Take control of your own destiny 一、序言 药物：可以改变或查明机体生理功能及病理状态，可以用来预防诊断和治疗疾病的物质 药理学：研究药物与机体互相作用及作用机制的学科 药动学：研究药物在机体的影响所发生的变化及其规律 药效学：研究药物对机体的作用及作用机制 新药研究过程：临床前研究、临床研究、上市后调研
二、药物代谢动力学 离子障：分子型的药物可自由穿透，而离子型药物被限制在生物膜的一侧，称为离子障 意义： 首过消除：药物通过胃肠壁和肝脏时可被代谢、失活，使进入体循环的药量减少，以口服途径给药最为常见 药物和血浆蛋白结合后对药物的影响：药理活性暂时消失，不能跨膜转运 药物与血浆结合特点：可逆性、非特异性、差异性、饱和性、竞争性 体内过程：药物的吸收、分布、代谢和排泄的总称，又叫药物的处置 消除：代谢和排泄的总称，是药物作用消失的主要原因 肝肠循环：有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后通过胆汁排入小肠，在小肠被水解，部分药物可被再吸收重新进入血液循环的过程，称为肝肠循环。 肝药酶：存在肝细胞内质网中，促进药物转化的主要酶系统，主要是C色素P450 酶诱导剂(酶促剂)：能使肝药酶合成增加或活性增强的药物.如苯巴比妥、利福平 酶抑制剂(酶抑剂)：能使肝药酶合成减少或活性减弱的药物.如西咪替丁、异烟肼 酶促剂意义：使药物代谢加速，药效降低，常需增加剂量才能维持疗效。一旦停用药酶诱导剂，可是同服的药物浓度过高，药效增强，甚至中毒，是停药敏化现象的原因之一；还可加速自身代谢，是药物产生耐受性的原因之一；利用药酶诱导剂的酶促作用，可诱导新生儿肝药酶活性，促进血中游离胆红素与葡萄糖醛酸结合，经胆汁排出，用于预防新生儿脑核性黄疸 一级与零级消除动力学的差别： 一级消除动力学 零级消除动力学 数学模式 等比1000→500→250 等差1000→900→800 发生条件 给药量小于机体的消除能力 给药量大于机体的消能力 半衰期 恒定，与血药浓度无关 不恒定，与血药浓度有关 时量曲线 曲线 直线 对数时量曲线 直线 曲线 量效关系 增加药物的剂量 增加药物的剂量 药物作用时间呈低比例延长 药物作用时间呈超比例延长 曲线下面积AUC：药物时-量曲线下的面积，AUC大小与进入体循环的药量成正比，反应进入体循环药物的相对量 半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需时间 意义：确定给药时间；估计达到稳态血药浓度Css所需时间；估计停药后药物体内消除所需时间；按半衰期时间的长短对药物分类；反映药物消除快慢程度。 表观分布容积：按血浆药物浓度C来计算进入体内药物总量A应占有的血浆容积，其计算式为Vd=A/C，Vd值大说明药物分布广泛 生物利用度：经肝脏首过消除后进入体循环的药量A占给药量D的百分率F，F=A/D×100% 清除率：单位时间内有多少毫升血浆内含药物被清除
三、药物效应动力学 局部作用：药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用 吸收作用(全身作用)：药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用 直接作用：药物对机体先产生的作用 间接作用：药物直接作用引发的其他作用 Take control of your own destiny 变态反应：机体接受药物刺激后产生的病理性免疫反应。 特异质反应：少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致 特点：1、反应程度与剂量成正比 2、反应性质与药理作用有关,用药理拮抗剂解救有效 3、原因：与遗传有关 副反应：药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应，与选择性低有关 毒性反应：指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危害性反应 后遗效应：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存药理效应 效能：指药物所能产生的最大效应，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。效能常用药物作用指标的最大数值来表示 强度(效价)：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常以50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高说明药物强度高。强度与效价意义相同，可通用 半数有效量ED50：引起50%的实验动物发生阳性反映的药物剂量 半数致死量LD50：引起50%的实验动物发生阴性反映的药物剂量 治疗指数：药物LD50/ED50的比值，表示药物安全性，指数大安全性大 内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力 亲和力：药物与受体结合的能力 意义：两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱 两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小 受体：细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应。 受体的特性：饱和性、可逆性、特异性、灵敏性、多样性 激动药、拮抗药、部分激动药的区别： 激动药：指既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物，与受体结合能产生该受体兴奋的效应。 拮抗药：指有较强的亲和力，无内在活性的药物，与受体结合不能产生该受体兴奋的效应，而是拮抗该受体激动药兴奋该受体的作用。 部分激动药：具激动药和拮抗药的双重特性，亲和力较强，内在活性弱，单独应用时产生较弱的激动效应，若与低浓度的激动药合用的时发挥激动效应，若与高浓度激动剂合用时表现为拮抗作用，但增加激动剂浓度仍然可达到最大效应 竞争性拮抗剂：可与激动剂竞争与同一受体可逆性结合，但无内在活性，可使激动剂作用强度下降，量效曲线右移，但对其效能无影响 非竞争性拮抗剂：与受体不可逆或难逆性牢固结合，可使激动剂效能和强度均降低，量效曲线下移。 二类拮抗剂比较： 竞争性拮抗剂 非竞争性拮抗剂 与受体结合特点 离子键、氢键、疏水键、范德华引力结合，不牢固,可逆, 与激动剂竞争 共价键与受体结合，牢固, 不(难)逆，不与激动剂竞争 对激动剂Emax影响 无影响，增加激动剂剂量仍然可达单用激动剂时的Emax 降低，增加激动剂剂量不可达单用激动剂时的Emax 对激动剂强度影响 降低 降低 对激动剂量-效图象影响 平行右移 右下移 储备受体：当产生Emax时，尚未被结合的受体称储备受体 受体调节方式：向上调节(上增性调节)：长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，使受体的数量增加 向下调节(衰减性调节)：长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，使受体的数量减少 第二信使包括：环磷酸腺苷（cAMP)、环磷酸鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子G-蛋白 习惯性：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。 Take control of your own destiny 成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。 耐药性：长期反复使用某种药物后，病原体对药物的敏感性下降 耐受性：长期反复使用某种药物后，人体对药物的敏感性下降
五、传出神经系统药理概论 受体的兴奋效应： M受体兴奋，抑制ACh释放(负反馈) N受体兴奋，促进ACh释放(正反馈) ①M受体兴奋的效应 1、心脏抑制：四负 2、腺体：分泌增加。汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。 3、眼：瞳孔缩小、眼内压下降，调节痉挛。 4、内脏平滑肌收缩，括约肌 松弛。 ②N1受体兴奋(分布于神经节的受体)：植物神经节兴奋 ③N2受体兴奋(分布于骨骼肌神经肌肉接头)：骨骼肌收缩 ④1受体激动： 1、皮肤、粘膜血管，腹腔内脏血管收缩。 2、胃肠平滑肌松弛，括约肌 收缩 3、瞳孔开大肌收缩，扩瞳 4、肝糖原分解增加 ⑤1受体激动时 1、心脏兴奋：心收缩力加强，传导加快，自律性增加，心率加快，心输出量增加。 2、肾素分泌增加 3、脂肪分解增加 4、胃肠平滑肌松弛 ⑥2受体激动时： 1、支气管平滑肌松弛 2、骨骼肌、冠状血管扩张。 3、糖原分解增加。 4、胃、肠平滑肌松弛 ⑦3受体激动时：脂肪分解增加 乙酰胆碱Ach 合成酶：胆碱乙酰化酶、乙酰辅酶A 水解酶：乙酰胆碱酯酶 去甲肾上腺素NA/NE 合成酶：酪氨酸羟化酶、多巴脱羧酶 水解酶：摄取-1、摄取-2
胞裂外排：当神经冲动到达神经末梢时，神经末梢去极化，细胞膜钙通道开放，钙离子进入神经末梢，促使囊泡与突触前膜融合，形成裂孔，通过裂孔将递质及内容物排至突触间隙。 传出神经系统药物的基本作用： 1.直接作用于受体： 激动药：药物直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，产生的效应与神经末梢释放递质的效应相似。 阻断药或拮抗药：药物与受体结合后不产生或较少产生效应，并妨碍递质与受体结合，从而 产生递质相反的效应。 2.影响递质：影响递质的生物合成、释放、再摄取和贮存、转化
六、胆碱受体激动药 毛果芸香碱 作用：1、对眼睛的作用：①缩瞳②降低眼内压(房水流出增加) ③调节痉挛 2、对腺体作用：增加汗腺、唾液腺的分泌。 Take control of your own destiny 应用：1、青光眼首选 闭角型青光眼 开角型或单纯性青光眼早期有效 2、虹膜炎 缩瞳与扩瞳药配合使用 3、口腔干燥 使用注意：滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。
七、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 AchE多存在于胆碱能神经末梢突触间隙，尤其动眼神经突触后膜 胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 新斯的明 作用：①兴奋骨骼肌②兴奋胃肠、膀胱平滑肌③对抗竞争性竞争性神经肌肉阻滞药的作用④减慢心室频率 临床应用：①重症肌无力②术后腹胀气和尿潴留③阵发性室上性心动过速④对抗过量时的毒性反应(筒箭毒碱和阿托品) 毒扁豆碱 特点：①主要用于治疗青光眼，但不作首选药。②作用快、强、持久，可维持1~2天。 ③局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。 ④本品为叔胺类化合物，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 ⑤本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 毛果芸香碱 毒扁豆碱 作用 缩瞳 减低眼内压 调节痉挛 作用机制 瞳孔括约肌 睫状肌M-R(直接作用) 抑制AchE活性(间接作用)
用途 青光眼首选 不首选 毒扁豆碱较毛果芸香碱作用持久、快、强，长期使用患者不易接受， 临床先用毒扁豆碱数次后改用毛果芸香碱维持 有机磷酸脂类的中毒机制及解救 中毒机制：有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量堆积，引起一系列中毒症状，如不及时抢救,酶发生“老化”.生成更稳定的单烷氧基磷酰化AchE。 解救原则：(1)消除毒物：清洗皮肤、洗胃、导泻 注意：清洗皮肤忌用热水；敌百虫中毒忌用碱性液洗胃；对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃 (2)解毒药物：阿托品 解磷定 阿托品 作用：阻断M-受体，迅速解除M样症状，大剂量阻断N1受体，对抗部分中枢中毒症状。 原则：①及早、足量、反复注射阿托品，直至阿托品化。 ②轻症单用阿托品，中重度中毒应与胆碱酯酶复活药合用。 缺点：不能阻断N2受体，无法对抗骨骼肌颤动和复活胆碱酯酶 碘解磷定 作用：与磷酰化ChE结合，生成磷酰化解磷定，同时使AchE游离出来，恢复水解Ach的活性。 与游离的有机磷结合形成磷酰化解磷定 特点：①对骨骼肌颤动的作用最明显，对植物神经功能的恢复较差。 ②只能促进胆碱酯酶复活，不能直接对抗乙酰胆碱的作用。 ③对中枢神经系统的中毒症状有一定 的改善作用。 ④大剂量反而抑制胆碱酯酶的活性。 ⑤疗效差异：对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好；对敌百虫、敌敌畏疗效稍差； 对乐果无效，且易引起苯中毒 (3)对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液，用升压药及抗惊厥药
