升到分子水平[7]㊂本研究的目的就是探讨MRD在监测AL复发前期的改变和及时干预治疗的应用价值㊂参照国外研究现状:San Miguel等根据MRD检测水平将AML获得CR的患者分为4组,即:MRD< 10-4㊁10-4~10-3㊁10-3~10-2㊁>10-2,随访观察发现,各组3年复发率分别为:0㊁14%㊁45%㊁85%[8]㊂Coustan Smith等应用多参数FCM研究MRD与预后的关系,发现以MRD检测10-4为标准,其5年复发率<10-4以下组为6．1%㊁>10-4以上组高达23%[9]㊂意大利学者Renato Bassan．等根据MRD结果分为:MRD阴性(﹤10-4)㊁MRD阳性(﹥10-4)[10]㊂MRD阴性者结束巩固治疗后进入为期2年的维持治疗㊂MRD阳性患者最好接受异基因干细胞移植,不能接受干细胞移植者,可以进行强化治疗+自身外周血干细胞支持㊂国内研究现状:在过去的10年中,随着FCM水平的不断提高,特别是8~10色MP-FCM在MRD检测中体现出敏感性高㊁特异好㊁适用范围广的优势,MRD的FCM检测从小规模样本的临床研究发展到大规模样本的临床验证,目前已成为恶性血液病临床疗效判断和预后分层的重要依据㊂初治AL患者经标准化疗后,虽然5年生存率达到40%~50%,但部分患者在2~3年内相继复发,其根源是患者体内残留的白血病细胞㊂学术界一致推荐把MRD检测作为白血病个体化治疗和预后判断的重要依据㊂与传统的形态学比较其创新点是能精确地定量残存白血病细胞数,敏感度达到10-4~10-5,而且该方法具有快捷㊁简便㊁敏感㊁特异的特点,值得推广和应用㊂参考文献[1]㊀MAURILLO L,BUCCISANO F,SPAGNOLI A.Monitoring ofminimal residual disease in adult acute myeloid leukemia u-sing peripheral blood as an alternative source to bone mar-row.HAEMATOLOGICA,2007[2]㊀M.J.BOROWITZ,M.DEVIDAS,S.P.HUNGER,et al.Clinical significance of minimal residual disease in child-hood acute lymphoblastic leukemia and its relationship toother prognostic factors:a Children s Oncology Group stud-y.Blood,June15,2008;111(12):5477-5485. [3]㊀HOKLAND P,OMMEN HB,MULE MP,et al.Advancing theMinimal Residual Disease Concept in Acute Myeloid Leuke-mia[J].Semin Hematol,2015,52(3):184-192. [4]㊀OSSENKOPPELE GJ,SCHUURHUIS GJ.MRD in AML:Itis time to change the definition of remission[J].Best PractRes Clin Haemetol,2014,27(3-4):265-271.DOI:10.1016/j.beha.2014.10.008.[5]㊀WOOD BL.Principles of minimal residual disease detectionfor hematopoietic neoplasms by flow cytometry[J].Cytome-try B Clin Cytom,2016,90(1):47-53.DOI:10.1002/cyto.b.21239.[6]㊀AL-MAWALI,D.GILLIS,I.LEWIS The Role of Multipa-rameter Flow Cytometry for Detection of Minimal ResidualDisease in Acute Myeloid Leukemia Am J Clin Pathol,Janu-ary1,2009;131(1):16-26.[7]㊀D.CAMPANA Minimal Residual Disease in Acute Lympho-blastic Leukemia Hematology,December1,2010;2010(1): 7-12.[8]㊀SAN-MIGUEL JF,VIDRIALES MB,L6PEZ-BERGESC,etal.Early Immunophenotypical evaluation of minimal residualdisease in acute nueloicl.Leukemia identifies different pa-tient risk groups and may contribute to postinduction treat-ment stratification.Blood.2001,98(6):1746-1751. [9]㊀COUSTAN-SMITH E.BEHM FG,SANCHEZ J,et al.Immu-nological detection of minimal residual disease in childrenwith acute lymphoblastic ncet.1998.351(9102):550-4.[10]RENATO BASSAN.et al.Improved risk classification forrisk-specific therapy based on the molecular study of mini-mal residual disease(MRD)in adult acute lymphoblasticleukemia(ALL) 2009by The American Society of He-matology(收稿日期:2020-10-20)㊃591㊃㊀血栓与止血学2021年第27卷第2期。

白血病微小残留病的检测方法及其意义蒋惠【摘要】目的:研究微小残留病(MRD)的检测在白血病复发预测以及临床治疗指导方面的意义.方法:选取40例白血病患者标本,通过多参数流式细胞术(FCM)检测MRD,从诱导化疗治疗后的第21天开始,每个月检测一次.按照首次接受诱导治疗后的第21天检测的MRD水平,将40例AL分为低(MRD＜ 10-4)、中(MRD:0.01 ～ 10-4)、高(MRD＞0.01)三个组.结果:低、中、高三组三年的复发率分别为0、20.0％、85.71％.其中MRD ＞0.01组3年复发率最高,MRD＜ 10-4组预后好,两组复发率的差异有统计学意义(P＜0.05).在随后MRD动态监测的过程中,形态学完全缓解时的MRD阳性组与阴性组的复发概率具有明显差异(P＜0.05).结论:MRD ＞0.01提示复发具有高概率,MRD阳性比形态学复发出现早,连续的MRD监测对于个体化治疗以及预测复发具有重要的临床应用意义.【期刊名称】《中国民族民间医药》【年(卷),期】2012(021)002【总页数】2页(P18,20)【关键词】白血病;微小残留病;免疫表型分析【作者】蒋惠【作者单位】四川省凉山州第二人民医院检验科,四川凉山615000【正文语种】中文【中图分类】R733.7微小残留病 (MRD)指的是白血病患者经过骨髓移植治疗或者诱导化疗获得完全缓解，体内残有的少量白血病细胞的一种状态［1］。

为了能够提前的预测白血病的复发，以及指导临床用药或骨髓抑制效果，目前出现了流式细胞术 (FCM)检测微小残留病 (MRD)的试验。

本研究跟踪40例急性白血病病人的140例骨髓标本进行微小残留病的动态监测分析，证明微小残留病在急性白血病复发的预测中有重要的临床指导意义。

1 资料与方法1.1 一般资料选取2008年8月至2010年1月缓解后急性白血病患者40例，男22例，女18例，年龄27～73岁，平均年龄为50岁，共140份骨髓标本，进行MRD检测。

㊃论著㊃基金项目:湛江市科技攻关计划宏基因组二代测序技术对恶性血液病继发血流感染的诊断效能的前瞻性观察性研究(2021B 01406)通信作者:叶中绿,E m a i l :l z y8151@126.c o m 儿童急性淋巴细胞白血病第15天微小残留与预后的关系刘丽丽,袁宇婷,赖耿良,田 川,蓝 翔,叶中绿(广东医科大学附属医院儿童医学中心,广东湛江524000) 摘 要:目的 分析儿童急性淋巴细胞白血病(a c u t e l y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a ,A L L )第15天微小残留(m i n i m a l r e s i d u a l d i s e a s e ,M R D )与预后的关系,并以第15天M R D0.01%㊁0.1%㊁1%这三个数值为临界值建立模型以评估其预测价值㊂方法 收集广东医科大学附属医院儿童医学中心2016年01月至2020年10月共90例住院A L L 患儿的临床资料,采用C o x 回归模型分析各临床特征的独立预后价值㊂分别用0.01%㊁0.1%㊁1%作为第15天M R D 临界值形成3个C o x 回归模型,用似然比检验评估不同模型对数据的拟合效果㊂结果 90例A L L 患儿的5年总生存率为(69.1ʃ5.6)%,截至随访截止日期,总体死亡率为25.6%(23/90)㊂C o x 多因素回归分析显示:当以M R D 为0.01%和0.1%为阳性参考值时,第15天M R D 是影响A L L 儿童预后的独立危险因素(P <0.05)㊂用似然比检验评估不同预后模型对数据的拟合效果显示:以0.1%为临界值构建预测模型其预测A L L 临床结局的效能更佳㊂结论 第15天M R D 是影响患儿预后的独立危险因素,且以0.1%为临界值时更具临床预测价值㊂关键词:前体细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤;儿童;危险因素;微小残留;预后中图分类号:R 733.7 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2024)01-0047-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2024.01.008T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e nm i n i m a l r e s i d u a l d i s e a s e o nd a y 15a n d p r o g n o s i s i n c h i l d r e nw i t ha c u t e l y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a L i uL i l i ,Y u a nY u t i n g ,L a iG e n g l i a n g ,T i a nC h u a n ,L a nX i a n g ,Y eZ h o n gl v M e d i c a lC e n t e r o f C h i l d r e n ,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f G u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,Z h a n j i a n g 524000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Y eZ h o n g l v ,E m a i :l z y8151@126.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T oa n a l y z et h er e l a t i o n s h i p b e t w e e n m i n i m a lr e s i d u a ld i s e a s e (M R D )o nd a y 15a n d p r o g n o s i s i n c h i l d r e nw i t ha c u t e l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a (A L L ),a n d t o c r e a t e a p r e d i c t i o nm o d e l b a s e do n t h e c u t -of f v a l u e so fM R Da s 0.01%,0.1%a n d 1%o n d a y 15t o p r e d i c t t h e p r og n o s i s o fA L L i n chi l d r e n .M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a o f 90c h i l d r e nw i t hA L L f r o mJ a n u a r y 2016t oO c t o b e r 2020i n t h eM e d i c a l C e n t e r o f C h i l d r e n ,A f f i l i a t e dH o s pi t a l o fG u a n g d o n g M e d i c a lU n i v e r s i t y w e r ec o l l e c t e d .T h eC o xr e g r e s s i o n m o d e lw a su s e dt oa n a l y z et h ei n d e pe n d e n t p r o g n o s t i c v a l u e of e a c hc l i n i c a l f e a t u r e .W i t h0.01%,0.1%,a n d 1%o fM R Do nd a y 15a s t h e c u t -o f f v a l u e s ,t h r e e C o x r eg r e s s i o nm o d e l sw e r e c r e a t e d a n d v a l i d a t e d f o r th e fi t t i n g e f f e c t v i a t h e l i k e l i h o o d r a t i o t e s t .R e s u l t s T h e 5-ye a r s u r v i v a l of 90c h i l d r e nw i t hA L Lw a s 69.1%ʃ5.6%.A s o f t h e l a s t f o l l o w -u p v i s i t ,t h e o v e r a l lm o r t a l i t y w a s 25.6%(23/90).C o xm u l t i v a r i a t er eg r e s s i o na n a l y s i ssh o w e dt h a t M R D o nd a y 15w a sa ni n d e pe n d e n tr i s kf a c t o rf o rt h e p r og n o s i s o fA L Lchi l d r e nw h e n M R D w a s 0.01%a n d 0.1%a s p o s i t i v e r e f e r e n c e v a l u e s (P <0.05).T h e l i k e l i h o o d r a t i o t e s tw a s u s e d t o e v a l u a t e t h e f i t t i n g e f f e c t o f d i f f e r e n t p r o g n o s t i cm o d e l s o n t h e d a t a .T h e r e s u l t s s h o w e d t h a t t h e p r e d i c t i o n m o d e lw i t h0.1%o fM R Da s t h ec u t -o f fv a l u eh a dab e t t e r p r e d i c t i o ne f f i c a c y f o r t h ec l i n i c a l o u t c o m eo f A L L .C o n c l u s i o n O nd a y 15,M R D i s a n i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r f o r t h e p r o g n o s i s o f c h i l d r e nw i t hA L L ,a n d t h e c u t -o f f v a l u e o f 0.1%i sm o r e v a l u a b l e f o r c l i n i c a l p r e d i c t i o n .K E Y W O R D S :p r e c u r s o r c e l l l y m p h o b l a s t i c l e u k e m i a -l y m p h o m a ;c h i l d ;r i s k f a c t o r s ;m i n i m a l r e s i d u e ;p r o g n o s i s 白血病是儿童最常见的恶性肿瘤之一,约占未成年人群癌症的25%~30%,其中以急性B 淋巴细胞白血病(a c u t eB -l y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a ,B -A L L )为主㊂在过去的几十年中,随着多药化疗和支持治疗的进步,白血病患儿总生存率显著提高㊂有研究显示,急性淋巴细胞白血病(a c u t el y m ph o b l a s t i c l e u k e m i a ,A L L )儿童的总生存率近90%[1-2]㊂微小残留病变(m i n i m a l r e s i d u a ld i s e a s e ,M R D )检测已成为指导A L L 治疗的基本工具,被作为评估肿瘤治疗早期反应的指标[3]㊂通过在不同时间点测量患者样本中的M R D 水平来确定预后[4]㊂然而,并不是所有M R D 阳性的患儿都出现临床复发,部分检测阴性㊃74㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .1患儿仍有复发风险㊂因此,M R D临界值的确定尤为重要,它决定着患儿的危险分层以及化疗强度㊂为此,本研究旨在探讨儿童A L L第15天M R D与预后的关系,并通过建立模型评估当第15天M R D分别以0.01%㊁0.1%㊁1%这3个数值为临界值时的预测价值㊂1资料与方法1.1病例选择收集2016年1月至2020年10月在我院采用华南地区儿童A L L治疗协作组2016方案[5](S C C L G-A L L-2016方案)并规范治疗的90例A L L儿童㊂以M R Dȡ0.01%为阳性参考值,阳性患儿有60例(66.7%),阴性患儿有30例(33.3%);以M R Dȡ0.1%为阳性参考值,阳性患儿有59例(65.6%),阴性患儿有31例(34.4%);以M R Dȡ1%为阳性参考值,阳性患儿有39例(43.3%),阴性患儿有51例(56.6%)㊂所有研究对象的法定监护人均知情同意并签署知情同意书㊂对M R D 阳性值 患儿未采取额外特殊干预治疗㊂纳入标准:①年龄ɤ14岁;②根据‘血液病诊断及疗效标准“第3版[6]A L L诊断标准,符合儿童A L L诊断;③为我院首诊并在我院严格按照S C C L G-A L L-2016方案治疗的A L L患儿㊂排除标准:①治疗第15天前死亡;②未严格按照化疗计划且未出现随访结局(死亡㊁随访截止时间)时自行终止化疗;③因各种因素未能行第15天MR D检查;④成熟B-A L L㊁混合表型白血病;⑤为第二肿瘤者㊁明确的慢性粒细胞白血病急变;⑥继发于免疫缺陷病者;⑦入组前1个月期间使用过糖皮质激素,或者有任何化疗㊁放疗史者;⑧患有唐氏综合征㊂1.2方法1.2.1治疗方法按照S C C L G-A L L-2016方案,根据初诊年龄㊁初诊白细胞计数(w h i t eb l o o dc e l l c o u n t,W B C)㊁免疫分型㊁化疗后骨髓缓解状态㊁M R D㊁融合基因㊁异常核型等把A L L患儿分为低危㊁中危㊁高危三个危险度,按不同危险度进行分层治疗,治疗过程中根据第15㊁33天骨髓MR D(D15㊁D33 M R D)进行危险度动态调整,疗程依次为诱导缓解㊁巩固㊁再诱导和维持治疗,总疗程2.0~2.5年㊂1.2.2微小残留病检测免疫表型及M R D监测采用流式细胞术免疫表型标志组合㊂M R D标记的确定是根据患儿初诊时的白血病免疫表型个体化选择,采用 全或无 的策略,一般选择强表达(阳性率90%以上,平均荧光强度指数在100以上)或不表达(阳性率20%以下,平均荧光强度指数10以下)的标记,每份样本至少获取105细胞,细胞经流式细胞仪搜集后,采用C e l l Q u e s t软件进行分析㊂1.3观察指标及评价标准所有患者均随访至2021年02月01日,比较当第15天M R D以不同数值为临界值时两组患儿的泼尼松试验反应结果㊁诱导化疗第15天骨髓形态及M R D㊁预后等㊂其中泼尼松试验不良指化疗第8天外周血幼稚细胞计数> 1ˑ109/L;M1是指骨髓原始细胞+幼稚细胞<5%; M2是指5%ɤ骨髓原始细胞+幼稚细胞<25%;M3是指骨髓原始细胞+幼稚细胞ȡ25%;诱导治疗15d M R D<0.1%为早期治疗反应良好㊂1.4统计学方法采用I B M S P S S21.0软件和R x644.0.3软件进行统计学分析㊂计量资料以均数ʃ标准差(x-ʃs)表示㊂计数资料以[例(%)]表示,采用χ2检验或F i s h e r确切概率法㊂判断影响预后的独立危险因素采用多因素向前逐步C o x回归模型㊂模型的拟合度比较采用似然比检验㊂P<0.05表示差异具有统计学意义㊂2结果2.1临床特征纳入分析的90例A L L中,男性54例(60%),女性36例(40%);初诊年龄从7个月到14岁,中位年龄为6岁;免疫分型B系79例(87.8%),T系11例(12.2%);E2A/P B X1阳性4例(4.8%),T E L/AM L1阳性16例(19.3%),B C R/A B L阳性5例(6.0%),M L L基因重排3例(3.6%)㊂90例A L L患儿的5年总生存率为(69.1ʃ5.6)%,截至随访截止日期,统计共死亡23例,总体死亡率为25.6%,治疗相关死亡的患儿有20例,复发3例,复发率为3.33%,复发的3例患儿均死亡㊂见表1㊂表190例A L L患儿临床特征及实验室检查[例(%)]T a b.1C l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c sa n dl a b o r a t o r y e x a m i n a t i o n o f90 c h i l d r e nw i t hA L L(c a s e s[%])临床特征例数(%)性别男54(60.0)女36(40.0)年龄<1岁2(2.5)1~9岁80(88.8)ȡ108(8.7)初诊W B C<10ˑ109/L40(44.4)10~50ˑ109/L32(35.6)50~300ˑ109/L14(15.6)ȡ300ˑ109/L4(4.4)免疫分型B系79(87.8)T系11(12.2)㊃84㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1(续表1)危险度分级低危26(28.9)中危36(40.0)高危28(31.1)融合基因B C R/A B L5(6.0) M L L重排3(3.6) E2A-P B X14(4.8) T E L-AM L116(19.3)阴性55(66.3)未检测7(7.8)泼尼松试验反应良好72(80.0)不良18(20.0)第15天骨髓涂片M176(84.5) M210(11.1) M34(4.4)第15天M R D(以0.01%为参考值)ȡ0.01%60(66.7) <0.01%30(33.3)第15天M R D(以0.1%为参考值)ȡ0.1%59(65.6) <0.1%31(34.4)第15天M R D(以1%为参考值)ȡ1%39(43.3) <1%51(56.6)髓外浸润中枢神经系统白血病1(1.11)睾丸白血病1(1.11)2.2影响预后的危险因素分析对性别㊁年龄㊁初诊W B C计数㊁M R D等因素对预后的影响进行单因素分析,显示P<0.2的因素有:性别(P=0.169)㊁危险度分级(P=0.188)㊁初诊时W B C(P= 0.181)㊁第8天泼尼松试验(P=0.029)㊁以0.01%或0.1%为阳性参考值的第15天M R D,将这些因素纳入多因素C o x回归分析,显示第15天M R D以0.01%为阳性参考值(R R=0.07,95%C I0.006~ 0.871,P=0.039)和以0.1%为阳性参考值(R R= 40.612,95%C I2.490~662.340,P=0.009)是影响儿童A L L预后的独立风险因素㊂见表2㊂2.3评估M R D分别以0.01%㊁0.1%㊁1%为临界值的预测价值分别用0.01%㊁0.1%㊁1%作为临界值,形成3个C o x回归模型(m o d e l1,m o d e l2, m o d e l3),用似然比检验评估此3个预后模型对数据的拟合效果(P<0.05提示模型有意义);结果显示m o d e l1,m o d e l2,m o d e l3的P值分别为0.0455,0.0074,0.6139,提示m o d e l3没有意义㊂模型之间差异比较的P值均<0.05,提示模型间差异有统计学意义㊂m o d e l2拟合得更好,更能验证目前收集的数据㊂见表3㊂表290例A L L儿童临床预后因素分析T a b.2 A n a l y s i s o f c l i n i c a l p r o g n o s t i c f a c t o r s i n90c h i l d r e nw i t hA L L预后因素单因素分析P值R R值95%C I多因素分析P值R R值95%C I性别0.1691.8100.777~4.2160.9530.9650.294~3.171免疫分型0.2780.4390.099~1.943年龄0.4821.0490.917~1.201危险度分级0.1883.0830.922~10.3150.1322.5520.660~9.872初诊W B C0.1810.9960.990~1.0020.0550.0920.983~1.000初诊血红蛋白0.5691.0060.986~1.026初诊血小板计数0.2960.9970.993~1.002融合基因T E L-AML10.3650.5100.119~2.189B C R/A B L0.2142.1740.639~7.397E2A/P B X10.9541.0620.140~8.035M L L重排0.4810.0650.000~249.118泼尼松试验0.0292.5351.102~2.8300.0654.0240.981~14.641 M R D10.0782.9960.886~10.1330.0390.0700.006~0.871 M R D20.0314.9791.163~21.3160.00940.6122.490~662.340 M R D30.3111.5270.673~3.462中枢神经系统白血病0.7000.6540.075~5.706睾丸白血病0.7140.0480.000~526218.723注:M R D1㊁M R D2㊁M R D3分别指以0.01%㊁0.1%㊁1%为临界值的临床预后因素㊃94㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1表3临床预测模型分析T a b.3 A n a l y s i s o f c l i n i c a l p r e d i c t i o nm o d e lM o d e l1M o d e l2M o d e l3P值0.04550.00740.6139l o g l i k值-76.955-75.379-78.327c o n c o rd a n c e0.5730.6140.5142.4不同临界值分组间临床特征分析以0.01%定为第15天M R D的临界值,两组间的危险度分级㊁第8天强的松试验组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05);以同样的方法把0.1%作为临界值进行分组分析,结果显示两组间的危险度分级㊁T E L-AM L1融合基因㊁第8天强的松试验组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05);把1%作为临界值进行分组分析,结果显示两组间的初诊W B C计数㊁危险度分级㊁第8天强的松试验㊁D15骨髓缓解状态组间比较,差异具有统计学意义(P<0.05)㊂见表4㊂表4不同临界值分组间临床特征比较T a b.4 C o m p a r i s o no f c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s b e t w e e n g r o u p sw i t hd i f f e r e n t c u t-o f f v a l u e s项目以0.01%为临界值M R D<0.01%[例(%)]M R Dȡ0.01%[例(%)]χ2值P值以0.1%为临界值M R D<0.01%[例(%)]M R Dȡ0.01%[例(%)]χ2值P值以1%为临界值M R D<0.01%[例(%)]M R Dȡ0.01%[例(%)]χ2值P值总例数306031595139性别男女201034260.8330.361201134250.4020.526321922170.3700.543年龄<1岁0202021~9岁28520.9010.61628520.8030.86845353.2100.192 ȡ10岁263562初诊W B C(ˑ109/L)<1017231921301010~5010223.8740.2619236.0290.098171514.2510.002 50~300311311311ȡ300040413初诊血红蛋白ɤ90g/L >90g/L 23747130.0320.85824746130.0040.95340113090.0290.865初诊血小板计数(ˑ109/L) ɤ100>10026443172.5160.11326543161.3720.24138133180.3060.580中枢神经系统白血病是否030159-1.00031158-1.00051138-0.433睾丸白血病是否030159-1.00031158-1.00051138-0.433危险度分型低危179179242中危53118.4300.00072915.7160.000181820.9590.000高危820721919免疫分型B系T系2645370.0001.0002835180.0380.8454653360.2270.634T E L-AM L1阳性阴性8228522.4320.11910216536.7830.00912394352.6640.103B C R/A B L 阳性阴性1294560.0260.8711304550.0460.8301504351.5330.216E2A/P B X1阳性阴性1293570.0001.0001303560.0001.0001503360.6260.429㊃05㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1(续表4)M L L重排阳性阴性0303570.3880.5331302570.0001.0001502370.0560.813泼尼松试验良好不良28244165.0000.02530142178.3160.004483241514.6610.000D15骨髓缓解状态M1294730465026M2194.6170.085195.0080.0641916.2670.000 M30404043讨论儿童急性A L L目前在许多发达国家5年生存率超过90%[7],10年的总生存率为85%~88%[8],一项国内多中心研究报告的长期无事件生存率达到70%~80%[9]㊂本研究纳入90例A L L患儿总生存率为(69.1ʃ5.6)%,低于国际先进水平,但与国内报道相似,说明我院A L L患儿治疗效果基本上已经达到国内先进水平,但相较于国际先进水平,仍有进步的空间㊂文献报告显示,白血病患儿的死亡原因中感染为最常见也是最重要的治疗相关性死亡原因之一[10-11]㊂本研究感染因素占治疗相关死亡的比重最大,与国内外文献报道一致㊂据相关研究显示,婴儿或青少年(<1或ȡ10岁)或诊断时W B C计数高(ȡ50ˑ109/L)的总体治疗效果及预后相对较差[12-13]㊂同时国内外多项研究表明泼尼松试验是A L L儿童预后的独立影响因素[14-15]㊂本研究未能得出以上结论,可能是本研究中第15天M R D对预后的影响价值较年龄㊁初诊白细胞㊁强的松试验等因素更加显著㊂另一方面与预后不良相关的2种比较常见的染色体结构重排是:t (9;22)易位(即费城染色体或P h)㊁KMT2A基因(M L L)重排,而本研究中尚未得出此结论,可能与本研究为单中心研究,具有样本量不足,不利于减少偏倚,存在脱失等因素有关,可进一步行多中心㊁大样本研究㊂也与本文研究预后危险因素时选取P< 0.2为差异具有统计学意义相关㊂现有的大量临床研究表明,M R D水平已被广泛的用于指导急性白血病的分层治疗,并且多个研究报道M R D是影响A L L患儿预后的重要预测因子[16-18]㊂但是定义M R D状态的异常细胞数量(临界值)应是多少尚未明确㊂国外相关[19-20]研究发现,在诱导缓解期和巩固期以10-4㊁10-3或10-2这3个检测阈值来定义M R D,以10-3作为M R D临界点可更好地预测A L L患者无病生存的概率㊂本中心使用的S C C L G-A L L-2016方案是吸取多个国内外协作组的成功经验,结合本地区实际情况制定的,将诱导化疗阶段第15天骨髓M R D定为早期治疗反应中的一个重要指标,本研究得出以0.1%为临界值的模型对临床结局的预测效果更好,与国外相关文献报道一致㊂综上所述,在本研究中,M R D是影响预后的独立危险因素㊂然而目前关于M R D的阳性参考值尚未明确,临床试验仍在进行这方面研究㊂因此,利用目前已知的预后指标如何找到一个平衡点,既能增加高危患儿的化疗强度从而改善预后,又能减少低危患儿的过度治疗而减少毒副作用,一直是我们探索的目标㊂参考文献:[1] K u h l e n M,K l u s m a n n J H,H o e l l J I.M o l 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