㊃用药评价㊃血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的系统评价Δ杨㊀萍1∗,舒详兵2,刘㊀华2,白换换3,苟小军2,吴㊀嫣2,王卓媛3#(1.苏州大学附属第二医院营养科,江苏苏州㊀215004;2.上海市宝山区中西医结合医院中心实验室,上海㊀201999;3.陕西中医药大学药学院,陕西咸阳㊀712046)中图分类号㊀R932文献标志码㊀A文章编号㊀1672-2124(2021)03-0319-06DOI㊀10.14009/j.issn.1672-2124.2021.03.015摘㊀要㊀目的:系统评价血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的临床疗效㊂方法:通过计算机检索PubMed ㊁Cochrane 图书馆㊁中国知网㊁万方数据库和维普数据库,检索建库至2020年12月血脂康胶囊治疗高脂血症相关文献,纳入随机对照试验(randomized controlled trial ,RCT )文献(研究组患者服用血脂康胶囊联合他汀类药物,对照组患者单独服用他汀类药物),采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale ,NOS )进行文献质量评价,提取血脂水平甘油三酯(TG )㊁总胆固醇(TC )㊁高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C )及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )的参数,应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta 分析)㊁敏感性分析及发表偏倚检测㊂结果:共纳入11篇符合标准的RCT 文献,总病例数为1559例,研究组782例,对照组777例;其中6篇文献提及不良反应㊂Meta 分析结果显示,研究组患者的总有效率明显高于对照组(OR =3.60,95%CI =2.56~5.07,Z =7.33,P <0.00001,I 2=0%<50%),TC (MD =-0.58,95%CI =-0.66~-0.50,Z =14.23,P <0.00001,I 2=49%<50%)㊁TG (MD =-0.24,95%CI =-0.28~-0.20,Z =11.39,P <0.00001,I 2=46%<50%)和LDL-C (MD =-0.40,95%CI =-0.45~-0.35,Z =14.54,P <0.00001,I 2=48%<50%)等指标水平明显低于对照组,HDL-C 水平明显高于对照组(MD =0.23,95%CI =0.20~0.26,Z =16.13,P <0.00001,I 2=44%<50%),不良反应发生率明显低于对照组(OR =0.41,95%CI =0.19~0.91,Z =2.19,P <0.03,I 2=5%<50%),上述差异均有统计学意义㊂结论:血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的综合疗效以及不良反应发生情况优于单独使用他汀类药物,在降低TG ㊁TC ㊁LDL-C 和升高HDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物㊂关键词㊀血脂康胶囊;他汀类药物;高脂血症;Meta 分析Δ基金项目:上海市卫生健康委员会科研课题(No.20204Y0440)∗主管护师㊂研究方向:临床药学与护理㊂E-mail:feyyangping@ #通信作者:药师㊂研究方向:临床药学㊂E-mail:949920078@Systematic Review of Xuezhikang Capsules Combined with Statins in the Treatment of Hyperlipidemia ΔYANG Ping 1,SHU Xiangbing 2,LIU Hua 2,BAI Huanhuan 3,GOU Xiaojun 2,WU Yan 2,WANG Zhuoyuan 3(1.Nutrition Section,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Jiangsu Suzhou 215004,China;2.Central Laboratory,Baoshan District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai 201999,China;3.School of Pharmacy,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Shaanxi Xianyang 712046,China)ABSTRACT ㊀OBJECTIVE:To systematically evaluate the clinical efficacy of Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia.METHODS:PubMed,the Cochrane Library,CNKI,Wanfang database and VIP database were retrieved to collect the randomized controlled trial (RCT)of Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia (the study group was given Xuezhikang capsules combined with statins,while the control group received statins).The retrieval time was from the establishment of the database to Dec.2020.Newcastle-Ottawa scale (NOS)was used to evaluate the quality of the literature.Parameters of triglyceride (TG),total cholesterol (TC),high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)and low density lipoprotein cholesterol (LDL-C)were extracted.RevMan5.3software was used for Meta-analysis,sensitivity analysis and publication bias detection.RESULTS:A total of 11literature that met the criteria were included,with a total of 1559cases,including 782cases in the study group and 777cases in the control group.Adverse drug reactions were mentioned in 6literature.Meta-analysis showed that the total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group (OR =3.60,95%CI =2.56-5.07,Z =7.33,P <0.00001,I 2=0%<50%),the levels of TC(MD =-0.58,95%CI =-0.66--0.50,Z =14.23,P <0.00001,I 2=49%<50%),TG(MD =-0.24,95%CI =-0.28--0.20,Z =11.39,P <0.00001,I2=46%<50%)and LDL-C(MD=-0.40,95%CI=-0.45--0.35,Z=14.54,P<0.00001,I2=48%< 50%)and other indicators were significantly lower than those of the control group,the level of HDL-C was significantly higher than that of the control group(MD=0.23,95%CI=0.20-0.26,Z=16.13,P<0.00001,I2=44%< 50%),and the incidence of adverse drug reactions was significantly lower than that of the control group(OR=0.41, 95%CI=0.19-0.91,Z=2.19,P<0.03,I2=5%<50%),with statistically significant differences.CONCLUSIONS: Xuezhikang capsules combined with statins in the treatment of hyperlipidemia has better comprehensive efficacy and lower incidence of adverse drug reactions than statins alone,and its effects in reducing TG,TC,LDL-C and increasing HDL-C are significantly better than that of statins alone.KEYWORDS㊀Xuezhikang capsules;Statins;Hyperlipidemia;Meta-analysis㊀㊀高脂血症是因脂肪代谢或功能异常,血液中脂质或脂蛋白的含量异常升高所引起的[1]㊂高脂血症可诱发动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)㊁脑卒中㊁冠心病等心脑血管疾病[2]㊂由于血液中过多的脂质积聚在动脉壁上,故高脂血症为ASCVD产生的危险因素㊂高脂血症的临床表现为血清总胆固醇(TC)㊁甘油三酯(TG)㊁低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高,血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低[3]㊂目前,人们的生活质量提升,饮食习惯㊁生活习惯与过去有显著差异,高脂血症已成为重要的公共卫生问题㊂有数据表明,中国成年人中高脂血症患者占比高达40.40%,高脂血症的发病率在所有年龄段都有明显的升高趋势,引起了学者的广泛关注㊂临床上多使用他汀类㊁贝特类等药物来达到降脂作用,虽然疗效显著,但是近年来研究结果发现他汀类药物会引发肝损伤㊁糖尿病等一系列疾病[4]㊂血脂康胶囊是目前调节血脂疗效较为满意的一种中成药,主要成分为红曲,其含有天然洛伐他汀及多种调脂成分,可使血清TC㊁LDL-C和TG水平降低,使血清HDL-C水平升高,可全面改善血脂,并可能存在调脂外的保护作用,该药显著提高了脂质控制的成功率[5]㊂本研究对近年来血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症的相关文献进行荟萃分析(Meta分析),以期为临床治疗高脂血症提供循证医学依据㊂1㊀资料与方法1.1㊀纳入与排除标准1.1.1㊀纳入标准:(1)研究类型㊂依据Cochrane协作工作手册提供的标准纳入随机对照试验(randomized controlled trial, RCT);语种限定为中文和英文㊂(2)研究对象㊂符合‘中国成人血脂异常防治指南“[6]中相关诊断标准,确诊为高脂血症的患者㊂(3)干预措施㊂基线数据完整,至少设置两组,研究组干预措施为服用血脂康胶囊联合他汀类药物,对照组为单独服用他汀类药物㊂(4)结局指标㊂以药物治疗总有效率㊁血脂指标(TG㊁TC㊁LDL-C和HDL-C)以及不良反应为主要指标㊂1.1.2㊀排除标准:非RCT研究;样本量<10例或重复发表的文献;不相关的文献或动物实验文献㊂1.2㊀文献检索策略数据库选择:PubMed㊁Cochrane图书馆㊁中国知网㊁万方数据库和维普数据库㊂检索词:中文检索词包括 血脂康胶囊 高脂血症 ;英文检索词包括 Xuezhikang Capsules Hyperlipidemia ㊂检索方式:主题词与自由词结合检索㊂检索入口: 标题 摘要 和 关键词 或者 Title Abstract 和 Keywords ㊂文献发表时间:从建库至2020年12月㊂1.3㊀资料提取与文献质量评价依据上述检索原则,由2名研究人员独自进行文献检索及筛选,使用EndNote软件,并对最终纳入的结果进行质量评价;如有分歧,再加入1名研究人员协商后决定㊂使用Cochrane协作网提供的偏倚风险评价工具进行文献质量评价,包括以下条目:(1)随机分配方案的产生;(2)对患者和医师是否实施盲法;(3)结果评价是否实施盲法;(4)是否隐藏分配方案;(5)是否为选择性报道的研究结果;(6)结果数据完整与否;(7)是否存在其他偏倚㊂同时,采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)从病例选择㊁可比性㊁结局事件评估及随访完整性方面对纳入文献进行质量评价,评分ȡ6分认为文献质量较好,纳入分析,ȡ7分为高质量文献㊂1.4㊀统计学方法采用RevMan5.3软件进行Meta分析㊂连续性变量数据采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)和95%置信区间(CI)进行描述,二分类变量采用相对优势比(OR)和95%CI表示的效应量大小进行描述㊂采用I2进行异质性分析,若I2< 50%,则认为各研究间的异质性可忽略,使用固定效应模型;若I2>50%,则认为各研究间存在不可忽略的异质性,使用随机效应模型并进行敏感性分析㊂P<0.05表示差异具有统计学意义㊂采用漏斗图来判断发表偏倚㊂2㊀结果2.1㊀文献筛选流程与结果根据上述检索策略,在各数据库中共检索得到918篇文献,删除重复文献358篇,然后根据题目和摘要剔除明显不符合纳入标准的文献544篇;初步纳入16篇文献,全文精读后剔除不合标准的5篇文献,最终有11篇RCT文献纳入Meta分析,见图1㊂2.2㊀纳入文献的基本特征纳入的11篇文献[7-17]均为中文文献,共1559例符合标准的患者,其中研究组患者782例,对照组患者777例;研究组患者采用血脂康胶囊联合他汀类药物治疗,对照组患者单独采用他汀类药物常规治疗㊂纳入文献的基本特征见表1㊂2.3㊀纳入文献的质量评价纳入的11篇文献中,有6篇[7-11,16]使用随机数字表法,有4篇[12-15]仅提及 随机 二字,有1篇[17]未提及随机方法;所有文献均未提及分配隐藏及盲法;所有文献的结果数据完整㊂纳入文献的质量评价见表2㊂图1㊀文献筛选流程与结果Tab 1Literature screening process and results2.4㊀Meta 分析结果2.4.1㊀总有效率:10篇文献[7-15,17]提及总有效率,异质性分析结果显示,各研究间无异质性(I 2=0%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者总有效率的差异有统计学意义(OR =3.60,95%CI =2.56~5.07,Z =7.33,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症的总有效率明显高于单独使用他汀类药物,见图2㊂2.4.2㊀TC:11篇文献[7-17]提及TC,异质性分析结果显示,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[12]和文献[13],剔除上述2篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=49%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,2组患者TC 水平的差异有统计学意义(MD =-0.58,95%CI =-0.66~-0.50,Z =14.23,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低TC 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图3㊂表1㊀纳入文献的基本特征Tab 1㊀Basic characteristics of included literature文献总病例数研究组病例数(男性/女性)对照组病例数(男性/女性)干预措施研究组对照组疗程/周结局指标施超等(2018年)[7]12462(34/28)62(35/27)口服氟伐他汀钠缓释片+血脂康胶囊口服氟伐他汀钠缓释片8①②③④⑤⑥傅燕君(2017年)[8]15075(36/39)75(38/37)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤⑥刘婵娟等(2018年)[9]10452(27/25)52(29/23)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片8①②③④⑤⑥邹敏(2017年)[10]488244(134/110)244(140/104)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤⑥胡刚宇(2015年)[11]12060(34/26)60(29/31)口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片8①②③⑤⑥姜宠华等(2012年)[12]17085(42/43)85(40/45)口服辛伐他汀片+血脂康胶囊口服辛伐他汀片12①②③④⑤王真珍(2013年)[13]542727口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤王震(2012年)[14]783939口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤屈洁等(2020年)[15]7839(22/17)39(25/14)口服匹伐他汀钙片+血脂康胶囊口服匹伐他汀钙片12①②④⑤马麟等(2019年)[16]1507674口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片24②③④⑤廖建辉(2013年)[17]432320口服阿托伐他汀钙片+血脂康胶囊口服阿托伐他汀钙片12①②③④⑤㊀㊀注:①总有效率;②TC;③TG;④LDL-C;⑤HDL-C;⑥不良反应Note:①total effective rate;②TC;③TG;④LDL-C;⑤HDL-C;⑥adverse drug reactions 表2㊀纳入文献的质量评价Tab 2㊀Quality evaluation of the included literature文献随机方法分配隐藏盲法结果数据完整性选择性报告研究结果其他偏倚来源NOS 评分/分施超等(2018年)[7]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7傅燕君(2017年)[8]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7刘婵娟等(2018年)[9]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7邹敏(2017年)[10]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7胡刚宇(2015年)[11]随机数字表法不清楚不清楚完整否有7姜宠华等(2012年)[12]随机不清楚不清楚完整否有6王真珍(2013年)[13]随机不清楚不清楚完整否有5王震(2012年)[14]随机不清楚不清楚完整否有5屈洁等(2020年)[15]随机不清楚不清楚完整否有6马麟等(2019年)[16]随机数字表法不清楚不清楚完整否有6廖建辉(2013年)[17]不清楚不清楚不清楚完整否有5图2㊀两组患者总有效率比较的Meta 分析森林图Fig 2㊀Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups图3㊀两组患者TC 水平比较的Meta 分析森林图Fig 3㊀Meta-analysis of comparison of level of TC between two groups2.4.3㊀TG:10篇文献[7-14,16-17]提及TG,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[7]㊁文献[9]㊁文献[13]㊁文献[14]和文献[17],剔除上述5篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=46%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者TG 水平的差异有统计学意义(MD =-0.24,95%CI =-0.28~-0.20,Z =11.39,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低TG 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图4㊂图4㊀两组患者TG 水平比较的Meta 分析森林图Fig 4㊀Meta-analysis of comparison of level of TG between two groups2.4.4㊀LDL-C:10篇文献[7-10,12-17]提及LDL-C,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[10],剔除上述文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=48%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者LDL-C 水平的差异有统计学意义(MD =-0.40,95%CI =-0.45~-0.35,Z =14.54,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在降低LDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图5㊂图5㊀两组患者LDL-C 水平比较的Meta 分析森林图Fig 5㊀Meta-analysis of comparison of level of LDL-C between two groups2.4.5㊀HDL-C:11篇文献[7-17]提及HDL-C,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[8]和文献[11],剔除上述文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=44%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者HDL-C 水平的差异有统计学意义(MD =0.23,95%CI =0.20~0.26,Z =16.13,P <0.00001),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症,在升高HDL-C 方面的效果明显优于单独使用他汀类药物,见图6㊂图6㊀两组患者HDL-C 水平比较的Meta 分析森林图Fig 6㊀Meta-analysis of comparison of level of HDL-C between two groups2.4.6㊀不良反应:6篇[7-11,14]报告了不良反应发生情况,各研究间有较高异质性,探究异质性的来源发现,其来源于文献[8]和[10],剔除上述2篇文献后,剩余研究间的异质性明显降低(I 2=5%<50%),使用固定效应模型合并效应量㊂Meta 分析结果显示,两组患者不良反应发生率的差异有统计学意义(OR =0.41,95%CI =0.19~0.91,Z =2.19,P =0.03),提示血脂康胶囊与他汀类药物联合治疗高脂血症的不良反应发生率明显低于单独使用他汀类药物,见图7㊂图7㊀两组患者不良反应发生率比较的Meta 分析森林图Fig 7㊀Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups2.4.7㊀发表偏倚分析:针对总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚评估,结果显示,漏斗图不对称,可能存在发表偏倚,见图8㊂图8㊀总有效率的漏斗图Fig 8㊀Funnel plot of total effective rate3㊀讨论高脂血症为一种复杂的疾病,是诱发ASCVD 的因素之一,也可引发冠心病[18]㊂降低TC㊁LDL-C 水平,对减少ASCVD 的发生有重要的作用㊂有研究结果表明,血脂会在心脏中积聚,会引起氧化应激和炎症性心肌纤维化以及自噬不足导致的细胞凋亡和心脏损伤,并改变心肌细胞的线粒体功能,使心肌易受损害并导致心脏功能障碍和电生理变化[19]㊂在临床上,高脂血症患者没有明显的体征或症状,但是心脏结构和功能可能已经开始受损㊂他汀类药物调节血脂的较好疗效使其在临床中使用普遍㊂该类药物为3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶抑制剂,其能降低肝细胞和血清载脂蛋白表面低密度脂蛋白(LDL)受体的数量,降低血浆内极低密度脂蛋白㊁TG 水平,增加高密度脂蛋白(HDL)的浓度[20]㊂但有研究结果表明,他汀类药物长期㊁较大量服用会使患者发生较为严重的不良反应,出现横纹肌溶解㊁抑制肌纤维再生等情况,但小剂量使用的疗效不理想㊂目前,血脂康胶囊在临床上使用广泛㊂该药是由红曲发酵制成,红曲味甘㊁性微温,‘本草纲目“记载,红曲 消食活血㊁健脾燥胃 ㊂红曲多被用作改善血液循环和降脂的食物补充剂㊂现代医学研究结果已经证实,红曲中含有天然洛伐他汀以及多种必需氨基酸,红曲的主要成分目前多用于治疗高胆固醇血症,其有效性与其提取物中所含的洛伐他汀有直接关系㊂洛伐他汀可降低血浆LDL-C 水平,增加血清HDL-C 还原酶,且肝细胞上LDL 受体经过调节,其活性增加,可加快LDL 水平的降低[21]㊂血脂康胶囊中的异黄酮㊁植物甾醇成分分别通过增强胆汁酸的清除㊁减少肠道胆固醇的吸收,以互补的方式来发挥作用[22]㊂患者对血脂康胶囊具有良好的耐受性,血脂康胶囊可以为基于他汀类药物治疗的心血管疾病患者提供临床益处,该药与他汀类药物联合应用,可优化他汀类药物的剂量,减少因大剂量使用他汀类药物所致的副作用,保证患者用药的有效性和安全性㊂本研究的不足之处:(1)目前血脂康胶囊主要在我国使用,在国外其他地区的研究数据尚不明确,有待发掘;(2)纳入文献中,有文献未提及不良反应以及随访时间,可能会引起偏倚;(3)有文献未提及随机序列方法以及对受试者以及医师未施盲,可能会对疗效结果产生影响;(4)分析结果表明血脂康胶囊联合他汀类药物在高脂血症临床症状方面的效果良好,但仍存在一定局限性,本次分析纳入的样本量少,可能影响到统计结果,有待丰富样本量进一步得到更为准确的循证医学依据㊂综上所述,血脂康胶囊联合他汀类药物治疗高脂血症,可以提高患者的临床疗效,能够有效降低TG㊁TC 和LDL-C 水平,升高HDL-C 水平,无严重的不良作用,对临床治疗有一定指导意义㊂但是,受到纳入文献质量的影响,上述结果需更多高质量㊁大样本量的研究加以验证㊂参考文献[1]Sudhakaran S,Bottiglieri T,Tecson KM,et al.Alteration of lipidmetabolism in chronic kidney disease,the role of novel antihyper-lipidemic agents,and future directions[J].Rev Cardiovasc 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