亨廷顿病的诊断与治疗指南

亨廷顿病（Nature 综述）作者：幸福的味道亨廷顿病是一种临床表现复杂的运动障碍性疾病，主要依赖遗传学诊断。

对于这种比较少见的遗传性疾病，你了解多少？近期Nature 杂志发表了一篇综述，回顾了亨廷顿病遗传学和临床诊断要点，治疗方法以及未来研究前景，让我们对该病有了更加透彻的了解。

流行病学西方国家人群中亨廷顿病（HD）患病率约为10.6-13.7/10 万人。

基因诊断学技术大大提高了疾病的诊断率，特别是对老年人群中晚发型亨廷顿病的确诊，因为这些患者通常无家族史，且由于这些患者痴呆和其他神经变性疾病发生率高，临床诊断较为困难。

欧洲人群中亨廷顿病发病率更高。

日本、台湾地区其发生率仅为欧洲和北美的1/10。

这种差异是由于HTT 位点的基因异质性所致。

发病机制/ 病理生理学1. 遗传学或基因调节因素：HTT 负责编码亨廷顿蛋白，其内有一个PolyQ 的部分，而这一部分是由重复CAG 三核苷酸重复序列所编码。

正常人群中这一重复序列的长度为6-35 个重复，如果扩增超过40 个重复序列，则会导致发病，出现运动症状。

而如果在36-39 之间，一部分患者会发病，一些患者会继续保持无症状状态。

2. 亨廷顿蛋白结构和功能：亨廷顿蛋白可在全身广泛表达，但根据细胞类型不同表达水平不同，在细胞核和胞浆内均可存在。

亨廷顿蛋白的正常功能尚未完全明确，包括其对神经系统发育的影响，对脑源性神经生长因子（BDNF）的产生和转运的作用以及对细胞黏附的影响。

3. 亨廷顿病的病理生物学机制：大量研究数据显示亨廷顿蛋白片段化（fragmentation）可能是其发病的首个关键性步骤。

不同类型细胞间亨廷顿蛋白片段的相对浓度部分依赖于HTT 表达的水平；在神经元中表达高于胶质细胞。

亨廷顿蛋白具有多个修饰位点，其翻译后修饰过程可被扩增的PolyQ 片段所影响，从而反过来影响其毒性作用。

诊断、筛查及预防亨廷顿的诊断主要基于临床评估、家族史以及对CAG 重复扩增序列的基因学检测。

基因检测预知重大疾病3gbio尽管Charles Sabine知道他患有遗传性的亨廷顿氏舞蹈症，他们夫妇还是在去年决意要一个孩子。

他17个月大的女儿名叫Breezy，没有亨廷顿氏舞蹈症基因。

Charles Sabine 是一名跟随NBC 电视台25 年之久的战地记者。

他的报道涵盖从波斯尼亚到巴格达、从卢旺达种族灭绝大屠杀到印度洋海啸在内的全球各地几十处冲突和灾难。

在他漫长的电视生涯期间，他的报道让他获得过一次艾美奖及诸多其它新闻界殊荣。

但是四年前，Sabine 的生活改变了。

他决定做一次会预测他可能死因的基因检测，这次检测特别检查了一个肆虐于他的家族中的病魔——亨廷顿氏舞蹈症，一种摧毁人体神经系统并具恶化性的致命疾病。

Sabine 说他的一生目睹过全世界太多的死亡、毁灭和痛苦，但是“说到可怕的打击，我所经历的任何事情都无法与那次检测相比。

”这次检测以冰冷的事实告诉Sabine，他确实带有亨廷顿氏舞蹈症基因并将可能死于该病。

家族历史和所有遗传性的故事一样，这个故事至少可以追溯到一代以前 Sabine 的父亲身上。

在 1994 年，“当时我们发现他患上了一种我以前闻所未闻的疾病，叫作亨廷顿氏舞蹈症，”Sabine说。

Sabine 的父亲首先是丧失了正常行走的能力。

“就像一个喝醉的人，” Sabine 说，“这是这种疾病的一个可怕之处，它让患病的人窘迫不堪，因为他们常常像喝醉了一样，但是其实他们当然没有，”他说。

“他们只是在通过运动神经技能来显示疾病的早期症状所带来的问题。

”短短几年内，Sabine 的父亲就丧失了所有的运动神经控制能力和说话能力。

接着，他的思维陷入痴呆，其后不久即死去。

亨廷顿氏舞蹈症是不治之症，而且基本上无法治疗。

但是Sabine 清楚地知道，还有比这更糟糕的。

"最糟糕的，如果一定要跟我父亲有关的话，那就是，他会将这个疾病不偏不倚地传递给我的哥哥和我，"Sabine 说。

完整版)亨廷顿病诊疗指南亨廷顿病诊疗指南概述亨廷顿病是一种隐匿起病的遗传性神经系统变性病，以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征。

其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致。

病因和流行病学亨廷顿病是常染色体显性遗传病，IT15基因的表达产物是大小约3144个氨基酸的多肽亨廷顿蛋白。

突变的亨廷顿蛋白含有扩增的谷氨酰胺残基链，病理改变主要局限于中枢神经系统，以尾状核和壳核（新纹状体）萎缩最为突出。

目前认为HD的发病与突变HTT蛋白的毒性相关，但该病具体的病理生理学机制尚未明确。

全世界HD的患病率约为2.7/100,000，发病率约为每年0.38/100,000.欧洲、北美、澳大利亚的患病率约为5.7/100,000，亚洲的患病率约为0.4/100,000.临床表现亨廷顿病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，通常隐匿起病，缓慢进展。

发病年龄从儿童期至79岁不等，最常见于30～50岁。

HD运动障碍的早期表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动；早期异常动作轻微，随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，甚至影响膈肌、咽和喉部肌肉，从而产生构音障碍、吞咽困难和不自主发声；疾病晚期舞蹈症常消失，代之以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍；最后常导致卧床。

运动保持困难也是该病常见表现，即不能保持某些简单的自主动作。

精神障碍可先于舞蹈症出现，常见症状包括情绪低落、抑郁、易激惹、淡漠和焦虑，也可出现偏执、妄想和幻觉；少见症状包括强迫行为和精神病表现，以上症状多呈进行性加重。

认知障碍最主要的特征是执行功能障碍，表现为做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。

患者通常对其认知缺陷缺乏自知力。

记忆减退或丧失多出现在病程晚期，随疾病进展，最终可发展为痴呆。

亨廷顿病是一种罕见的神经系统遗传性疾病，除了典型的三联征（舞蹈症、精神障碍、痴呆）外，眼球运动异常也是其突出表现之一。

亨廷顿舞蹈病1例及文献复习【摘要】亨廷顿舞蹈病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由IT15基因外显子CAG三核苷酸重复突变所致，典型临床表现为不自主运动、认知功能减退及精神行为异常。

影像学检查发现有尾状核萎缩，额角扩大，部分伴有皮质萎缩，基因检测是该病重要的诊断方式。

但对早期或不典型HD的诊断，临床常出现漏诊和误诊。

为探讨HD 的临床特点，本文对1例临床表现疑似HD患者进行影像学及基因的CAG重复序列的检查，证实了临床推断。

并结合HD相关文献，阐述HD的发病机制、临床特点及治疗进展，提高临床医生对该病的认识。

【关键词】舞蹈样动作；基因检测；重复序列；异常扩增亨廷顿舞蹈病（Huntington disease，HD）是神经科比较罕见的缓慢起病的神经系统退行性疾病，是由于亨廷顿蛋白基因( huntingtin，HTT，又称IT15 )突变所致，该基因位于4 p16 .3，其1号外显子内存在( CAG )重复序列，该序列异常扩增是导致亨廷顿舞蹈病发生的原因[1]。

大多中年起病，起病隐匿，逐渐进展恶化，一般为10-20年后死亡。

本文收集了一个HD患者的完整的临床资料，总结HD临床特点及遗传规律以提升对疾病的整体认知，早诊断早治疗，提高生活质量，并提供生育指导。

1病例资料1.1 临床特点患者，男，58岁，因“渐进性言语不清、不自主活动9年”为主诉入院。

患者于9年前无明确诱因出现言语不清，表现为吐字不清，头CT脑萎缩，未进一步诊治。

后上述症状逐渐进展，言语不清明显加重，同时出现吞咽费力，双上肢不自主抖动，记忆力等认知症状明显下降，与家属沟通及交流减少，生活逐渐不能自理，需家人帮助完成日常活动。

近2年言语费力，且出现尿便失禁，活动减少，大部分时间卧床。

1.2 既往史双侧股骨头坏死病史27年，行手术治疗，输血，术后行走小碎步。

1.3 体格检查心肺腹查体无明显异常。

神经系统查体：神志清楚，言语不清及语言减少，构音障碍，查体欠合作。

亨廷顿舞蹈病一概述亨廷顿舞蹈病(Huntington’s disease, HD)是一种罕见的常染色体显性遗传病，又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病。

患者一般在中年发病,出现运动、认知和精神方面的症状。

亨廷顿舞蹈病临床症状复杂多变,患者病情呈进行性恶化,通常在发病15～20 年后死亡。

起病隐匿，进展缓慢，以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至痴呆为该病的主要特征。

病因是亨廷顿基因上多核苷酸重复序列的错误表达,从而影响不同的分子通路,最终导致神经功能失调和退化。

二病因亨廷顿舞蹈病是一种全外显性的常染色体显性遗传病。

在确认基因位点后,又经过多年研究才找到它的致病基因Htt(Huntingtin)。

这个基因编码 Htt 蛋白(Hunting tin protein),在它的第一个外显子中,包含了重复的 CAG 三联密码子。

在 HD 中,这个三联密码子的重复次数会出现异常增加。

拥有多36 次 CAG 重复三联子的个体会患病。

但如果重复次数为 36～39 个,则全外显性较低。

三联子重复次数不稳定,在遗传到下一代时次数可发生改变。

在大脑中表达的变异 Htt 蛋白通过不同分子机制导致神经功能退化。

变异蛋白不仅促使该蛋白的异常功能增加而且导致正常功能的丧失。

正常 Htt 蛋白本身具有多种细胞功能,Htt蛋白变异则导致这些功能障碍。

蛋白变异常常首先表现为相关基因的表达异常,已有研究显示HD 纹状体中有关神经传导的基因出现表达异常。

另外,CAG 的异常重复可以大规模影响分子间的相互作用,导致细胞内蛋白运输紊乱。

Htt蛋白变异不仅打乱线粒体功能相关蛋白的基因调节,而且还和线粒体膜表面的蛋白反应,损伤呼吸链功能,妨碍线粒体固定到微管,影响线粒体动态融合与分裂并使钙传输增加。

变异蛋白也可抑制自噬功能,促进凋亡,改变神经营养供能及细胞胞浆内的生物和信号合成。

HD的患病率在不同人群中变异很大,西方人口的患病率是十万人中有 4～8 例。