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真菌感染应对措施真菌感染，尤其是深度全身性的真菌感染，很难诊断，在临床上跟细菌感染不容易区分。
专家说，对于危重病人的真菌感染不要等到完全确诊后再进行治疗，现实中有些病人一直到死都确诊不了，等到做尸检时才发现是真菌感染。
在临床上只要怀疑是真菌感染，就要及时使用抗真菌药物。
首选福康唑，虽然它抗真菌效果不是最好，但在广谱的抗真菌药中，它的毒性比较小：若怀疑曲霉菌感染，宜用伊曲康唑。
抗真菌的二线药物是两性霉素B，尽管它有很大的毒性，但目前还是一种作用很强的药物，并没有被淘汰，可以跟其它药物联合使用、减少剂量或者用一些减毒的剂型以避免其不足之处。
很多外科医生在临床上感到困难的是，用了抗真菌药，原来抗细菌药物是撤除还是保留？专家说，临床研究证明70％-80％真菌感染的病人。
同时还有细菌感染。
所以，用抗真菌药的时候，最好不要把抗细菌药物一下撤掉．应等抗真菌药用过三天，如果有效果，再逐步减少抗细菌药物。
临床证实，在绝大多数情况下，抗细菌的药最后还是不能完全撤除。
一、真菌感染的发病概况近20余年来，深部真菌感染呈持续增多趋势。
1980～1990年，美国医院获得性深部真菌感染率由2‰增加至3.8‰，念珠菌血症增加5倍。
美国疾病预防与控制中心（CDC）的一系列流行病学研究显示，深部真菌感染的发病率为178.3例/百万人-年，念珠菌病发病率为72.8例/百万人-年，隐球菌病为65.5例/百万人-年，曲霉病为12.4例/百万人-年，球孢子菌病为15.3例/百万人-年，组织胞浆菌病为7.1例/百万人-年。
深部真菌感染预后差，病死率高，例如侵袭性念珠菌病的病死率为10%～49%，侵袭性曲霉病可高达62%～85%。
二、易导致真菌感染的临床情况及特点易导致深部真菌感染的临床情况有：①艾滋病；②中性粒细胞缺乏或减少症；③接受异体造血干细胞移植，接受T细胞免疫抑制剂的治疗，先天性重度免疫缺陷；④恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症等慢性消耗性疾病，大面积烧伤；⑤接受广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、细胞毒药物、免疫抑制剂治疗、放射治疗；⑥留置静脉导管、导尿管、脑室引流管，心血管手术操作等（见下图）。
执业药师药理学抗真菌药习题及答案Prepared on 21 November 2021第十一章抗真菌药一、A1、口服吸收差，静脉给药不良反应多，仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤黏膜念珠菌感染的是A、两性霉素BB、多黏菌素BC、克霉唑D、灰黄霉素E、制霉菌素2、以下不属于抗真菌药的是A、酮康唑B、灰黄霉素C、两性霉素BD、制霉菌素E、多黏菌素3、对浅表和深部真菌感染均有较好疗效的药物是A、灰黄霉素B、两性霉素BC、制霉菌素D、氟胞嘧啶E、酮康唑4、咪唑类抗真菌作用机制是A、抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成B、影响二氢叶酸合成C、影响真菌细胞膜通透性D、竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，阻断核酸合成E、替代尿嘧啶进入DNA分子中，阻断核酸合成5、与两性霉素B合用可减少复发率产生协同作用的药物是A、氟胞嘧啶B、酮康唑C、灰黄霉索D、阿昔洛韦E、制霉菌素6、两性霉素B的作用机制是A、抑制真菌DNA合成B、抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成C、抑制真菌细胞壁的合成D、抑制真菌蛋白质合成E、选择性地与真菌细胞膜麦角固醇结合二、B1、A.咪康唑B.制霉菌素C.两性霉素BD.灰黄霉素E.伊曲康唑<1>、静注可致血栓性静脉炎的药物是<2>、治疗真菌性脑膜炎，须加用小剂量鞘内注射的药物是<3>、目前抗真菌作用最强的唑类抗真菌药2、A.两性霉素B.氟胞嘧啶C.氟康唑D.特比萘芬E.咪康唑<1>、口服吸收好的抗浅部真菌感染药<2>、阻断真菌核酸合成<3>、对中枢神经系统真菌感染疗效好3、A.多西环素B.红霉素C.磺胺嘧啶D.庆大霉素E.两性霉素B<1>、治疗流行性脑脊髓膜炎选用<2>、治疗立克次体感染选用<3>、治疗真菌所致深部感染选用<4>、治疗铜绿假单胞菌感染选用三、X1、可口服的抗深部真菌感染的药物是A、灰黄霉素B、两性霉素BC、酮康唑D、氟康唑E、乙胺丁醇2、酮康唑具有的特征是A、口服易吸收B、抑制细胞膜麦角固醇的合成C、在酸性条件下易吸收D、偶有严重的肝毒性E、对念珠菌和表浅真菌有强大的抗菌力3、有关两性霉素B的下列叙述，错误的是A、肌肉注射容易吸收B、口服易吸收C、首选治疗深部真菌感染D、静滴会出现高热、寒战、头痛、呕吐，为减轻反应，静滴液应新鲜配制E、滴注前预防性服用解热镇痛药和抗组胺药，静滴液应稀释，防止静滴过快引起的惊厥和心律失常答案部分一、A1、【正确答案】C【答案解析】克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。
问：深部真菌感染如何选择抗真菌药物？
佚名
【期刊名称】《实用临床医药杂志》
【年(卷),期】2012(16)19
【摘要】答：深部真菌感染患者的治疗策略可分为预防性治疗、先发治疗、经验治疗和目标治疗。
【总页数】1页(P70-70)
【关键词】深部真菌感染;抗真菌药物;预防性治疗;感染患者;目标治疗
【正文语种】中文
【中图分类】R519
【相关文献】
1.抗真菌药物联合治疗深部真菌感染的临床应用 [J], 钱远宇;黎檀实;孟庆义
2.综合医院抗真菌药物使用情况及深部真菌感染临床流行病学分析 [J], 陈冠宇
3.1-3-β-D葡聚糖动态检测在深部真菌感染抗真菌药物疗效评价中的应用 [J], 彭家桃;陶珍;李浩;钟育红;张贵昌;周惠芬
4.治疗深部真菌感染的靶向抗真菌新药——
艾瑞芬净(ibrexafungerp) [J], 陈本川
5.棘白霉素类抗真菌药治疗深部真菌感染的临床应用进展 [J], 赵丹;孟蕾
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第一节抗真菌药真菌感染可分为浅部和深部感染两类。
前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，发病率高，治疗药物有灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪康唑和克霉唑。
深部感染常由白色念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，常可危及生命，治疗药物有两性霉素B及咪唑类抗真菌药等。
一、灰黄霉素灰黄霉素（griseofulvin）为抗浅表真菌抗生素。
【抗菌作用】对各种皮肤癣菌（表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属）有较强的抑制作用，但对深部真菌和细菌无效。
其化学结构类似鸟嘌呤，故能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，从而干扰真菌核酸合成，抑制其生长。
【体内过程】口服易吸收，吸收量与颗粒大小有关，极微颗粒（2.7μm）比细颗粒(10μm)吸收完全，t约14小时.油脂食物能促进药物吸收。
吸收后，分布全身，以脂肪、皮肤、毛发等组织含量较高，能掺1/2入并贮存在皮肤角质层和新生的毛发、指（趾）甲角质部分。
大部分在肝代谢为6-去甲基灰黄霉素而灭活。
原形药自尿排泄不足1%，约16%-36%随粪便排泄。
【临床应用】主要用于治疗上述真菌所致的头癣、体癣、股癣、甲癣等。
与巴比妥类药（酶诱导剂）合用可加速在肝灭活，减弱药效；本品可促进抗凝药代谢，使后者的作用降低，故不宜与上述药物合用。
【不良反应】常见有恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少等。
二、两性霉素B两性霉素B（amphotericin B）是多烯类抗深部真菌药。
国产庐山霉素与本药是同一物质。
【抗菌作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等，有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。
它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。
细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。
【体内过程】口服、肌内注射均难吸收，一次静脉滴注，有效浓度可维持24小时以上。
它不易透过约24小血脑屏障，体内消除缓慢，每日约2%～5%以原形从尿排出，停药2周后仍可从尿中检出。
1 / 8 治疗深部真菌感染的药物选择 一 、真菌感染的一般情况 真菌种类多，分布广，现在已知能引起人类疾病的真菌约有270余种，其引起疾病的表现形式多种多样，浅部真菌可侵犯毛发、指（趾）及光滑皮肤，而深部真菌则可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，预后差，死亡率高。由于广谱抗生素、免疫抑制剂的广泛使用，导管插管、腹膜透析、放射治疗等的大量开展，尤其是HIV感染者的不断增多，深部真菌感染的病例数日益增加，因此真菌病对人类健康的危害成为科学工作者关注的焦点。
（一）引起真菌感染的常见真菌 目前真菌感染主要分为两类，一是浅部真菌感染，通常由皮肤真菌引起，主要侵犯毛发、皮肤、指(趾)甲，俗称癣病，如头癣、体癣、股癣、手足癣、花斑癣等；而黏膜通常易受念珠菌属真菌感染，产生口腔炎、肠道炎、老年性阴道炎等疾病。另一类是深部真菌感染，包括皮下组织感染及全身真菌感染。最严重的是全身真菌感染，主要侵犯内脏、骨骼和中枢神经系统，可危及生命。
引起感染的真菌通常分为致病性真菌和条件致病菌，常见的致病性真菌包括引起深部真菌感染的申克孢子丝菌、巴西副球孢子菌、荚膜组织孢浆菌、粗球孢子菌及引起皮肤、毛发及指(趾)甲感染的皮肤癣菌等；常见的条件致病菌包括念珠菌、隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。目前临床深部真菌感染多为此类真菌所致，其中新型隐球菌，又名溶组织酵母菌，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在于人口腔中。曲霉菌在自然界分布广泛，常在机体免疫力低下时继发感染引起疾病，最常见的有烟曲霉菌、黑曲霉菌，黄曲霉菌等。毛霉菌，主要菌种为丛生毛霉菌可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。在条件致病菌中最常见的为白色念珠菌。
对人类致病的真菌主要是条件致病性真菌，分布在外界环境（如空气、尘埃、土壤），人体（如皮肤、口咽、消化道、阴道）和医疗器械中。引起深部真菌感染的也多为条件致病菌。
表1 真菌感染分类 真菌病分类 致病真菌 侵犯部位 发病率 危害性 治疗药物 浅部真菌感染 各种癣菌 皮肤、毛发、指（趾）甲 高 小 非多烯类：如咪康唑、克霉唑等
深部真菌感染 念珠菌、隐球菌等常见 内脏及深部组织 低 大，常危及生命 多烯类：如两性霉素B，三唑类
（二）真菌对院内感染的影响 真菌是院内感染常见微生物，尤其是深部真菌感染危害极大。据调查：发生在医院内的感染，其中7.5%是真菌感染；念珠菌已成为引起血行感染的第四位病原菌；在肿瘤病人中真菌感染的发病率为8%，而在严重创伤、烧伤病人中高达16%，同时后果也是非常严重的，病死率可以达到55%～70%；在骨髓移植受者中，侵袭性曲霉菌感染的致死率高达70%～90%；艾滋病患者病程中发生真菌感染的可能性为90%，是其主要的死亡原因之一。
二、深部真菌感染的临床现状 （一）易导致深部真菌感染的危险因素 1.免疫抑制性治疗 使用免疫抑制剂、皮质类激素者，以及进行化疗、放疗的肿瘤病人； 2.免疫抑制性疾病 中性粒细胞减少(毛霉菌感染率高)、HIV（+）者； 3.长期使用广谱抗生素 平均超过13.5天易患泌尿系统光滑念珠菌感染； 4.体内留置导管 中心静脉插管、TPN、气管插管、放置尿管者； 5.免疫功能低下患者 新生儿、老年人、血液透析、恶性肿瘤、营养不良、多次输血者； 6.创伤、烧伤、腹部手术、器官移植 破坏机体保护屏障，降低机体防疫功能； 7.糖尿病 导致条件致病性真菌感染，几乎1/2的真菌感染患者伴有糖尿病； 8.长期住ICU的危重病人 重症胰腺炎、机械通气、气管切开者，约70%的真菌感染病人有多次住院史。 （二）深部真菌感染诊治中存在的问题 1.深部真菌感染发病率增加 图1显示了北京协和医院真菌感染病例分布图逐年增加的趋势。
图1 1981年～2001年北京协和医院真菌感染病例分布图 2.误诊率高 1984年～1997年，医院深部真菌误诊率30%，美国Muglistom1985年耳真菌病误诊率为90%； 3.真菌感染与院内感染关系密切 美国80年代末真菌感染占院内感染的10%； 4.死亡率高 《真菌感染病学》真菌院内感染死亡率为90%； 5.危险因素增多 年龄，肿瘤，移植，抗生素，激素等； 6.深部真菌菌种变迁 白念珠菌感染下降，仅占55%，非白念念珠菌为45%。热带念珠菌，近平滑念珠菌，克柔念珠菌，光滑念珠菌等感染增多。 7.抗真菌药物品种少，价格贵，因副作用而难以预防用药。 （三）深部真菌感染临床误诊和确诊困难原因分析 其原因主要有以下几点：①深部真菌病临床表现缺乏特异性；②患者原发病重，感染症状易于被掩盖；③大多数深部真菌，尤其条件致病性真菌是人体的正常寄殖菌；④缺少快速准确的检验手段；⑤多数条件致病性真菌所致感染与细菌性感染同时存在。
三、深部真菌感染的药物治疗 目前常用的抗真菌药物，根据作用机制主要分为4大类(图2)：①直接作用于真菌细胞膜，损害细胞膜脂质结构和功能的抗真菌药物，如多烯类，常用的有两性霉素B及其脂质体；②影响真菌细胞膜麦角固醇的生物合成的抗真菌药物，如唑类、烯丙胺类和吗啉类，常用的有伏立康唑等；③作用于真菌细胞壁，主要影响几丁质、葡聚糖、甘露聚糖和甘露-蛋白质复合体的抗真菌药物，如抑制真菌细胞壁主要成分1，3-β葡聚糖合成的棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；④干扰真菌核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶，可干扰真菌DNA的合成。
图2 抗真菌药物作用机制 表2 抗真菌药物分类 作 用 机 理 分 类 代表性类别 代表性品种
杀菌性 抗真菌药 作用于细胞膜 麦角固醇结合剂 多 烯 类 两性霉素B 角鲨烯氧化酶抑制剂 丙烯胺类 特比奈酚 布替奈酚
作用于细胞壁 β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂 棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净
抑菌性 抗真菌药 作用于细胞膜 固醇14-α去甲基酶抑制剂 唑 类 氟康唑 伏立康唑
伊曲康唑
作用于细胞核 抑制RNA、DNA合成 氟胞嘧啶类 5-氟胞嘧啶
自1958年至今，两性霉素B已成为抗真菌治疗的金标准，因此下文着重介绍两性霉素B在深部真菌感染的临床应用。 （一）注射用两性霉素B深部抗真菌作用 1.直接作用于真菌细胞膜麦角固醇的抗真菌药物 麦角固醇是真菌如念珠菌细胞膜的主要固醇，参与多种细胞功能，对维持真菌细胞膜的流动性和完整性以及许多膜结合酶的功能的维护至关重要。两性霉素B就是通过直接与麦角固醇结合而起杀菌作用的。在多烯类药物中，两性霉素B为唯一能够全身用药治疗深部真菌感染的药物。此药物具有大分子结构，与真菌细胞膜麦角固醇结合形成固醇-多烯复合物后，细胞膜脂质双层去极化，在细胞膜上形成许多微孔，使细胞膜的通透性发生改变，最终导致钾、镁等离子及基质外漏而起杀菌作用。
2.两性霉素B体内过程 药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。 药代动力学特点：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，血浆半衰期为24h，在体内经肾缓慢排出，本品不易为透析清除。
（二）两性霉素B用药方法 1.两性霉素B适应证 主要应用于各种深部真菌感染，如系统性念珠菌病、系统性酵母菌感染、隐球菌病、曲霉菌病、毛霉菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病和假性阿利什菌病等。
对念珠菌引起的阴道炎和镰刀菌及曲霉菌引起的角膜炎等以局部用药治疗均有显著疗效。 特点：抗菌谱广，几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用。临床上可适用于各种深部真菌感染。 2.两性霉素B用药时机 随机对照和回顾性调查研究表明，在以下情况应选用两性霉素B： ⑴癌症病人发生粒细胞缺乏症合并发热时； ⑵真菌感染确诊前经验性选用两性霉素B静脉滴注可明显降低病死率。 ⑶抗生素治疗细菌感染的同时应用抗真菌药物，对预防真菌二重感染及控制临床表现不明显的真菌感染非常必要。 ⑷抗细菌治疗无效的不明原因发热的粒细胞缺乏病人，应及时应用抗真菌药物。 3.两性霉素B的用法 静脉滴注：首次剂量1～5mg/d，最高不超过1.0mg/（kg•d）。大多数真菌病需6～12周的疗程。缓慢静脉滴注（<20～30滴/分钟）；
鞘内给药：需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边注入以减少不良反应。 两性霉素B也可用于局部病灶注射和雾化吸入。 （三）药物不良反应及防治 1.药物不良反应 ⑴肾毒性 治疗过程中仔细监测血尿素氮和血清肌酐，异常时应减量或采取隔日疗法，甚至暂时停药，待肾功能恢复后再继续原来的治疗。
⑵血液系统毒性反应、肝细胞坏死等在用药过程中，经常监测肝功能。 ⑶低钾血症 根据血钾水平，适当口服氯化钾。 ⑷发热、寒战 给药前半小时给予解热镇痛药如阿司匹林，抗组胺药如苯海拉明和（或）在注射液中加皮质类固醇激素如氢化可的松25～50mg。
⑸恶心、呕吐、食欲不振 缓慢增加药物剂量，也可采取隔日或数日1次给药方法。 ⑹静脉炎、血管痛、血栓 用药前，应将药物均匀溶解，经常改换静注的静脉。在无出血因素的患者药液中加入肝素500～1000U，可预防此副作用。 2.注意事项 ⑴针对两性霉素B的不良反应，使用时应严密观察，定期检查心、肝、肾功能、血象和血钾等。不可用0.9%氯化钠注射液溶解，稀释用的5%葡萄糖注射液pH必须大于4.2，以免发生沉淀，必要时可在葡萄糖液中加pH为6.0～7.2的灭菌磷酸盐缓冲液2ml调节。
⑵应新鲜配制，静滴速度宜慢，每次不少于6小时，滴注过程应避光。用两性霉素B治疗如中断7日以上者，需再从小剂量开始递增。
四、两性霉素B是治疗深部真菌感染的首选药物 我国早在七十年代初就研制出了两性霉素B，华北制药在江西庐山地区筛选获得该菌株，并经国内专家鉴定获得生产批准文号。当时命名为“庐山霉素”。
（一）华北制药生产的两性霉素B特点及优势 1.华北制药生产的两性霉素B自产原料，其工艺成熟，生产车间通过GMP认证，药品出口美国，已通过FDA认证，产品出口美国和欧洲。
2.制备工艺采用冷冻干燥工艺，避免了两性霉素B的热不稳定性，水分控制远低于药典标准。
