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中药活性成分调控线粒体凋亡在抗肿瘤中的研究进展1. 中药活性成分调控线粒体凋亡在抗肿瘤中的研究进展随着现代医学的发展，抗肿瘤药物的研究和应用取得了显著的成果。
由于肿瘤细胞具有较高的耐药性和复发性，传统的抗肿瘤治疗方法往往难以取得理想的效果。
寻找新的抗肿瘤靶点和策略显得尤为重要，越来越多的研究发现，中药活性成分可以通过调控线粒体凋亡来抑制肿瘤细胞的生长和扩散，从而为抗肿瘤治疗提供了新的思路和方法。
线粒体是细胞内负责能量代谢的重要器官，其功能的异常与许多疾病的发生和发展密切相关。
肿瘤细胞的线粒体功能异常主要表现为线粒体膜电位降低、线粒体呼吸链功能障碍以及线粒体DNA损伤等。
这些异常导致肿瘤细胞无法正常进行能量代谢，从而加速了肿瘤的生长和扩散。
通过调控线粒体凋亡，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
中药作为一种天然药物，具有丰富的活性成分和独特的药理作用。
许多中药活性成分已经证实具有调控线粒体凋亡的作用，青蒿素是一种抗疟疾药物，近年来研究发现其具有调控线粒体凋亡的作用，可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
黄芪、当归、人参等中药也具有类似的药理作用。
关于中药活性成分调控线粒体凋亡在抗肿瘤中的研究已经取得了一定的成果。
仍然存在一些问题亟待解决，如如何提高中药活性成分的生物利用度、如何选择合适的药物组合以及如何优化给药途径等。
随着对中药活性成分调控线粒体凋亡机制的深入研究，相信这一领域的研究将取得更多的突破，为抗肿瘤治疗提供更多有效的手段。
1.1 线粒体凋亡与肿瘤关系的研究现状随着对肿瘤生物学研究的深入，越来越多的研究表明肿瘤细胞中线粒体异常活跃，尤其是线粒体凋亡受到抑制。
线粒体在细胞周期、能量代谢、DNA修复等方面发挥着重要作用，而线粒体功能的改变往往导致肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
调控线粒体凋亡已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。
国内外学者在肿瘤线粒体凋亡调控方面取得了一系列重要进展。
从而抑制线粒体凋亡。
一些中药活性成分也显示出调控线粒体凋亡的作用。
线粒体功能与老化研究进展线粒体是细胞内重要的负责供能的器官，它们在细胞内进行呼吸作用，把我们身体中的营养物质转化成能量。
线粒体的功能异常会导致多种复杂的疾病，包括神经系统疾病、心血管疾病、代谢疾病和癌症等。
而且线粒体的功能也与衰老相关，因此对线粒体的研究非常重要，尤其是在老化的研究领域。
本文章将深入探讨线粒体功能与老化的研究进展。
一、线粒体与老化的关系线粒体在生物体内起到一个类似核心的作用，它们参与了细胞内许多重要的过程，如葡萄糖代谢、异氰酸酯生成、良性脂肪酸代谢和胆固醇合成等。
但是随着年龄的增长，线粒体功能逐渐下降。
研究表明，线粒体与老化和多种衰老相关疾病之间存在着密切联系。
例如，线粒体存在着许多抗氧化酶，但是随着年龄的增长，这些抗氧化酶的含量会下降，从而使得线粒体在细胞内积累了更多的自由基，导致细胞内环境恶化，从而加速衰老过程。
二、线粒体与心血管疾病的关系心血管疾病是导致人们死亡的主要疾病之一。
研究发现，线粒体功能异常会导致心脏疾病和血管疾病的发生。
例如，线粒体功能异常会导致心脏肥大，使心脏的功能下降，从而导致心衰。
此外，线粒体功能异常还会导致脂肪酸代谢障碍，从而导致动脉硬化、高血压和冠心病等疾病。
三、线粒体与代谢疾病的关系线粒体在维持代谢平衡和能量平衡方面扮演着一个至关重要的角色。
线粒体功能异常会导致代谢紊乱和能量供应障碍，从而导致多种代谢疾病的发生，如2型糖尿病、脂肪肝和肥胖症等。
例如，线粒体存在许多关键的葡萄糖代谢酶，但是线粒体功能异常会导致葡萄糖代谢障碍，从而导致2型糖尿病的发生。
四、线粒体与神经系统疾病的关系线粒体在神经系统内扮演着重要的角色，因为大脑和神经系统需要大量的能量来支持它们的功能。
线粒体功能异常会导致神经细胞失去正常的功能和维持机制，从而导致多种神经系统疾病的发生，如帕金森病、阿尔茨海默病和肌肉萎缩性侧索硬化症等。
五、线粒体研究的进展线粒体的研究目前正处于一个非常活跃的阶段。
·论著·中医·中西医结合研究·【摘要】 缺血性卒中是一种常见的脑血管意外，日益成为严重的全球性健康问题。
线粒体质量控制失调是脑缺血诱导神经元死亡的重要机制，维持线粒体功能对于促进神经元存活和改善神经功能至关重要。
线粒体质量控制主要涉及线粒体氧化应激、线粒体动力学、线粒体自噬、线粒体生物发生等方面，是稳定线粒体正常结构、发挥线粒体正常功能的重要条件。
近年来，中医药通过多角度、多通路、多靶点调控线粒体质量控制，通过影响线粒体结构与功能，能显著改善缺血性卒中患者临床症状，受到了学者们的广泛关注。
本文通过对近年来应用中药有效化合物成分及中药复方调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的实验研究和临床观察进行归纳总结，进一步阐释缺血性卒中的发病机制，明确中医药对线粒体质量控制的调控机制，总结中医药治疗缺血性卒中的科学内涵与不足之处，以期为临床进一步应用中医药参与治疗缺血性卒中提供一定的思路与方法。
【关键词】 缺血性卒中；中医药；线粒体质量控制；研究进展【中图分类号】 R 743.3 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0632Advances in Traditional Chinese Medicine Regulating Mitochondrial Quality Control in the Treatment of Ischemic StrokeSU Ziwei 1，2，MA Yan 2，ZHOU Yanzhang 3，ZHOU Zhiliang 2*1.Tianjin University of Chinese Medicine ，Tianjin 301617，China2.Department of Encephalopathy Acupuncture ，the Second Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ，Tianjin 300143，China3.Changchun University of Chinese Medicine ，Changchun 130117，China*Corresponding author ：ZHOU Zhiliang ，Chief physician ；E-mail ：**********************【Abstract 】 Ischemic stroke is the most common cerebrovascular accident and is increasingly becoming a seriousglobal health problem. Mitochondrial quality control disorder is an important mechanism of neuronal death induced by cerebral ischemia，and the maintenance of mitochondrial function is essential for promoting neuronal survival and improving neurological function. Mitochondrial quality control mainly involves mitochondrial oxidative stress，mitochondrial dynamics，mitochondrial autophagy，mitochondrial biogenesis，etc.，which is an important condition for stabilizing the normal structure of mitochondria and exerting the normal function of mitochondria. In recent years，Traditional Chinese Medicine（TCM）has significantly improved the clinical symptoms of patients with ischemic stroke by affecting the structure and function of mitochondria through multi-perspective，multi-pathway，multi-target regulation of mitochondrial quality control，which has received extensive attention from scholars. This article summarizes the experimental studies and clinical observations on the application of effective compound components of TCM and TCM compound to regulate mitochondrial quality control in the treatment of ischemic stroke in recent years，further explains the pathogenesis of ischemic stroke，clarifies the regulatory mechanism of TCM on mitochondrial基金项目：国家自然科学基金资助项目（81804049）引用本文：苏紫威，马妍，周彦彰，等. 中医药调控线粒体质量控制治疗缺血性卒中的研究进展［J］. 中国全科医学，2024，27（24）：3023-3030. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0632. ［］SU Z W，MA Y，ZHOU Y Z，et al. Advances in traditional Chinese medicine regulating mitochondrial quality control in the treatment of ischemic stroke［J］. Chinese General Practice，2024，27（24）：3023-3030.© Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.扫描二维码查看原文缺血性卒中（ischemic stroke，IS）是全球第二大死亡和残疾原因，是由血栓形成或栓塞引起的脑血流中断，受影响的大脑区域不同，患者可能会出现不同的症状，最常见的症状是急性单侧软瘫和语言功能下降［1-2］。
线粒体氧化应激机制解释说明1. 引言1.1 概述线粒体是细胞中的重要器官，负责产生能量和维持生命活动的平衡。
然而，线粒体在能量生成的过程中会不可避免地产生氧化应激现象，即产生大量活性氧自由基与氮自由基。
这些自由基在高浓度时会对细胞结构和功能造成损伤，从而导致多种疾病的发生。
1.2 文章结构本文将首先介绍线粒体的结构和功能特点，并详细阐述氧化应激的定义及其机制。
接着，我们将探讨线粒体氧化应激机制在各种疾病中的作用和关联，包括心血管疾病、癌症和神经系统疾病。
随后，我们将介绍调控线粒体氧化应激的方法和策略，包括抗氧化剂、运动以及药物干预和营养方面的策略。
最后，通过总结重要性并展望未来的研究方向来结束全文。
1.3 目的本文旨在系统地介绍线粒体氧化应激机制的基本原理，探讨其与不同疾病之间的关系，并总结目前调控线粒体氧化应激的方法和策略。
通过深入探讨这一主题，我们希望能够加深对线粒体氧化应激机制的理解，并为研究人员提供有价值的参考，以便进一步阐明其在疾病发展中的作用，并探索新的治疗策略和预防手段。
2. 线粒体氧化应激机制的基本原理:2.1 线粒体结构和功能:线粒体是细胞中重要的细胞器之一，类似于细胞内的能量工厂，承担着生物化学过程中ATP合成的关键角色。
它具有独特的结构和功能，由内膜、外膜和基质组成。
内膜形成许多褶皱，称为线粒体内襞，增加了表面积以便更多的能量产生。
此外，内外膜间存在间隙空间。
2.2 氧化应激的定义和机制:氧化应激是指在细胞内产生过多活性氧种（ROS）时发生的一种失衡状态。
而ROS是由氧化还原反应生成的高度活性分子，如超氧阴离子（O2-）、羟基自由基（•OH）和过氧化氢（H2O2）。
正常情况下，细胞通过抗氧化系统来清除产生的ROS并维持红ox平衡。
然而，在某些情况下，身体无法有效地抵御ROS 积累而导致氧化应激。
在线粒体中也会发生氧化应激，主要是由于其作为ATP合成的主要地点而产生大量ROS。
氧化应激在急性肾损伤中的研究进展邹晓彪;罗助荣;黄明方【摘要】急性肾损伤(AKI)是多种发病机制所致的疾病.氧化应激是AKI发病机制中的重要一环,与AKI的其他发病机制间相互作用,影响AKI的发生发展.现将氧化应激与AKI其他机制间的作用及抗氧化剂在AKI中的研究进展做一综述.【期刊名称】《临床肾脏病杂志》【年(卷),期】2019(019)004【总页数】4页(P287-290)【关键词】氧化应激;急性肾损伤;抗氧化剂【作者】邹晓彪;罗助荣;黄明方【作者单位】350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科;350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科;350000福州,蚌埠医学院福总教学医院(第九○○医院)心内科【正文语种】中文氧化应激在1985年被Sies等[1]首次提出，是由于氧化剂生成异常增加导致内源性抗氧化剂相对不足而引起的消耗性代谢失调，导致重要细胞成分如DNA、蛋白质、脂质的氧化损伤。
在生理状态下，体内一些低水平的氧化应激是维持正常生理活动的第二信号，在病理状态下，氧化应激会诱发基因突变、蛋白质变性和脂质过氧化，引起细胞死亡[2]。
氧化应激作为急性肾损伤(AKI)一项重要的发病机制在缺血再灌注损伤、脓毒血症、药物毒性诱导的AKI等动物模型中均可被检测到[3-5]。
氧化应激不仅会引起肾实质细胞和间质细胞发生空泡样变性、凋亡、坏死等一系列形态学的改变，还会造成肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能的降低[6]。
现将氧化应激在AKI中的作用进行综述。
一、氧化应激的形成及影响体内的氧化剂主要分为活性氧(reactive oxygen species，ROS)及活性氮(reactive nitrogen species，RNS)。
ROS是体内的主要氧化剂，其来源主要有线粒体途径和非线粒体途径。
线粒体途径在病理状态下，氧化呼吸链中的电子传递出现障碍导致ROS的产生异常增多，过量产生的ROS会进一步导致线粒体功能障碍引起线粒体释放更多的ROS，形成恶性循环。
线粒体功能异常与急性肾损伤李景瑶 陆利民△（复旦大学基础医学院生理与病理生理学系，上海２０００３２）摘要 线粒体是细胞合成ＡＴＰ的场所，同时还具有多种重要功能。
肾小管上皮细胞由于能量代谢旺盛，富含线粒体，多种原因导致急性肾损伤（ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）时，肾小管是重要的损伤靶点。
越来越多的证据表明线粒体功能异常在急性肾损伤的发生、发展中有着十分重要的作用，而调节线粒体功能也被认为是干预肾损伤的重要切入点。
本文就在急性肾损伤中线粒体的改变，包括线粒体活性氧清除障碍、线粒体动力学紊乱、线粒体生成不足、线粒体自噬水平下降、线粒体通透性转换孔异常开放等在急性肾损伤中的作用以及相关机制的研究进展作一综述，旨在加深对ＡＫＩ发病机制的认识和治疗新策略的思考。
关键词 线粒体损伤；急性肾损伤中图分类号 Ｒ３３４ 急性肾损伤（ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）是一类以肾功能快速下降为特征，临床死亡率较高的急性综合征。
肾缺血再灌注（ｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、脓毒症以及药物不良反应，如抗肿瘤药物顺铂等，是导致ＡＫＩ产生的常见原因。
大量研究表明ＡＫＩ发生时，肾小管上皮细胞等肾脏固有细胞内线粒体结构和功能出现异常，而线粒体功能的异常参与了ＡＫＩ的发生和发展［１］。
线粒体是广泛存在于真核生物细胞内的细胞器，由外膜、高度折叠的内膜、膜间隙、以及基质构成，是细胞进行呼吸作用及产生能量物质的主要场所。
线粒体不仅通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ＡＴＰ），提供细胞各种代谢所需的能量物质，维持细胞功能稳态，还在调节细胞代谢、细胞内钙稳态、细胞信号传导、细胞凋亡等生物过程中扮演重要角色。
近些年来的研究认为线粒体功能紊乱在急性肾损伤发病过程中起着重要作用，通过维持线粒体稳态可有效预防肾脏发病和延缓肾病进展，甚至有人认为线粒体靶向治疗可以成为肾脏疾病治疗的靶点。
本文就近期线粒体损伤在ＡＫＩ进程中的变化及影响的研究进展进行综述。
线粒体与细胞凋亡调控一、本文概述细胞凋亡，作为一种高度调控的细胞程序性死亡方式，对于多细胞生物的发育、组织稳态维持以及疾病发生发展具有重要影响。
线粒体，作为细胞的能量工厂，除了其传统认知的供能功能外，其在细胞凋亡调控中的作用也逐渐成为生物学研究的热点。
本文旨在综述线粒体在细胞凋亡调控中的多重角色，探讨线粒体功能紊乱与相关疾病的关系，以及线粒体靶向治疗策略在疾病治疗中的应用前景。
本文将详细介绍线粒体在细胞凋亡过程中的核心作用。
这包括线粒体膜通透性转换（MPT）、线粒体膜电位的改变、细胞色素C的释放以及线粒体依赖性凋亡途径的激活等关键步骤。
通过这些机制，线粒体能够响应内外环境变化，调控细胞生死命运。
本文将探讨线粒体功能紊乱与多种疾病，如神经退行性疾病、心血管疾病、代谢性疾病等的关联。
线粒体功能障碍可能导致细胞凋亡失调，进而影响器官和组织的正常功能，这在多种疾病的发病机制中扮演着关键角色。
本文将讨论线粒体靶向治疗策略的最新进展。
随着对线粒体在细胞凋亡调控中作用机制的深入理解，靶向线粒体治疗策略在疾病治疗中展现出巨大潜力。
这包括线粒体保护剂、线粒体靶向药物递送系统以及基因治疗等。
本文将从线粒体的角度出发，全面阐述其在细胞凋亡调控中的重要性，以及线粒体靶向治疗策略在疾病治疗中的应用前景，为相关领域的研究提供理论支持和实践指导。
二、线粒体结构与功能基础线粒体作为细胞内的能量工厂，其复杂的双层膜结构赋予了其独特的生物学功能，并在细胞凋亡调控过程中扮演关键角色。
线粒体由外膜和内膜两层脂质双层结构组成，其间形成一个被称为膜间隙的空间，而内膜则折叠成嵴结构，极大地增加了表面积，有利于电子传递链和氧化磷酸化反应的高效进行，进而产生细胞所需的ATP。
外膜相对通透性较高，含有多种跨膜蛋白，其中包括参与细胞凋亡的重要成分——电压依赖阴离子通道（VDACs），以及负责调控线粒体内外物质交换的蛋白质。
另一方面，线粒体内膜则更为致密，富含特殊的转运蛋白以及与细胞凋亡密切相关的蛋白质复合体，如腺苷三磷酸酶（ANT）、Cytochrome c释放通道（例如，MAC或称permeability transition pore，PTP）等。
药物在特定细胞器中的靶向作用研究在药物研究领域中，了解药物在特定细胞器中的靶向作用是至关重要的。
通过研究药物在细胞器内的作用机制和相互作用，可以帮助我们更好地理解药物的药效学，并为开发新型药物提供指导。
本文将探讨药物在特定细胞器中的靶向作用的研究进展和应用前景。
细胞器是细胞内进行各种生化反应和功能的特定结构。
其中，核、线粒体、内质网、高尔基体等是药物的主要靶标。
通过发挥作用于特定细胞器的药物，可以调控细胞的生理和病理过程。
一、药物在核内的靶向作用研究核内是细胞的遗传物质DNA的存储和复制所在地，是细胞的控制中心。
研究发现，一些抗癌药物可以通过作用于核内的靶标来发挥治疗作用。
比如，顺铂是一种常用的抗癌药物，其通过与DNA结合形成DNA加合物，从而阻碍DNA的复制和转录过程，造成肿瘤细胞死亡。
二、药物在线粒体中的靶向作用研究线粒体是细胞内能量代谢的中心，也是氧化应激的主要发生地。
一些药物可以选择性地作用于线粒体内的特定蛋白，从而发挥治疗作用。
例如，抗氧化剂CoQ10可以提供线粒体所需的辅酶Q10，增强线粒体的功能，减轻氧化应激导致的细胞损伤。
三、药物在内质网中的靶向作用研究内质网是细胞内蛋白质合成和折叠的主要场所，它与细胞的应激响应密切相关。
一些药物可以通过干扰内质网的功能来发挥治疗作用。
例如，一种名为特立尼泊的药物可以抑制内质网中的蛋白质合成，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
四、药物在高尔基体中的靶向作用研究高尔基体是细胞内负责蛋白质运输和修饰的重要细胞器。
一些药物可以通过作用于高尔基体的特定酶类蛋白，干扰蛋白质的糖基化和修饰过程，从而影响细胞的功能和信号转导。
例如，一种名为调节酶I型蛋白激酶（GlcNAcI）的抑制剂可以选择性地作用于高尔基体中的糖基化酶，从而影响细胞的黏附和迁移过程。
综上所述，药物在特定细胞器中的靶向作用研究对于深化我们对药物药效学的理解和指导新型药物的研发具有重要意义。
未来，随着技术的不断进步，我们可以更加精确地研究药物在特定细胞器中的作用机制，利用这一知识为药物的设计和合成提供更多的可能性，为临床治疗带来更多的选择和希望。
中国循证心血管医学杂志2017年10月第9卷第10期 Chin J Evid Based Cardiovasc Med,October,2017,Vol.9,No.10•1263 ••综述 •线粒体代谢异常与心律失常的研究新进展詹成创1，刘广忠1，李为民1基金项目：国家自然科学基金(81270252)作者单位：1 150000 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科通讯作者：李为民,E-mail:liweimin_2009@ doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.10.35线粒体是人体心脏能量的主要来源，广泛存在于各种组织细胞中。
心脏是一个高耗能，高耗氧的器官，心脏的正常收缩及电信号的正常传导依赖线粒体充足的能量供应。
研究表明，线粒体代谢异常会导致ATP合成减少，进而引起一系列依赖ATP的离子通道状态的改变，导致心律失常，心力衰竭。
线粒体代谢异常还导致心肌细胞超微结构的改变，导致电信号传导异常。
最新研究表明，线粒体脂肪酸β氧化障碍与顽固室性心律失常，心房纤颤（房颤）及心力衰竭（心衰）密切相关。
1 心肌细胞兴奋和收缩的离子基础心肌细胞动作电位的产生需要介导去极化的钠离子、钙离子通道及介导复极的钾离子通道顺序的活化及失活。
在动作电位时期，钙离子通过电压门控性钙通道内流，引起肌浆网钙离子通过Ryanodine受体2（RyR2）释放至胞浆，钙离子与肌钙蛋白结合，导致心肌细胞纵向缩短，心脏收缩射血。
随后膜电位复极以及钙离子从肌原纤维释放，心肌细胞舒张。
心肌细胞动作电位复极取决于复杂的钾离子外流，主要通过电压-门控性钾通道及内向整流钾通道。
肌节钙离子的回收取决于肌浆网的Ca 2+-ATP酶（SERCA），和Na +-Ca 2+交换体（NCX），其能够将细胞质内的Ca 2+回收到肌浆网，并能将Ca 2+转运出细胞外[1]。
干扰上述通道功能的因素可能会损害心脏兴奋性和导致心律失常。
线粒体靶向抗氧化剂研究进展樊鹏程;葛越;蒋炜;景临林;马慧萍;贾正平【摘要】线粒体是细胞呼吸的主要场所，在细胞的生命周期中扮演重要角色，三羧酸循环和氧化磷酸化都是在线粒体中进行。
线粒体功能障碍可导致一系列疾病，如缺血‐再灌注损伤、败血症和糖尿病等。
线粒体是神经退行性病变的治疗靶点，也是药物转运策略研究的引人注目的靶位。
虽然线粒体所介导的疾病进程的分子机制尚未完全阐明，但氧化应激是关键的环节。
开发线粒体靶向的抗氧化应激保护药物具有诱人的前景。
线粒体靶向抗氧化剂是指以线粒体为作用靶位的具有抗氧化作用的药物。
该文介绍了现有的线粒体靶向抗氧化剂的概念、分类及其疾病治疗研究进展。
%Mitochondria are the main places of cellular respiration as well as the citric acid cycle and oxidative phospho‐rylation .It plays an important role in controlling the life and death of cells .Mitochondrial dysfunction leads to a series of human diseases such a s ischemia‐reperfusioninjury ,sepsis and diabetes .Mitochondrial become an attractive target for drug transporters strategy and therapeutic targets for neurodegeneration .Although the molecular mechanisms responsible for mitochondria media‐ted disease pro cesses are not fully elucidated yet ,the oxidative stress appears to be critical .Accordingly ,strategies are being de‐veloped for the targeted delivery of antioxidants to mitochondria .The prospect of development of mitochondrial targeted drugs with anti‐oxidative stress protection is tempting .Mitochondrial targeting antioxidants were the antioxidant drugs which took mi‐tochondria as the target site .In this review ,weintroduced the conception and classificationof mitochondrial targeted antioxidants and the research progress of disease treatment by mitochondrial targeted antioxidants .【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】5页(P1-4,8)【关键词】线粒体靶向;抗氧化剂;活性氧;氧化应激【作者】樊鹏程;葛越;蒋炜;景临林;马慧萍;贾正平【作者单位】兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州 730050; 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州730050;延安市宝塔区妇幼保健院，陕西延安716000;兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州 730050; 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州730050;兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州730050; 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州730050;兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州 730050; 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州730050;兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州 730050; 全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R329.28·综述·樊鹏程1，2，葛越3，蒋炜1，2，景临林1，2，马慧萍1，2，贾正平1，2 (1.兰州军区兰州总医院药剂科，甘肃兰州 730050；2.全军高原环境损伤防治研究重点实验室，甘肃兰州 730050；3.延安市宝塔区妇幼保健院，陕西延安 716000)Research progress in mitochondria-targeted antioxidantsFAN Pengcheng1，2，GE Yue3，Jiang Wei1，2，JING Linlin1，2，MA Huiping1，2，JIA Zhengping1，2(1.Department of Pharmacy，Lanzhou General Hospital of Lanzhou Region，Lanzhou 730050，China;2.Key Laboratory of Entire Army Plateau Environment Injury Preventi on Research，Lanzhou 730050，China;3.Meternal and Child Health Care of Baota District，Yan′an 716000，China)[Key words] mitochondria-targeted;antioxidant;reactive oxygen species;oxidative stress线粒体在细胞的生命周期中扮演重要角色，是连接细胞应激信号通路和神经细胞凋亡的重要桥梁[1]，它参与了缺氧致神经细胞凋亡的过程[2，3]。
线粒体是细胞呼吸的主要场所，三羧酸循环和氧化磷酸化都是在线粒体中进行。
线粒体除了通过位于其内膜的呼吸链发挥细胞呼吸的功能外，在维持细胞正常物质代谢及离子转运中都具有重要作用。
研究表明，线粒体损伤可能是神经细胞缺氧损伤的中心环节，缺氧会导致神经元细胞线粒体膜去极化，线粒体膜电位降低[4，5]，呼吸链电子传递受阻，能量代谢障碍，以及各种生理学指标改变，从而导致线粒体功能异常。
缺氧对线粒体的影响还表现为细胞色素C释放[6]，活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加[6]，线粒体通透转运孔开放等。
在一些神经退行性病变中亦发现线粒体功能异常，如阿尔茨海默症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症及肌萎缩侧索硬化症[7]。
近年来新型体内抗氧化药物的开发越来越为研究者所关注[8-10]。
线粒体因其在细胞能量代谢、细胞凋亡、钙离子内稳态、细胞信号通路中的重要地位而成为药物转运策略的诱人靶点[7-11]。
同时线粒体也是神经退行性病变的治疗靶点，开发线粒体靶向的神经保护药物的研发具有诱人的前景[7-12]。
线粒体靶向抗氧化剂是指以线粒体为作用靶位的具有抗氧化作用的药物。
线粒体靶向抗氧化剂包括：以三苯基膦为载体的线粒体靶向抗氧化剂；基于氨基酸和多肽的线粒体靶向抗氧化剂；谷胱甘肽胆碱酯和N-乙酰基-L-半胱氨酸。
其中MitoQ和SkQR1对缺血再灌注及缺氧致氧化应激引起的大鼠神经损伤具有保护作用[13]。
有关药物选择性靶向线粒体研究有许多途径，包括基于线粒体生物物理学的靶向方法：基于线粒体内膜高负电位的线粒体靶向药物；基于线粒体内特定酶催化前药释放药物；基于转运载体传递的前药。
目前已有的线粒体靶向抗氧化剂大致分为三类：①基于三苯基膦作为线粒体载体的化合物；②基于氨基酸和多肽的线粒体靶向化合物；③体内抗氧化分子为母核的线粒体靶向化合物。
三苯基膦类线粒体靶向抗氧化剂主要是利用线粒体外膜与间隙、内膜与基质之间膜电位负电势的差异，以脂溶性和正电性均较高的三苯基膦分子作为载体，将具有抗氧化作用的母核分子在线粒体中跨膜转运至线粒体基质以起到清除过多ROS的作用[7，11，14-17]。
MitoVit E是最早出现的该类线粒体靶向抗氧化剂，由新西兰达尼丁Otago大学化学与生化部的Smith等最早合成[18]。
研究发现以线粒体膜电位作为药物分子向线粒体迁移的动力，MitoVit E在线粒体和胞浆中的浓度差异达5 000~6 000倍，并由此证明了一个新的概念，即将抗氧化剂定向转运进入线粒体能够选择性地阻止线粒体氧化损伤[18]。
研究者发现MitoVit E能够减少由H2O2诱导的Jurkat细胞中半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)的活化[19]，从而减少因氧化应激引起的细胞凋亡。
MitoQ几乎是和MitoVit E同时出现[20]，是最早研究的三苯基膦类线粒体靶向药物之一，也是目前研究最为热门的线粒体靶向抗氧化剂[21]。
MitoQ的设计思想来源于癸基泛醇的抗氧化及对线粒体的保护作用[13]，并通过三苯基膦载体将癸基泛定向运输入线粒体基质，其在线粒体中的含量和胞质中相差500~600倍[20，22]。
Rodriguez等对MitoQ安全性进行了评价，认为其治疗剂量下长期口服对小鼠是安全的[23]。
目前国外已经进入Ⅲ期临床研究，有可能成为第一个上市的线粒体靶向药物[7-11]。
MitoQ具有多种活性，包括:对缺血再灌注肝脏的保护作用[12，20]，对脂肪性肝炎和CCl4引起的中毒性肝炎具有保护作用[24]；对脂多糖肽聚糖诱发败血症模型大鼠的保护作用[25]；对Parkinson模型小鼠的治疗作用[26]；对可卡因导致心肌线粒体损伤的保护作用[27]；对有机磷所致大鼠氧化应激和脑损伤的保护作用[28]；对化疗药物顺铂引起的肾功能损伤具有保护作用[12]。
可以看出MitoQ的保护作用主要集中在因氧化应激所导致的自由基释放增加而引起的组织损伤。
三苯基膦类线粒体靶向抗氧化剂除MitoVit E和MitoQ外，还有MitoPBN、MitoPeroxidase，其结构见图1。
SS四肽(SS tetrapeptides)类线粒体靶向抗氧化剂为一类芳香族阳离子多肽，其结构基序为交替的芳香环、氨基酸残基以及2′，6′-二甲基酪氨酸残基(Dmt)[29]，见图2。
这类四肽化合物的抗氧化活性来源于其结构中的Dmt，因其相关化合物3，5-二甲基苯酚为一类已知的酚类抗氧化剂[30]。
其最初的研究目的是为了开发一类具有中枢活性的阿片类镇痛药[31，32]。
