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【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病1概述视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）炎症性疾病。
Devic和Gault首先报道了一系列患者，表现为双侧或相继的视神经炎和脊髓炎。
视神经脊髓炎或Devic病需要视神经炎、脊髓炎和无其他中枢神经系统疾病作为诊断标准。
NMOSD一词最早于2007年引入，除了经典的NMO以外，还包括复发性或双侧视神经炎和纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。
在2015年，NMOSD被提议作为一个统一的术语来覆盖该疾病的整个临床谱系，包括局限型NMO，如复发性视神经炎或首次发作的LETM，其复发风险很高，以及不同的脑部表现，例如极后区综合征，脑干综合征和间脑综合征。
近年来，在这一独特的疾病领域取得了一些进展，从更好地了解本病的致病机制和使用新的诊断工具用于亚临床疾病的检测，到开发针对炎症级联反应中不同分子的新型治疗药物。
一些研究表明，根据使用的检测方法，20-30%的NMOSD中可能不存在水通道蛋白4（AQP4）抗体。
借助基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA），已在AQP4血清阴性的NMOSD病例中检测出MOG 抗体。
尽管与AQP4阳性NMOSD有重叠的临床和放射学特征，但MOG抗体相关疾病现已被视为一种独特的疾病实体。
通过光学相干断层扫描（OCT）评估视网膜神经纤维层厚度和黄斑体积，对本病不同亚型的视神经炎的诊断评估和随访有重要影响。
最近的各种随机试验已经证明了针对补体蛋白C5、IL-6受体、CD19等的不同单克隆抗体的有效性；尽管还需要更大规模的研究来证实这些结果。
本综述的目的是根据最新的文献，讨论最新的进展及其对改善疾病结局的影响，并指出未来研究的范围。
2发病机制/病理学2.1 AQP4抗体阳性NMOSDAQP4是一种水通道蛋白，在CNS星形胶质细胞的终足（end-feet）表达，在室管膜细胞中表达较少。
2023中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识（完整版）-XNS炎性脱髓鞘疾病中枢神经系统（centra1nervoussystem,CNS）中髓鞘由少突胶质细胞形成，可辅助神经电信号的高效、跳跃式传导，保护神经元正常功能。
CNS炎性脱髓鞘疾病是一类由于多种病理因素导致髓鞘损伤脱失，而神经细胞相对保持完整的疾病。
（一）■常见的CNS炎性脱髓鞘疾病1 ,多发性硬化MS是一种以CNS炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。
其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。
2 .视神经脊髓炎NMO是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的CNS炎性脱髓鞘疾病。
3 .髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病近些年来，研究者在CNS炎性脱髓鞘疾病患者血清中发现了MOG抗体。
由于MOG抗体阳性患者的发病机制、临床表现、疗效及预后与经典的MS 和AQP4抗体阳性的NMOSD均不同，MOGAD逐渐成为一种独立的疾病。
其发病机制为MOG抗体介导的少突胶质细胞受损，继发性髓鞘脱失及轴索损伤。
4 .急性播散性脑脊髓炎是特发性CNS炎性脱髓鞘病的一种，儿童多见，但亦可发生于任何年龄。
其发病机制为自身T细胞异常激活所致的针对髓鞘或其他自身抗原的一过性自身免疫反应。
推荐意见：不同的CNS炎性脱髓鞘病的发病机制及病理表现均不同，临床医师需结合患者临床及影像学特征，尽早完善临床实验室相关检查以助于明确诊断、制定治疗策略。
（二）、CNS炎性脱髓鞘病特异性抗体1 .AQP4抗体在中国有70%~80%的NMOSD患者出现AQP4抗体阳性，西方国家则有超过80%的NMOSD患者出现AQP4抗体阳性。
2 .M0G抗体MOG抗体阳性率为7.4%,对于诊断MOGAD具有重要价值。
3 .MBP抗体MBP是一种封闭的自身抗原，当MBP暴露或释放至脑脊液中时,可引起免疫应答，并刺激机体产生抗MBP抗体，导致多种神经系统疾病产生。
视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识；中华医学会神经病学分会神经免疫学组；中国免疫学会神经免疫分会；视神经脊髓炎(neuromyelitisopti；长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬；一、视神经脊髓炎的诊断；㈠临床表现；视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女：男比例高达5；80％~ 90％NMO患者呈现反复发作病程，有报导；部分NMO患者可伴有其他自视神经脊髓炎诊断和治疗中国专家共识中华医学会神经病学分会神经免疫学组中国免疫学会神经免疫分会视神经脊髓炎(neuromyelitis optica ，NMO)又称为Devic病，是免疫介导的主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)炎性脱髓鞘病。
视神经脊髓炎在中国、日本等亚洲人群的CNS炎性脱髓鞘病中较多见，而在欧美西方人群中较少见。
长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化(multiple scleros is ,MS)的亚型一直存在争议，近年研究发现NMO-IgG是NMO较为特异的一项免疫标志物，而NMO-IgG就是CNS水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)的抗体，AQP 4分布于星形细胞足突，后者参与血脑屏障的构成。
与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫为辅的CNS炎性脱髓鞘病。
由于NMO在免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS有差异，故认为NMO是不同于MS的疾病实体。
因此，应根据相应的临床症候、影像特点和血清AQP4抗体早期鉴别NMO和MS，在治疗上也应有相应区别对待。
一、视神经脊髓炎的诊断㈠临床表现视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女：男比例高达5～10:1，远高于MS 患者的女男比例(2:1)。
NMO主要为急性视力障碍和急性脊髓损伤的临床症候，其初期可为单纯的视神经炎或脊髓炎，亦可两者同时出现，但多数先后出现，间隔时间不定。
中国视神经脊髓炎诊断和治疗专家共识（讨论稿）发表时间：2010-01-03发表者：李宏增 (访问人次：250)视神经脊髓炎（neuromyelitis optica ，NMO）又称为Devic病，是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。
视神经脊髓炎在亚洲中国、日本等人群的中枢神经系统炎性脱髓鞘病中较多见，西方人则以经典型多发性硬化较多。
长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化（m ultiple sclerosis ,MS）的亚型一直存在争议，近年来研究发现NMO-IgG是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物，而NMO-IgG可能？就是中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）的抗体，分布于星形胶质细胞足突，其参与血脑屏障。
与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫参与的中枢神经系统水通道蛋白病。
NMO不论在东西方种族间的分布、免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS不同，大家一致认为NMO是不同于MS的疾病实体。
我们应早期认识和关注NMO的特殊性，早期鉴别NMO和MS，避免采用与治疗经典MS完全相同的方法去治疗NMO。
一、视神经脊髓炎的诊断（一）临床表现视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女男比例高达3～9：1，远高于MS患者的女男比例（2：1）；NMO的临床表现主要为视力障碍和急性脊髓炎，视神经脊髓炎初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎，也可以两者同时发作，但多数不同时发病，两者间隔时间不定。
视神经炎可单眼发病，以后另侧眼也发病，也可同时发病。
起病急，进展快．视力急剧下降甚至失明，其功能障碍显著重于MS，双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，可有神经根性痛，痛性痉挛和Lhermitte\\"s征。
大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰。
8 0％一9O％的患者呈现反复发作病程，60％的患者在1年内复发，9O％的患者在3年内复发。
视神经脊髓炎的预后较差．很多患者遗留显著视力障碍以及双下肢功能障碍，5年内约有半数患者至少一只眼失明，或无法独立行走。
NMO患者的视力障碍对大剂量甲基强的松龙冲击治疗效果较MS差。
多数NMO患者虽然预后较MS差，但与MS不同，NMO较少发展为继发进展型。
亚洲的NMO基本是复发型NMO,女性最常见，且复发频率显著多于经典MS，西方的NMO有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病（1月内）者多见于单时相NMO，单时相NMO神经功能障碍常较复发型NMO重。
部分NMO可伴有内分泌功能紊乱(Vernant\\"s 综合征)，如 NMO复发时闭经，泌乳素增高并异常泌乳，个别甚至发生尿崩症，可有下丘脑功能障碍引起肥胖和贪食，嗜睡、低血钠和低体温。
部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗体增高，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能减低、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜、抗核抗体、抗S SA抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。
（二）视神经脊髓炎疾病谱（spectrum of Devic\\"s NMO）为NMO及相关疾病血清NMO-IgG阳性，但临床表现不同的一组疾病。
1．经典Devic\\"s NMO 为单时相病程的急性视神经炎和脊髓炎，双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发生，病变限于视神经和脊髓。
这种单时相NMO在西方有一些报道，在亚洲很少见，我国NMO病例基本属复发型。
2．复发型NMO 在亚洲较常见，反复发作的单侧或双侧视神经炎和脊髓炎，与单时相NMO相比，复发型NMO女性更常见，女男比例可高达9:1，发病年龄较MS偏大，可伴有其他自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性，预后差。
复发型NMO可有脑干的轻微体征，如眼震、复视、恶心、讷吃和吞咽困难。
在亚洲患者中，部分视神经脊髓炎型MS属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊髓，且血清NMO-IgG 阳性患者应考虑复发型NMO,若病变累及视神经和脊髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合MS改变，应诊断MS。
3．复发型NMO伴有不典型脑内病灶，首次发病时NMO脑MRI常正常，但在以后病程中MRI可显示下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围非特异性病灶，不强化。
多数患者血清NMO-IgG阳性。
4．复发型视神经炎或复发型急性脊髓炎（NMO高危综合征，high-risk syndromes for NMO），该型可能是NMO的早期表现，但应与临床孤立综合征相鉴别。
（三）辅助检查1、脑脊液检查多数NMO患者CSF检查异常，79%患者CSF白细胞>5/mm3, 35%患者CSF白细胞>50/ mm3, 有报道NMOCSF细胞数最高有达2000/ mm3者。
N MO患者CSF中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞；而MS复发期CSF白细胞多正常，少数最高者一般低于50/ mm3。
但NMO患者CSF寡克窿区带阳性率（<20%）显著低于MS患者（西方约85%）。
此外，MS患者CSFIgG指数常增高，而NMO患者多正常。
NMOCSF这些变化对于鉴别MS有一定意义。
2、血清NMO-IgG检查：NMO-IgG是NMO的特异性自身抗体标记物，出现在血-脑屏障或其附近，MS的血清NMO-IgG为阴性。
NMO-IgG阳性是NMO与MS区别的重要依据，此外，NMO患者NMO-IgG强阳性其复发可能性较大，对NMO-IgG阳性患者应积极预防治疗。
NMO-IgG的检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。
3、MRI检查NMO患者MRI表现特征为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。
病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀、严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。
颈段病灶可向上延伸至延髓下部。
恢复期病灶处脊髓可萎缩。
这种长脊髓脱髓鞘病灶对于鉴别MS有重要意义，MS患者脊髓病灶长度小于2个椎体节段，病灶主要位于白质，急性期脊髓肿胀和缓解期脊髓萎缩不显著。
受累视神经表现为肿胀增粗，视神经鞘膜呈长T1 、长T2 信号。
病理证明由于视神经炎症反应，引起局部脑脊液循环受阻，从而导致T 2加权像呈“轨道样”高信号。
在部分无视力减退的患者中，依然存在着相似的表现。
随着病程的延长，部分患者视神经可见到点状高信号改变。
增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。
超过半数患者最初脑MRI检查正常，但在以后MRI复查中发现异常非特异性病灶，这些病灶多数较小和非特异性，不符合MS标准，少部分布在半球，融合至皮质下区，一些病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等。
与MS不同，增强MRI检查脑内这些病灶通常不强化。
4、视觉诱发电位P100潜伏期显著延长，在少数无视力障碍患者中也可见P100延长。
5、诊断标准NMO的诊断建议采用Wingerchuk 2006年改版的NMO诊断标准。
以往1999年Wingerchuck 的NMO诊断标准如下: ( 1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎;除视神经和脊髓外,无其他中枢神经系统受累的证据。
(2)支持条件:主要条件: ①发作时头颅MR I阴性; ②脊髓MR I异常延伸3个椎体节段以上; ③脑脊液中白细胞数> 50个/mm3 或者中性粒细胞数> 5个/mm3。
次要条件: ①双侧视神经炎; ②严重视神经炎伴有视敏度低于20 /200; ③严重的持续的发作相关的肌无力,一个以上肢体肌力英国医学研究理事会(MRC)等级≤2。
近来认为,NMO也可以出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及,包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变,但不符合MS的M RI诊断标准。
NMO-IgG是视神经脊髓炎特异的免疫标记物,其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号。
基于上述新的认识, 2006年改版的Wingerchuck NMO诊断标准为: (1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎。
(2)支持条件: ①脊髓MR I异常病灶延伸3个椎体节段以上; ②头颅MRI不符合MS诊断标准; ③血清NMO-IgG阳性。
具备必要全部条件和支持条件的2条，即可诊断NMO.改版的NMO诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了NMO-IgG血清学检测阳性的支持条件。
对相同NMO患者，老版诊断标准的敏感性为85%，特异性仅为48%；而新版诊断标准的敏感性为94%，特异性为96%。
二、视神经脊髓炎的鉴别诊断1.主要应与MS鉴别（表1）表1. 视神经脊髓炎与多发性硬化的临床及辅助检查的鉴别有部分NMO患者对甲基强的松龙冲击疗法反应差，对反应差的患者用血浆置换疗法可能有效（B级推荐），特别是早期应用，在进行2次血浆置换后即有明显改善，进一步证实NMO体液免疫机制的重要性，去除血浆中抗体、免疫复合物及激活的补体，可能减少了中枢神经系统的炎性反应。
有临床试验表明，用激素冲击治疗无效的NMO患者，用血浆置换治疗约50％仍有效，一般建议置换3—5个疗程，每个疗程用血浆2—3 L，多数置换1~2次后见效。
3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin IVIg）对甲基强的松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg（B级推荐），从临床经验看用IVIg治疗NMO较治疗MS效果好。
免疫球蛋白用量是0.4g/kg/d，静滴，一般连续用5天为一个疗程。
4、激素联合其他免疫抑制剂在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗方案（C级推荐）。
有报告系统性红斑狼疮合并NMO女性患者，在口服和静脉使用大剂量激素、免疫球蛋白和麦考酚脂治疗无效后，采用环磷酰胺治疗，终止了病情复发。
（二）缓解期治疗目的为预防复发，对于急性发作后的NMO、NMO高危综合征及血清NMO-IgG阳性者应早期预防治疗，对于孤立性横贯性脊髓炎患者，NMO-IgG阳性高度预示进一步复发的可能，应预防治疗。
与MS不同，干扰素-β预防NMO复发疗效不佳。
1、免疫抑制剂硫唑嘌呤(2-3 mg/Kg/d) 单用或联合口服强的松 (1 mg/Kg/d)治疗NMO，有效超过18个月，对于NMO-IgG血清阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防复发（B级推荐）。
其他免疫抑制剂还可选用莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺、麦考酚酯、FK506等。
另有报道每月1次静脉滴注米托蒽醌(12 mg/m2) 6个月，后每3个月1次再用3次，对预防NMO复发有效，对于反复发作的NMO,其他方法治疗效果不佳者可选用（C级推荐），但应监测米托蒽醌的心脏毒性。
