胃癌靶向缓释制剂——活性炭吸附抗癌药研究进展摘要活性炭具有很强的吸附性能。
活性炭吸附抗癌药作为一种淋巴靶向给药系统被用于恶性肿瘤的淋巴结清除和淋巴化疗。
活性炭吸附抗癌药改变了抗癌药的剂型，具有选择性高、毒副作用低等优点。
本文就活性炭吸附抗癌药的体内外性质、制备工艺及其在胃癌治疗中应用的研究进展进行了综述。
天津医科大学肿瘤医院胃部肿瘤科梁寒关键词胃癌化疗活性炭抗癌药胃癌的主要转移途径是淋巴转移，而术后复发又以腹膜复发和转移最为多见［1］，杀灭术后可能残留于腹腔及淋巴组织内的癌细胞对减少胃癌术后转移和复发具有重要意义。
活性炭对多种抗癌药有较高的吸附性，且被吸附的药物具有缓释性。
活性炭的超细微粒能选择性地进入淋巴系统，是良好的淋巴靶向药物载体。
用活性炭吸附抗癌药进行胃癌腹腔化疗和淋巴化疗，能实现药物作用的高选择性，使治疗局部长时间保持高浓度药物作用；同时，与单用抗癌药相比，血药浓度明显降低，因此降低了抗癌药的毒副作用，有效地预防复发和转移，提高胃癌根治率和患者的生存质量。
日本的萩原明郎等自1978年开始对活性炭作为药物载体进行研究，此后实验及临床应用的道渐多。
近几年来，国内外致力于将活性炭开发成为抗癌药载体的研究取得较好进展。
1体外性质1.1吸附性活性炭具有多孔结构，对多种抗癌药有高吸附性。
活性炭的吸附机制主要为物理吸附，抗癌药被吸附后，药物的理化性质不会发生改变。
活性炭的吸附速率与其粒径的平方成反比［2］，即活性炭粒径越小，吸附速率越快。
此外，活性炭中不同大小的孔对吸附的物质具有一定的选择性，微孔多的活性炭倾向于吸附小分子，大孔多的活性炭倾向于吸附较大的分子。
市售粉末状活性炭粒子粒径较大，体内应用时除存在易引起栓塞、缺乏良好的淋巴靶向性和组织渗透性、难以排泄等问题外，因其含大孔较多，可吸附生物大分子，造成细胞功能障碍。
将活性炭粒径缩小至纳米尺度范围后能解决上述问题。
同时，在粒径缩小的过程中，大孔被破坏减少，因此，纳米粒径范围的活性炭更倾向于吸附小分子药物，如丝裂霉素等。
研究发现，纳米活性炭对MMC的吸附速率明显大于微米粒径的活性炭，能在20min内达到吸附平衡，饱和吸附量达132.45mg/g［3］。
1.2功能性缓释性活性炭吸附抗癌药制剂具有功能性缓释性。
与以往的缓释制剂不同，本制剂中被活性炭吸附的抗癌药与四周游离的抗癌药之间保持着浓度上的动态平衡。
体内应用时，当游离的抗癌药被体液稀释或被机体代谢而浓度下降时，根据吸附等温曲线的平衡关系，制剂马上便释放出药物，恢复游离药物的浓度。
因此，活性炭并非是单纯地缓慢释放药物，而是能使四周游离的药物浓度维持一定水平。
2体内性质2.1淋巴靶向性微粒子活性炭具有淋巴靶向性，其主要原因是毛细淋巴管与毛细血管在结构上存在着明显差异。
毛细血管内皮细胞间多为连续的紧密连接，细胞基底面有电子密度较大的基膜，大分子物质不易通过；毛细淋巴管内皮细胞间有30～120nm的开放间隙［4］，管壁没有周细胞，也没有连续的基膜，可通过开放间隙吸收大分子物质。
因此，活性炭微粒可以进入淋巴管而不能进入血管，而纳米级粒子活性炭具有比平均粒径40～100μm的普通活性炭更好的淋巴靶向性［5］。
活性炭被注入组织后，小炭粒选择性地进入淋巴管，汇集到区域淋巴结，使淋巴结黑染。
小鼠腹腔注射纳米活性炭，在注射后不同时间解剖观察，在胃周网膜、腹膜、肠系膜上见大量炭粒聚集，胃周网膜更为明显；病理证实黑染组织为淋巴组织；非淋巴组织中没有发现纳米活性炭［6］。
利用活性炭粒子的这种淋巴靶向性，将吸附有抗癌药的活性炭粒子注入腹腔或癌区及其四周，能将抗癌药导向淋巴系统，杀灭淋巴系统内的癌细胞，预防和治疗胃癌的复发和转移。
2.2局部滞留性腹腔给予活性炭吸附抗癌药制剂后，吸附抗癌药活性炭颗粒不能通过血管壁吸收入血，而是局部滞留于腹腔及其引流淋巴系统内。
活性炭吸附MMC腹腔化疗可以在腹腔液、大网膜和淋巴结内形成持续24h以上的高药物浓度，同时血药浓度非常低［7］；而腹腔给予MMC水溶液，腹腔液中的药物浓度将在1h内与血液中药物浓度达到同一水平［8］。
活性炭吸附抗癌药能选择性地在肿瘤表面附着，有利于提高局部抗癌药浓度；吸附的抗癌药有缓释性，因此能延长抗癌药作用于肿瘤组织的时间。
实验表明，纳米活性炭吸附MMC腹腔注射后，纳米活性炭附着于肿瘤并可侵入肿瘤组织内部，微小炭粒可将MMC导向肿瘤细胞核内部，有利于抗癌作用的发挥［9］。
2.3毒性作为抗癌药载体的活性炭是一种生物惰性物质，体内应用后引起的主要不良反应是对局部组织的机械刺激和有引起栓塞的危险，将普通活性炭纳米化可以解决上述问题。
由于活性炭吸附抗癌药制剂具有局部滞留性，抗癌药向全身移行的浓度很低，有效地降低了抗癌药的全身毒副作用。
Hagiwara、Takahashi等［8～10］的研究中均使用了超大剂量MMC，未出现明显毒副作用，仅有少数病例白细胞、血小板减少，且都能在1个月内恢复，其他并发症与对照组无明显差异。
MMC吸附在活性炭上后，其药物毒性仅为水溶液的1/5。
2.4抗肿瘤效果活性炭作为抗癌药载体，对多种药物具有良好的吸附性。
目前，已经进行过动物实验和试用于临床的药物包括丝裂霉素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、培洛霉素、阿霉素等。
Hagiwara等［11］在早期胃癌行根治术前，于内窥镜下将活性炭吸附MTX或MTX加MMC注入癌灶及邻近胃壁。
结果在50%的转移淋巴结及63%的原发癌灶中证实存在变性和坏死，表明术前局部注射活性炭吸附抗癌药对原发癌灶以及潜在的淋巴结转移具有明显的化疗效果。
Takahashi等［10］对113例进展期胃癌伴浆膜浸润的患者行胃癌根治术，给药组关腹前腹腔内给予活性炭吸附MMC，关闭引流管3h；对照组不给任何化疗，结果给药组术后2年和3年生存率分别为42%和38%，对照组则为28%和20%，二者差异有显著性。
综合目前临床应用情况，应用活性炭吸附抗癌药腹腔化疗能有效预防进展期胃癌伴浆膜浸润患者根治术后腹膜复发，提高术后无瘤生存率。
但也有一些学者认为，腹腔内应用活性炭吸附抗癌药会增加腹部并发症发生率及手术死亡率。
Jansen等［12］的动物实验结果提示，活性炭吸附高浓度的MMC可能会因增加细胞粘附及降低间皮细胞的纤维蛋白溶解作用而导致腹腔感染性并发症。
因此，对早期可从组织学上达到根治的病例，是否使用活性炭吸附抗癌药腹腔化疗，目前尚无统一观点。
3制备工艺在活性炭吸附抗癌药制剂的制备工艺中，首先是活性炭的微粒化。
超细微粒的制备方法有气流粉碎法、球磨法、溶胶凝胶法合成等。
应用核动力气流粉碎能将普通市售活性炭粉碎成粒径在600nm以下的毫微粒［13］，用这种方法制备的活性炭粒子粒径分布范围宽，粒子形态不规则。
球磨法是用球磨机粉碎活性炭，将干磨、过筛和湿磨相结合，可使活性炭的最初粒径达到21nm［14］，形态近似球形，比表面积达1480m2/g。
由于活性炭微粒易团聚，多数研究在制备活性炭混悬液时加入分散剂聚乙烯吡咯烷酮作为助悬剂，防止活性炭粒子凝聚成块。
在活性炭混悬液中，纳米级活性炭粒子以平均粒径为150nm 的团粒形式存在［15］。
但这样做的问题是，助悬剂能在一定程度上降低活性炭的吸附性能［16］。
用溶胶凝胶法可合成炭黑粒子，其颗粒大小均匀，分散良好，粒径在250nm左右，但其比表面积小，吸附性能较差，因此并不适于作为抗癌药的载体。
综合以上方法，球磨法能在保持活性炭高吸附特性的基础上改善粒子形态，可以通过控制研磨条件和研磨时间获得一定粒径范围的活性炭粒子，因此优于其他方法，但如何提高粒子的分散性是一个关键问题。
目前，临床使用活性炭吸附抗癌药制剂是在使用前才将抗癌药加入活性炭混悬液，待吸附一段时间后使用。
抗癌药的加入量、吸附时间和条件等要靠临床医生的经验判定，不仅使用不方便，而且制备过程不标准，吸附量不规则，难以保证其药效学稳定性。
因此，成品制剂的研究和开发成为亟待解决的问题。
自日本学者开始对活性炭吸附抗癌药进行研究到现在，不同研究小组将活性炭吸附抗癌药应用于胃癌治疗所得到的治疗效果存在着一定差异。
造成疗效差异的原因可能是多方面的，如病例选择上的差异，所用活性炭种类及粒径上的差别，制备吸附抗癌药活性炭过程中的投药比例和吸附条件上的区别等。
此外，在吸附抗癌药方面，目前多局限于一种药物，需要在吸附多种药物进行联合化疗方面进行更多的尝试。
尽管如此，已有的研究已经证实将活性炭吸附抗癌药用于胃癌治疗能达到高选择性、高浓度、强化治疗的效果，为降低胃癌术后复发、减轻化疗的毒副作用提供了新思路和新方法，具有广泛的应用前景。
参考文献1YooCH，NohSH，ShinDW，etal.Recurrencefollowingcurativeresectionforgastriccarcinoma.Br JSurg，2000，87：236-242.2郏其庚.活性炭的应用.上海：华东理工大学出版社，2002，54-156.3曲秋莲，张英鸽，孙岚.纳米活性炭对丝裂霉素C的吸附与缓释性能研究.军事医学科学院院刊，2004，28：552-554.4刘执玉.淋巴的基础与临床.北京：科学出版社，2003，13-14.5BiancoA，KostarelosK，PratoM.Applicationsofcarbonnanotubesindrugdelivery.CurrOpin ChemBiol，2005，9：674-679.6孙岚，张英鸽，杨留中.纳米活性炭在小鼠体内的分布、存留及淋巴靶向性.军事医学科学院院刊，2005，29：349-351.7梁寒，唐贺文，郝希山，等.活性炭吸附丝裂霉素C腹腔化疗的药代动力学研究.中华肿瘤杂志，2005，27：412-415.8HagiwaraA，TakahashiT，KojimaO，etal.Prophylaxiswithcarbon-adsorbedmitomycinagainstperitonealrecurrenceofgastriccancer. Lancet，1992，339：629-631.9曲秋莲，张英鸽，杨留中，等.活性炭吸附丝裂霉素C腹腔化疗的实验研究.中华肿瘤杂志，2006，28：257-260.10TakahashiT，HagiwaraA，ShimotsumaM，etal.Prophylaxisandtreatmentofperitonealcarcinomatosis：intraperitonealchemotherapywithmitomycinCboundtoactivatedc arbonparticles.WorldJSurg，1995，19：565-569.11HagiwaraA，ToriiT，SawaiK，etal.Localinjectionofanti-cancerdrugsboundtocarbonparticlesforearlygastriccancer-apilotstudy.Hepatogastroenterology，2000，47：575-578.12JansenM，FassJ，LangejurgenE，etal.EffectsofintraperitonealmitomycinCadsorbedonactivatedcar bononadhesionformationandmesothelialcellsinvitro.EurJSurg，2000，166：572-576.13孙明磊，温玉明，王昌美，等.淋巴靶向平阳霉素-活性炭纳米微粒的研制.华西口腔医学杂志，2004，22：183-185.14沓仁芝，陈济民，姚崇舜.淋巴靶向制剂-吸附抗癌药毫微粒活性炭的研究进展.沈阳药科大学学，2002，19：66-69.15张李，梁寒.纳米活性炭的特性及其在胃癌治疗中的应用.国际肿瘤学杂志，2007，34：52-55.16ShahIA，LindupWE，McCullochPG.VariabilityofmitomycinCadsorptionbyactivatedchar coal.JPharmPharmacol，1998，50：251-256.。
