f2因子法评价

溶出曲线f2
溶出曲线F2是一个在药物制剂研究领域中常用的概念，用于描述药物在溶液中的释放行为。

溶出曲线是通过测定药物在不同时间点从制剂中释放到溶液中的量，从而绘制出的曲线。

F2因子是用于评估溶出曲线相似性的一个指标，其值介于0到100之间。

F2因子的计算方法是将溶出曲线的相似因子（f1）和重现性因子（f2）结合在一起，以获得一个综合的相似性评价。

F2因子的计算公式为：
F2 = 50 - (10× |ln(R) - ln(S)|)
其中，R是参比制剂的累计释放率，S是试验制剂的累计释放率。

F2因子的值越高，表示两种制剂的溶出行为越相似。

通常认为，当F2因子大于50时，两种制剂的溶出行为被认为是相似的。

溶出曲线F2的测定通常采用旋转法或桨法进行。

在旋转法中，将药物制剂置于旋转搅拌的溶液中，通过定时取样并测定药物释放量，绘制溶出曲线。

而在桨法中，将药物制剂置于固定搅拌的溶液中，同样通过定时取样并测定药物释放量，绘制溶出曲线。

需要注意的是，溶出曲线F2的测定结果受到多种因素的影响，如制剂的组成、粒径、表面性质、溶解度等。

因此，在药物制剂研发过程中，需要综合考虑这些因素，以获得具有良好溶出性能的药物制剂。

发布日20070806期栏目化药药物评价标题采用f2因子法评价溶出曲线的相似性需注意的问题正文审评四部审评八室马玉楠在制剂的开发研究中，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。

近年来，国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中f2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA的CDER和欧盟EMEA收载并推荐使用。

F2因子的计算公式为：Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。

其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：。

因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。

事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。

如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。

通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。

将10%代入式中计算：。

因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。

在某些情况下，如果对于任一取样点释放度的平均差异的限定不是10%，则可通过计算得出相应的f2值(临界值)。

表1提供了一些释放度平均差异与相应的f2临界值。

表1 释放度平均差异与f2临界值表Table 1 Average difference of drug release percent and f2Limit平均偏差（Average difference） 2% 5% 10% 15% 20%F2临界值（f2 Limit） 83 65 50 41 36f2因子的应用条件及注意事项：1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。

药物溶出曲线一致性评价的气息让不少公司不少战友憋足了气，接下来会怎样发展我不想做任何预测或评论。

但对于固体仿制药，如需做体外溶出曲线考察评价，则首推采用F2因子，这点已经无疑。

近来与同事讨论F2相关方法，各有秉持，虽不是什么大分歧，终归还是不利于工作的开展。

因此笔者有意翻阅谢沐风老师撰写的溶出系列，读后虽觉已多方考虑，但难免无法涵盖工作中遇到的所有情况，故又查找相关的国外文献进行解疑。

自己稍稍总结之后又将谢老师几十页的溶出贴从头学习一遍，且做为“实战”丰富经验。

在此将我的一点心得贴出，希望能为大家的工作稍作一些补充（不仅限于一致性评价，对于3类6类药的开发也适用）。

同时也恳请大家分享一些相关的心得经验。

一、基础原理1、F2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。

不妨先看其中的计算原理，Rt为参比制剂的溶出量，Tt为自研样品的溶出量，（Rt-Tt）2是同一时间点，参比制剂与自研样品的溶出量的差值的平方。

此刻应该注意到接下来是直接除以n（即样本数），故所谓的F2=50时所代表的10%的偏差是指，所取样品点平均相差10个百分点的标示溶出量，即平均偏差，而不是平均相对偏差。

以下将列举一组数据作为解释（见表一）。

常见的问题是如何取点。

谢沐风老师的溶出系列里面已经分列多种情况，但我思考的是究竟不同选点意味着什么？请见表二。

表二4个自研样品与参比制剂的F2值此处不用在意选点是否符合要求，列举这些并计算旨在揭示选点的奥妙。

参比制剂在第四个时间点溶出85%，计算时随着超过85%的点的增加，F2值有增加的趋势。

样品2的F2之所以减少，是因为74与72两者之间代表的偏差极小，而且样品2的曲线与参比制剂的曲线近似平行，可视为正常波动。

而48到52、32与36那却是个质的不一样。

也因此才有超过85%只取一个点。

表三中，样品1与参比制剂各点差值均不超过8%，F2计得60.03；样品2在第1个点有15%的差异，其他点均少于8%，F2计得51.09；样品3在第3个点有超过12%的差异，其他点均少于10%，F2计得51.20；样品4在第1个点有超过19%的差异，其他点完全一致，F2计得50.06；样品5在第2个点有超过17%的差异，其他点均少于10%，F2计得48.05。

使用说明：pH4.0时间点个数n6n 参比制剂溶出度%Rt自制制剂溶出度%Tt114.2020.50241.4040.00354.7054.30470.6071.20576.0077.10686.9088.30f2因子水时间点个数n6n 参比制剂溶出度%Rt自制制剂溶出度%Tt116.0014.00257.0052.00378.0077.00492.0090.00f2因子pH1.2时间点个数n3n 参比制剂溶出度%Rt自制制剂溶出度%Tt116.0011.00283.0036.00394.0065.00f2因子计算公式只允许修改黄色部分数据若时间点数超过5个，请在黄色部分3、4行之间插入行若时间点数少于5个，请在黄色部分3、4行之间删除行f2因子时间点个数n6 n参比制剂溶出度%Rt自制制剂溶出度%Tt 116.0014.00581.0052.00691.0077.00f2因子（Rt-Tt）*（Rt-39.691.960.160.361.211.9645.348.55666666734.1859531476.69238465（Rt-Tt）*（Rt-Tt）42514346.66666666738.7298334679.40228148（Rt-Tt）*（Rt-Tt）2522098413075#DIV/0!插入行删除行0.0020.0040.0060.0080.00100.00释放度%#DIV/0! #DIV/0!（Rt-Tt）*（Rt-Tt）48411961041174.57.570111641 43.955114220.00%20.00%40.00%60.00%80.00%00.00%012345时间min原研与自制样品溶出曲线拟合（水）原研自制。

研究固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法摘要：目的比较固体药物制剂的体外溶出度的评价方法和统计分析方法，探讨相似因子法和Chow法的优缺点和适用范围。

方法选取四种不同的固体药物制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂和缓释剂），按照中国药典规定的方法进行体外溶出度试验，计算相似因子（f2）和Chow法的统计量（T、U、L），并进行对比分析。

结果相似因子法能够综合反映溶出曲线的形状和大小，适用于溶出曲线较为平滑的药物制剂。

Chow法能够分别评价溶出曲线的斜率和截距，适用于溶出曲线较为陡峭或有拐点的药物制剂。

对于同一种药物制剂，两种方法的结果可能不一致，需要结合实际情况进行综合判断。

结论相似因子法和Chow法各有优劣，不能一概而论。

在评价固体药物制剂的体外溶出度时，应根据药物制剂的特点和溶出曲线的特征，选择合适的方法，或者综合运用两种方法，以提高评价的准确性和科学性。

关键词：固体药物制剂；体外溶出度；评价方法；相似因子法引言固体药物制剂是指将药物与辅料混合，经过一定的工艺制成的固态制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和缓释剂等。

固体药物制剂的体外溶出度是指在模拟人体消化液中，药物从制剂中释放出来并溶解在溶液中的程度和速度。

体外溶出度是评价固体药物制剂质量和生物利用度的重要指标，也是药物研发和注册的必要条件[1]。

评价固体药物制剂的体外溶出度，需要采用合适的方法和统计分析。

目前，常用的评价方法有两种：相似因子法和Chow法。

相似因子法是根据美国食品药品监督管理局（FDA）提出的指导原则，通过计算两条溶出曲线之间的相似因子（f2），判断两种制剂是否具有相同的溶出特性。

Chow法是根据Chow等人提出的论文，通过对溶出曲线进行线性回归分析，计算两种制剂之间的斜率（T）、截距（U）和位置（L）差异，进而判断两种制剂是否具有相同的溶出特性[2]。

相似因子法和Chow法各有优缺点。

一些临床研究表明[3]，相似因子法能够综合反映溶出曲线的形状和大小，适用于溶出曲线较为平滑的药物制剂。

F2值计算溶出相似要求概述在药物开发和质量控制中，溶出测试是评价药物释放性能和质量一致性的关键步骤之一。

为了确保药物的有效性和稳定性，药物溶出曲线需要满足一定的相似性要求。

本文将介绍如何计算F2值来评估药物溶出曲线之间的相似性。

溶出曲线相似性衡量药物溶出曲线相似性的指标主要有Q值和F2值。

其中，Q值是基于相似因子(SF)计算的，而F2值是基于相对预测误差(RPE)计算的。

相似因子（S F）相似因子(S F)是衡量两个溶出曲线相似性的常用指标。

S F的计算公式如下所示：```S F=50*lo g[(1+(1/n)*Σ(t1-t2)^2)^(-0.5)*100]```其中，n为取样时间点数，t1和t2为各时间点的溶出百分比。

相对预测误差（R P E）相对预测误差(R PE)是评价溶出曲线相似性的另一种方法。

RP E的计算公式如下：```R P E=[(Σ(t1-t2)^2)/(Σt1^2)]*100```其中，t1和t2为各时间点的溶出百分比。

F2值的计算F2值是基于相对预测误差(RP E)计算的，其计算公式如下：```F2=50*lo g[(1+(RPE)^0.5*100)^(-1)]```F2值的解释F2值的范围通常在0到100之间，数值越高表示溶出曲线相似性越好。

根据美国药典(U SP)的要求，F2值在50到100之间被认为是合格的，表示溶出曲线具有良好的相似性。

F2值的应用F2值的计算可以帮助药物研发人员和质量控制人员评估药物溶出性能和质量一致性。

通过比较不同批次、不同具体剂型、不同工艺条件或不同包装材料的溶出曲线的F2值，可以及时发现潜在的问题并采取相应的措施。

结论F2值作为衡量溶出曲线相似性的重要指标，在药物开发和质量控制领域发挥着重要作用。

通过对溶出曲线进行F2值的计算和比较，可以有效评估药物溶出性能和质量一致性，为药物研发和质量控制提供科学的依据。

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阿奇霉素片的溶出度研究商鼎【摘要】目的:建立阿奇霉素片的体外溶出度检测方法并进行原研药与仿制药的相似性评价.方法:对该片剂的溶出度测定的基本条件(转速、取样时间、装置、溶出介质)进行筛选,确定溶出参数,用高效液相色谱法测定含量.绘制原研药在不同溶出介质中的溶出曲线.采用f2因子法评价仿制药与原研药的相似性.结果:根据溶出曲线的区分效果将本次溶出介质定为pH 1.2、pH 4.5、pH 6.8和水,阿奇霉素片在四种溶出介质中稳定性良好,RSD小于2%.自制样品与原研药溶出行为相似.结论:该方法可作为处方筛选的依据.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2017(038)013【总页数】4页(P63-66)【关键词】阿奇霉素片溶出度溶出曲线;f2因子【作者】商鼎【作者单位】上海上药新亚药业有限公司上海201203【正文语种】中文【中图分类】R927.11阿奇霉素（azithromycin）是第一个十五元环大环内酯类抗生素，也是第一个氮杂内酯类抗生素[1]。

它是由南斯拉夫Sour Pliva公司开发研制的，1988年首先上市，后转让给美国辉瑞（P fi zer）公司[2]。

其作用机理和红霉素相似，通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用[3]。

阿奇霉素与红霉素相比最大的特点是对酸稳定，且其在酸中的化学稳定性与其在胃酸中相一致[4]。

已有药理学研究发现，阿奇霉素片生物利用率可达37%，其临床给药次数少，疗程短，被认为是一个很有效的大环内酯类抗生素，临床应用广泛，尤其适合于混合感染的治疗[5-7]。

文献调研发现不同厂家的阿奇霉素片和原研制剂相比生物利用度具有很大差异[8-11]，故对原研制剂和仿制制剂的疗效进行全面的研究是迫切需要的。

阿奇霉素片为普通口服固体制剂，其溶解性和渗透性均较差，属于BCS4类产品，因此需要对其质量进行再评价。

由于口服阿奇霉素片后在人体的胃肠道吸收，故本研究模拟人体胃肠道的环境继续了pH 1.2～6.8的范围的溶出条件摸索。

时间点 n 输入n=7时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度)(Rt-Tt)2127.3127.690.1444238.7138.090.3844351.3550.390.9216466.6965.56 1.2769577.9571.7738.1924679.6977.79 3.61782.6581.122.34098f2=78相似性判断：相似方法说明：PH=7溶出曲线的相似性f2因子法评价Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。

其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。

事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。

如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。

通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。

将10%代入式中计算：因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。

-101030507090110 123456 78平均累积释放度(%)时间点溶出曲线相似性f2因子评价Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度)f2因子的应用条件及注意事项：1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。

2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。