肝豆状核变性的临床分型及分级分解

肝豆状核变性的四大临床表现肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。

ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。

肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。

过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。

WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。

WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。

尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。

WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。

一、肝脏表现约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。

在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。

因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。

在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。

WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。

早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。

通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。

脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。

肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。

ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。

WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。

本病在中国较多见。

WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。

WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。

本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。

为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。

本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。

表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。

肝豆状核变性（Wilson病）Wilson病Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。

因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。

1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。

人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。

HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。

我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。

广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。

华东地区杂合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。

1．病因HLD为慢性内源性铜中毒，表现为铜在肝脏大量蓄积，其铜含量可超过正常人的10倍。

患者脑、肾和眼内都可能出现铜的异常蓄积，而血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度降低。

现已否定了小肠吸收铜过多引起体内铜蓄积的病因学说。

由于HLD患者肝组织内分离出来的金属硫蛋白的含量比对照高出10倍，而怀疑MT与铜离子的牢固结合，阻碍了肝内脱辅基铜蓝蛋白与铜的结合。

但动物实验发现，敲除MT基因的小鼠体内铜代谢无明显异常。

据认为，HLD的病因可能是由于病人体内缺乏。

球蛋白，血清结合铜的能力降低，不能与铜形成血浆铜蓝蛋白，在血浆内呈游离状态的铜增加，易进入组织沉积下来，引起以肝、脑为主的全身病变。

另一方面，胆汁中铜排泄障碍，造成铜在肝细胞内大量增加，肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，致使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜含量增加。

铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜。

肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。

脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。

其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。

混合型以上各型的组合。

发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。

循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。

铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。

疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。

当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。

基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。

铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。

铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。

与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。

病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。

肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。

脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。

光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。

角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。

临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。

震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。

肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。

本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。

WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。

肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。

WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。

表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。

一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。

1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。

建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。

此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。

2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。

Wilson病又称肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，是先天性铜代谢障碍性疾病。

临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。

症状体征1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期。

绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血、皮下出血、鼻衄、肾功能损害及精神症状等。

起病缓慢，少数由于外伤、感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。

2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢、头部及下颌等；(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致；(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑貌、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难、步履僵硬、拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见；(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等；(5)20岁前起病者常以肌张力障碍、Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。

3.眼部损害由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm。

肝豆状核变性肝豆状核变性(hepaolenticular degeneration,HLD)于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病（Wilson diseas WD）。

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍所引起的家族性疾病，是由于WD基因发生突变，WD致病基因A TP7B定位于染色体13q14.3。

APT7B（P型A TP酶）的功能主要是负责铜的转运，A TP7B基因突变，A TP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，使铜离子蓄竟积于特定的器官和组织（如肝、脑、角膜等），引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状及角膜的K-F环等。

最常侵犯儿童和青年人。

主要病理改变为豆状核变性和肝硬化，临床上表现为进行性加重的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神改变、肝硬化及角膜色素环等症状。

HLD的患病率仅0.5～3/10万，也是少数治疗效果较好的遗传疾病之一。

HLD临床表现复杂多样，早期症状不典型，常易误诊。

有一组48例的报道，其在外院误诊率为62.5%。

因此，对原因不明的锥体外系症状、肝病和神经精神症状患者应警惕本病的可能，要加深对本病的的认识识早期行有关眼角膜K-F环、生化及影像检查，对早期诊断，减少误诊，及时治疗有较大意义。

正常人的铜代谢：正常人每日自饮食中摄入酮量约2-5mg ，食入的铜自肠道吸收进入血液，在血液中铜与白蛋白疏松的结合（“直接反应铜”），然后进入肝脏细胞，在肝细胞中铜与α2 球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP ）（约占血中总铜量的90--95%）, 一部分由胆管排回至肠道 再由大便排出体外 另有小量铜由尿中排出体外正常人循环中铜大约90%-95%结合在铜蓝蛋白上，其中约70%的铜蓝蛋白存在于血浆中其余部分存在血管外。

肝豆状核变性病人的铜代谢：由于肝脏合成的铜蓝蛋白远远少于正常人 血液中的“直接反应铜”含量大大增加至血清总铜量的40%由于胆道排铜障碍，粪便排铜减少由于血清铜蓝蛋白减低的量远远超过“直接反应铜”增加的含量 总的血清铜仍低于正常由于“直接反应铜”与蛋白结合疏松 易于分离而沉积于组织大量的铜沉积于脑组织肝脏肾脏眼角膜后弹力层出现相应的症状由于肾小球功能障碍而出现氨基酸尿蛋白尿糖尿钙尿磷酸盐尿尿酸尿等由于长期的钙尿磷酸盐尿可引起骨质疏松甚至骨折正常组织铜含量(mg/100g) HLD组织铜含量(mg/100g) 大脑白质 3.4 11.1-16.3(3.3-4.8)大脑皮质7.1 21.3-35.4(3.0-5.0)丘脑 4.9 24.1-28.2(4.9-5.8)苍白球11.4 20.2-28.2(1.8-2.5)壳核7.6 40.8-45.7(5.4-6.0)肝脏 5.5 40.8-45.6(7.4-8.3)角膜0.28 161-182 (575-650)临床表现本病多发生于10-25岁，也可早发病于2岁，或迟至60岁才发病。

肝豆状核变性,肝豆状核变性的症状,肝豆状核变性治疗【专业知识】疾病简介肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病，本病于1911年首先由Wilson 报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，青少年多见，是先天性铜代谢障碍性疾病。

临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。

疾病病因一、发病原因肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D 基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

二、发病机制WD的发病机制有胆道排泄减少、铜蓝蛋白合成障碍、溶酶体缺陷、金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。

1.铜代谢合成障碍多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因。

但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明。

Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。

2.胆道铜排泄障碍正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)。

一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白、氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出。

即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄。

Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。