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靶向制剂研究进展李春霞;周元丽;孟凡胜【摘要】靶向制剂具有提高靶组织的药理作用强度和控制释药,恒定血药浓度,降低全身的不良反应等鲜明特点,是一种较理想的给药方式,因此靶向给药系统(TDDS)已成为现代药剂学的重要研究热点之一.本文就靶向制剂的研究近况及其进展进行概括.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2012(031)007【总页数】3页(P423-425)【关键词】靶向制剂;微球;纳米粒;脂质体;研究进展【作者】李春霞;周元丽;孟凡胜【作者单位】山东大学附属济南市中心医院,山东,济南,250013;山东大学附属济南市中心医院,山东,济南,250013;山东大学附属济南市中心医院,山东,济南,250013【正文语种】中文【中图分类】R944.9靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug delivery system，TDDS)，是一种能将药物有目的的输送到病灶部位，从而减少药物用量的新型药物制剂技术和工艺，而且便于控制给药的速度和方式.1906年由Ehrlich提出靶向制剂的概念.靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式，为第四代药物剂型，被认为是抗癌药的最适宜的剂型.近20年来随着细胞生物学、分子生物学和材料学等科学的飞速发展，靶向制剂的研究俨然已经成为国内外药剂研究的热点之一.国家自然科学基金委员会(NSFC)资助的药剂学研究项目中，靶向制剂的研究项目多达25项，占总资助项目的48.1%，这充分反映了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位［1］.采用脂质体作为药物载体是研究的重点，磁靶向、酶靶向制剂也是研究热点.此外，利用药剂学手段制成靶向给药系统最引人注目，即通过微粒将药物靶向输送至病灶部位，而对其他组织、器官和细胞影响很小，从而提高疗效和减少药物的毒副作用，因此，非常适合于作抗肿瘤药物、生物大分子的载体，并显示了良好的应用前景.靶向制剂是医药研究今后发展的一个重要课题.1 靶向制剂的分类最初狭义的靶向制剂指抗癌制剂，随着其研究领域逐渐拓宽，目前从载体物质、靶向的动力源和给药方式等方面都取得了突破性进展，因此，靶向制剂是具有靶向性的药物制剂统称.靶向制剂的分类方法也不尽相同，根据载体透过靶部位组织的方式［2］，可分为生物物理靶向给药制剂、生物化学靶向给药制剂、生物免疫靶向给药制剂、双重和多重靶向给药制剂.上述多种靶向性制剂中，双重和多重靶向给药制剂为靶向给药系统的研究重点.按靶向源动力类型可分为主动靶向制剂、被动靶向制剂和前体靶向药物，其中被动靶向制剂研究较多，具代表性的是微球、脂质体和毫微胶囊制剂.2 靶向制剂的靶向机理靶向制剂在体内的器官或组织的分布受到其粒子体积的制约，在体内微粒会由于机体内部的物理和生理的作用而选择性地聚集于肺、肝和淋巴等组织器官中，其中巨噬细胞吞噬的作用最为关键［3］.肝能迅速清除集中于肝中的200～400 nm的纳米囊与纳米球;淋巴能够将小于50 nm的微粒通过或者透过肝脏内皮细胞传递到脾和骨髓中;50～100 μm的微粒系统可以进入肝实质细胞中［4］.但是具有相同粒径的不同微粒可能作用于机体的不同靶器官，这是因为巨噬细胞上的有关受体能够结合吸附血液中的调理素的微粒，即微粒吸附调理素后并粘附于巨噬细胞表面，然后通过内吞、融合等生化作用进行摄取.所以，根据病变器官或组织来设计和选取具有靶向性的微粒，其粒径大小及其表面特征是至关重要的因素.3 靶向制剂的作用特点相比于普通制剂和缓控释制剂，靶向制剂具有以下特点:首先，靶向制剂能使药物迅速到达靶区，提高药物对靶区的指向性，最大限度地增加靶区的血药浓度，疗效达到普通制剂的数倍乃至数百倍［5，6］.其次，减少用药剂量，提高生物利用度;同时由于药物主要分布在病灶区，从而降低对正常组织或细胞的毒性;例如将具肝靶向的载体和药物偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，从而增强疗效.另外，靶向制剂还具有药理活性的专一性等一系列特点.4 典型的靶向制剂4.1 脂质体(liposome) 脂质体是由磷脂双分子在水溶液中定向排列成的封闭式多双分子层小球状新型药物载体，也称类脂小球或人工细胞.其制备简单，具有控释、无免疫原性及提高疗效等特点.皮肤靶向和肺部靶向等都是脂质体的多种靶向部位代表性制剂.目前，紫杉醇靶向制剂为癌症化疗研究的热点，具有广阔的临床应用前景.吕宝军等［7］研究发现紫杉醇脂质体具有抑制直肠癌Colo320细胞增殖的作用.为提高脂质体的靶向性，近年来随着免疫磁珠等技术的发展，脂质体表面进行修饰已成为另一个研究的热点，例如组织器官受体的配体多为糖残基化合物，将特定细胞具有选择性亲和力的糖残基配体结合在其表面如免疫球蛋白等，从而使药物具有靶向性.也可利用抗原与抗体间特异性，将某种抗体修饰脂质体表面制备成免疫脂质体，提高其对靶细胞的识别能力，从而使脂质体具有高度专一靶向性.Suzuki等［8］用抗转铁蛋白受体单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含TER细胞的免疫脂质体，发现这种脂质体包裹DOX能促进DOX进入K562/ADM细胞内，并使DOX的细胞毒性得到增强.4.2 微球(microphere) 微球是指药物分子分散或被吸附在明胶、白蛋白等高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统.主要用于注射给药、动脉栓塞和口服等.目前微粒的研究用药多为抗癌药，也有抗生素、抗结核药、抗寄生虫药、平喘药、疫苗等［9］ .微球对药物的适应性强于脂质体，分子或微粉状态的药物可以分散在微球材料中，在制备工艺方面以及材料选择方面，微球都比脂质体要简便得多.蛋白质、多肽等生物大分子以微球为载体可以解决其在体内易酶解或水解失活，半衰期短等问题.为了提高微球的靶向性，近些年又研制出了免疫微球和磁微球.免疫微球是一种具有免疫活性的微球，它的应用很广，不仅用于抗癌药物的靶向给药，还可用来标记和分离细胞［10］.其中药磁微球治疗乳腺癌、食管癌、皮肤癌等癌症已显示出特有的优越性.磁性微球能在外磁场作用下，特异性地集中在靶器官或组织，从而提高治疗效果.磁场能够明显抑制癌细胞生长，主要通过干扰细胞的有丝分裂，从而降低DNA合成，并改变肿瘤细胞生物膜的功能，从而增强抗癌药物的细胞毒作用，最终使患者肿瘤缩小，自觉症状改善等［3］.其原理就是利用体外磁场将磁性微球定位于肿瘤病灶区，控释药物，杀伤肿瘤细胞.4.3 纳米粒(nanopartiles) 纳米科技已广泛应用于生物医药领域，且纳米粒疗法正逐渐应用于癌症临床.药物能溶解或者包裹于纳米粒中，于水中形成近似胶体的溶液，具有靶向性、缓释性、疗效高等特点［4］.纳米粒具备促进肿瘤细胞吸收和靶向定位的功能，可在增强疗效的同时减少不良反应［11］.在胶体载体表面通过共价或非共价的形式连接能靶向血脑屏障的配体可以提高其对脑部肿瘤的选择性，开发靶向性转运增强的纳米粒对抗肿瘤药物穿越BBB治疗脑部肿瘤具有重要意义［12］.纳米粒经过静脉注射后被网状内皮系统所吸收，主要分布于肝、肺、脾等器官［13］.研究生物相容性好、易于体内降解的天然固体脂质材料成为发展趋势.固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)是近年来正在发展的一种采用卵磷脂等固态的脂质为载体的新型纳米粒给药系统.它可以用来控制药物的释放，避免药物的降解和泄漏，具有良好的靶向性.5 靶向制剂医药领域中的应用5.1 抗肿瘤药物国外靶向抗肿瘤药物载体系统研究中，脂质体、微球、微囊、纳米粒、乳剂等一直是研究的重点.关注的热点主要是载体材料的筛选以及载体的修饰，期望获得适宜的释药速率和较高的靶向能力.例如在生物化学靶向制剂研究中，丛小明等［14］探索了肿瘤热疗性 Mn0.5Zn0.5Fe2O4纳米粒的生物相容性，发现其低毒性的特点;戎佩佩［15］发现pH敏感阳离子纳米脂质体作用机理独特，有望成为新型包载抗癌药物的靶向制剂.5.2 生物制品生物制品自身很不稳定，人体内很容易水解或酶解而失效.靶向制剂能够避免蛋白质、多肽类药物受到外部剧烈环境的破坏;还能延缓药物的释放，减少给药次数;提高药物的靶向性，降低给药剂量;有可能实现口服给药途径.6 展望目前，多数靶向制剂尚处于实验研究阶段，其发展还有许多问题有待解决.如脂质体靶向系统存在靶向制剂分布不理想、自身稳定性欠佳等缺点;但是随着国内外靶向制剂研究的不断深入，并且在抗癌药物靶向制剂研究开发方面已经取得了重大进展，有些制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景.相信在药学、医学、化学等多学科的共同协作努力下，靶向制剂必将有更广阔的应用前景.参考文献:［1］吴镭，张强，杨晓春.我国药剂学基础研究的热点领域和基本思路简析［J］.中国医药工业杂志，2002，33(2):98－103.［2］陈秀丽，吴泽志，冯全义，等.抗癌药物靶向制剂的研究现状［J］.重庆大学学报(自然科学版)，2004，27(9):92－95.［3］商磊，郭伟英.抗肿瘤中药靶向制剂研究进展［J］.医学综述，2009，15(16):2435 －2437.［4］孙丹丹，闫雪生，李百开.纳米粒与靶向制剂在抗肝癌药物中的应用［J］.齐鲁药事，2011，30(6):355 －357.［5］陈亮，陈学敏.国内靶向制剂的研究现状［J］.儿科药学杂志，2003，9(1):10 －12.［6］Langer R.Drug delivery and targeting［J］.Nature，1998，392(6679 Suppl):5－10.［7］吕宝军，张红雨.紫杉醇脂质体抑制直肠癌Colo320细胞增殖的实验研究［J］.中国实用医药，2010，5(31):13－14.［8］Suzuki S，Inoue K，Hongoh A，et al.Modulation of doxorubicin resistance in a doxorubicin－resistant human leukaemia cell by an immunoliposome targeting transferring receptor［J］.Br J Cancer，1997，76(1):83 －89.［9］李学涛，田景振，张玉娟.靶向制剂的研究进展［J］.食品与药品，2006，8(02A):13 －17.［10］孙燕.靶向制剂的研究现状与发展趋势［J］.中国实用医药，2011，6(4):258 －259.［11］梁尔光，王玉丽，高春生.纳米粒疗法:一种新兴的癌症治疗方法［J］.国际药学研究杂志，2009，36(1):71 －75.［12］孙丹丹，闫雪生.纳米微粒靶向治疗脑癌研究进展［J］.中国医药指南，2011，9(21):241 －243.［13］王新春，何军，阳长明，等.中西药被动靶向制剂的研究新进展［J］.中国医院药学杂志，2003，23(4):238 －240.［14］丛小明，张东生，唐秋莎，等.肿瘤热疗用 Mn0.5Zn0.5 Fe2O4纳米粒的生物相容性［J］.东南大学学报(自然科学版)，2007，37(3):476 －480.［15］戎佩佩，宋金春.羟基树碱pH敏感阳离子纳米脂质体的制备［A］.2009年中国药学大会暨第九届中国药师周论文集［C］，2009:2536 －2541.。
中药靶向制剂的研究现状及发展前景【摘要】目的对中药靶向制剂研究现状及发展前景进行了综述。
方法查阅大量文献，从常见的靶向制剂（脂质体、乳剂、微球、纳米粒）四个方面进行探讨，对中药靶向制剂的研究进展进行了分别综述。
结果中药靶向制剂将中药的优势与靶向制剂的优势结合了起来，既具有靶向性又能提高其药理作用强度和降低毒副作用，是一种比较理想的给药方式。
结论中药靶向制剂现已成为目前国内外药剂学领域研究的热点，也是中药制剂的一个重要发展方向。
【关键词】中药；靶向制剂中药的疗效经受住了长期医疗实践的检验，尤其是在治疗如癌症等疑难病症方面。
但是由于制剂工艺落后、质量不稳定等因素，使中药的推广受到限制。
1906年Ehrlichp[1]提出了靶向制剂（target ing drug system，TDS）的概念，亦称靶向给药系统（targeted drug de livery system，TDD），系指通过适当的载体使药物选择性的浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统，使靶区药物浓度高于其他正常组织，从而达到提高疗效、降低全身不良反应的目的。
1 中药靶向制剂的研究现状中药靶向制剂也就是指借用适当的载体将中药中提取的有效成分、有效部位选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内某靶点的制剂。
上世纪80 年代开始国内一些大专院校、科研单位内有人研究中药的靶向制剂如脂质体等，开展了部分基础研究，为靶向制剂在现代中药制剂中的应用奠定了基础。
1.1 脂质体靶向给药系统脂质体系指将药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊，亦称类脂小球或液晶微囊。
作为药物载体具有靶向性和淋巴定向性、缓释性、细胞亲和性与组织相容性、降低药物毒性、提高药物稳定性等优点。
中药脂质体的制备方法很多，常用的包括注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法。
金岩等[2]采用薄膜分散法制备葫芦素脂质体，通过正交设计对制备工艺中影响脂质体包封率的主要因素进行优化，其优选处方和制备工艺稳定可行，为开发其新剂型提供参考；苏春梅等[3]利用薄膜蒸发法制备盐酸小檗碱脂质体，以包封率为指标，考察脂质体包封率的影响因素，结果显示此法可得到粒径分布均匀的脂质体，故可作为其常规制备方法。
靶向制剂的研究现状与发展趋势作者：孙燕来源：《中国实用医药》2011年第04期【摘要】目的探讨靶向制剂的研究现状及未来的发展趋势。
方法通过大量国内文献检索，从靶向制剂(脂质体、微球、纳米粒)三方面进行探讨。
结果中药靶向制剂潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。
结论靶向制剂在医药这一行业有很大的发展趋势。
【关键词】靶向制剂；脂质体；微球；纳米粒；中药靶向制剂的特点是定位浓集，高效、低毒，控制释药，血浓恒定，顺应性提高，为第四代药物剂型。
在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时将药物的不良反应降至最低。
因此靶向给药系统(TDDS)已经成为现代药剂学的重要研究内容。
1 靶向制剂的研究现状1.1 脂质体由于脂质体天然类细胞膜结构，并且具有无毒性及生物相容性特点，在20 世纪70 年代，Bangham 和 Ryman 首先将其作为抗癌药物载体。
脂质体用作皮肤局部给药的载体已经取得嘱目的成就，用亚硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂质体喷雾凝胶，经研究表明能够明显的促进透皮吸收，作用大于含有等量药物的普通软膏剂和水凝胶剂［1］。
1.1.1 长循环脂质体用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，增加了脂质体的柔顺性和亲水性，减少了载药脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用，延长在体内循环系统的时间，故称为长循环脂质体。
具有延长体内半衰期的作用，有利于对肝脾以外组织器官的靶向作用。
1.1.2 免疫脂质体在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。
原理是利用抗体、抗原间特异性识别机制，将单抗组装于脂质体表面达到靶向给药，提高药效。
1.1.3 配体修饰脂质体体内某些组织器官上存在有特定的受体，其配体多为糖残基化合物。
用特殊的糖残基与脂质体膜材结合，使其覆盖在脂质体的表面，进入体内即靶向特定的组织器官。
1.2 微球是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统，可以在体内特异性的分布，提高药物局部的有效血药浓度，降低全身的毒副作用。
中药靶向制剂的研究与应用进展回顾从剂型的发展来看，人们把药物剂型人为地划分为四代：第一代:常规制剂,以工艺学为主,生产以手工为主,质量以定性评价为主;第二代,缓释长效制剂,以物理化学为基础理论指导,生产以机械化为主,质量控制定量、定性结合;第三代,控释制剂,制剂质量控制要求有体内的生物学指标;第四代,靶向制剂（或定位制剂）,将有效药物通过制剂学方法导向病变部分,防治与正常的细胞作用,以降低毒性的最佳的质量效果。
第二、三代制剂以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础，不需要频繁给药，能在较长时间内维持药物的有效浓度。
缓释制剂（SRP）：指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。
控释制剂（CRP）：指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂缓释和控释制剂的主要区别是在药物释放速度方面缓释制剂是药物在体内先快后慢地缓慢释放,常为一级过程;控释制剂是控制释药速度一般是恒速的.为零缘或接近零级过程.如：尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等。
一、靶向制剂概述现在癌症仍是严重威胁人类生命的疾病。
第五届亚太癌症预防组织大会发表的《2010年癌症报告》警告说, 今后20年世界癌症患者人数将呈快速上升趋势。
而靶向制剂认为是抗癌药的适宜剂型。
1 靶向制剂的定义靶向制剂又称靶向给药系统(Targeting drug delivery system,TDDS)指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
中药靶向制剂的研究进展
目的：对中药靶向制剂的研究进行了综述
主要内容：中药微乳靶向制剂，脂质体靶向制剂，中药微球靶向制剂，中药纳米粒靶向制剂
发展趋势：中药靶向制剂在我国还处于实验阶段,临床研究和应用还比较少,其研究主要是单一有效成分,复方制剂很少。
因为目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分的药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。
因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。
我的收获：要想真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂,只靠制剂学的知识和技术是远远不够的,还需要以中医基础理论为基础,加强中药的物质基础和药效学研究,加强中药制剂的生物药剂学和药代动力学研究,并和现代技术相结合。
随着分子生物学及制剂技术的不断发展,中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个亮点。
中药靶向制剂研究是中药现代化的重要内容,对改变目前中药制剂低水平重复研究现象,提高整个中药制药行业的科技水平,提高中成药的国际地位具有重要意义。
参考文献
于佳，范青,等.中药靶向制剂的研究进展[J].沈阳药科大学学报，2010，11（2）：27 -35。
摘要：靶向制剂作为药物传递系统的一种重要形式，在提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等方面具有显著优势。
本文对近年来靶向制剂的研究进展进行综述，并对未来发展趋势进行展望。
一、引言靶向制剂是指通过特定的载体将药物靶向递送到靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
与传统给药方式相比，靶向制剂具有以下优势：提高药物疗效、降低毒副作用、实现精准治疗等。
近年来，随着生物技术、纳米技术和材料科学的快速发展，靶向制剂在临床应用中取得了显著成果。
二、靶向制剂的研究进展1. 被动靶向制剂被动靶向制剂是指利用药物载体将药物递送到靶组织，主要依靠载体材料的物理化学性质实现靶向。
目前常用的被动靶向制剂有脂质体、微囊、纳米粒等。
（1）脂质体：脂质体是一种由磷脂和胆固醇组成的微型囊泡，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
近年来，脂质体在抗癌、抗病毒、抗炎等领域得到广泛应用。
（2）微囊：微囊是将药物包裹在微小囊泡中，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
微囊在药物递送、缓释、靶向等方面具有广泛的应用前景。
（3）纳米粒：纳米粒是一种具有纳米级尺寸的药物载体，具有靶向性、缓释性、降低药物毒性等特点。
纳米粒在药物递送、靶向治疗、生物成像等领域具有广泛应用。
2. 主动靶向制剂主动靶向制剂是指利用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。
目前常用的主动靶向制剂有抗体偶联药物、小分子药物、肽类药物等。
（1）抗体偶联药物：抗体偶联药物是将抗体与药物结合，通过抗体识别靶点，将药物递送到靶区。
近年来，抗体偶联药物在肿瘤治疗、自身免疫疾病等领域取得显著成果。
（2）小分子药物：小分子药物具有靶向性、高效、低毒等特点。
近年来，小分子药物在心血管疾病、神经系统疾病、肿瘤等领域得到广泛应用。
（3）肽类药物：肽类药物具有靶向性、生物活性、低毒等特点。
近年来，肽类药物在肿瘤治疗、心血管疾病、神经系统疾病等领域得到广泛关注。
第3卷 第1期 贵阳学院学报(自然科学版) (季刊) Vol.3 No.1JOURNAL OF G U I Y ANG COLLEGE2008年3月Natural Sciences(Quarterly)Mar.2008中药靶向制剂研究进展陈建伟1,2,武孔云13,梁光义2,靳凤云2,黄勇琪2,杨娜2(1.贵阳学院,贵州 贵阳 550005;2.贵阳中医学院,贵州 贵阳 550002)摘 要:靶向制剂可以选择性地作用于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内。
但中药靶向制剂还处在基础研究阶段,回顾近年来中药靶向制剂的研究,指出中药靶向制剂能够成为中药制剂的一个重要发展方向。
关键词:中药;靶向制剂;微球;脂质体;乳剂中图分类号:R943 文献标识码:A 文章编号:1673-6125(2008)01-0027-04Advances on the Research of Targeted D rug System forTrad iti ona l Ch i n ese M ed i c i n eCHEN J ian2wei,WU Kong2yun,L I A NG Guang2yi,J I N Feng2yun,HUANG Yong2qi Y ANG Na(1.Guiyang University,Guiyang Guizhou550005;2.Guiyang College of Traditi onalChinese M edicine,Guiyang Guizhou550002,China)Abstract:Targeted drug syste m can selectively be functi oned in target organs,target tissues,targetcells or intracellular parts.But targeted drug system for traditi onal Chinese medicine is still in the basicresearch stage.The p resent article revie ws the research of targeted drug syste m for traditi onal Chinesemedicine,pointing out that targeted drug syste m f or traditi onal Chinese medicine will be an i m portantdevel opment directi on of Chinese medicine p reparati on.Key words:traditi onal Chinese medicine;targeted drug delivery syste m;m icr o s phere;e mulsi ons;lep t os omes 靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug syste m.T DS)是指载体将药物通过局部给药或全血液循环而有选择地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系—72—3收稿日期:2007-09-10基金项目:贵州中药现代化专项资助项目(2006-5019)作者简介:陈建伟(1981-),男,河南郑州人,贵阳中医学院药学研究生,从事天然药物开发研究。
中药靶向制剂的研究现状及其前景摘要：根据近十年来发表的有关靶向制剂的论文和专著，并结合其在中药现代化发展战略中的地位和作用，通过介绍靶向制剂的要素和评价参数，探讨了主动靶向、被动靶向、物理化学靶向等三个方面，阐明了中药靶向制剂的研究现状，并提出了中药靶向制剂的发展趋势及前景。
关键词靶向制剂脂质体微球近20年来,医药科学迅猛发展,药物种类日益繁多,制剂不仅在数量、品种上大幅度提高，而且在质量、剂型更新方面也有很大的进展，制剂按历史发展过程可划分为四个时代，第一代是常规制剂，第二代是肠溶制剂，第三代是缓、控释制剂，第四代是靶向制剂。
1 靶向制剂的概念靶向制剂亦称靶向给药系统(targeting drug systerms,TDS)，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。
靶向制剂可利用载体将药物选择性地积集于作用部位而发挥药效，以达到高效而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物。
靶向制剂被认为是抗癌药的适宜剂型所以其最初意指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展，故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。
2 靶向制剂的分类及作用特点按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统；按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等。
而如果根据要达到特定部位的靶向要求，分为三大类，即被动靶向、主动靶向、物理化学靶向。
2.1 被动靶向制剂即为自然靶向，一般的微粒给药系统具有被动靶向的性能，实现被动靶向的机制在于微粒的大小（0.1∽3um的微粒）。
靶向系统发展包括前体药物合成和药物载体。
主要包括脂质体、微球、纳米粒等。
2.1.1 脂质体脂质体（LS）是一层或多层脂质双分子膜以同心圆的形式包封而成的微形球状体。
收稿日期:2009-06-21作者简介:于佳(1980-),女(汉族),山东平度人,硕士研究生,药剂师,主要从事药物调剂工作,T e l .138********,E -ma i l h e l e n y u 0226@163.c o m 。
文章编号:1006-2858(2009)S 0-0071-05中药靶向制剂的研究进展于 佳,范 青(大连医科大学附属第二医院药剂科,辽宁大连116027)摘要:目的对中药靶向制剂研究进行了综述。
方法查阅21篇文献,对靶向制剂的分类与作用特点,中药靶向制剂的研究进展进行了分别综述。
结果靶向制剂可以选择性地作用于靶组织,并提高其药理作用强度和降低全身的不良反应,是一种比较理想的给药方式。
但中药靶向制剂还处在基础研究阶段,其研究主要是单一有效成分,复方制剂很少。
因为目前的靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论适用于单一成分的药物,不适合于成分繁多、理化性质复杂的中药。
因此,应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。
结论中药靶向制剂将成为中药制剂的一个重要发展方向。
关键词:中药;靶向制剂;微球;脂质体;乳剂中图分类号:R 96 文献标志码:A 靶向给药是近年来国内外一个重要的开发热点。
靶向制剂的概念是E h r l i c h p 在1906年提出的。
靶向制剂(t a r g e t i n g d r u g s y s t e m ,T D S )亦称靶向给药系统(t a r g e t e d d r u g d e l i v e r y s y s t e m ,T D D ),系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择性地定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统[1],使靶区药物浓度高于其他正常组织,达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。
靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂,随着研究的逐步深入,研究领域的不断拓宽,在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面均有突破性进展。
靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用,但在中药领域还处在基础研究阶段。
本文对中药靶向制剂的研究进行综述。
1 靶向制剂的分类与作用特点按作用方式[2]的不同,可以分为:被动靶向制剂(p a s s i v e t a r g e t i n g p r e p a r a t i o n )、主动靶向制剂(a c t i v e t a r g e t i n g p r e p a r a t i o n )、物理靶向制剂(p h y s i c a l t a r g e t i n g p r e p a r a t i o n )。
被动靶向制剂指载药微粒在体内被单核巨噬细胞系统摄取,通过正常生理过程运送至肝、脾等器官,使药物在这些器官富集而发挥作用。
主动靶向制剂是指在被动靶向制剂的基础上,用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶向区浓集而发挥作用。
物理靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥作用。
按作用途径的不同,可以分为:口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。
按靶向部位的不同,可以分为:肝靶向制剂、肺靶向制剂、结肠靶向制剂等。
靶向制剂是将药物包裹或嵌入液体、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统,通过多种给药方式给药后,这些微粒选择性的聚集于肝、脾、淋巴部位释放而发挥疗效。
靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性,增加药物对靶区的指向性,降低对正常细胞的毒性,使药物具有药理活性的专一性,减少剂量,提高药物的生物利用度,适于临床运用。
2 中药靶向制剂的研究进展2.1 中药微乳靶向制剂微乳(m i c r o e m u l s i o n )是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统。
其作为药物载体可用于口服液体制剂、经皮给药制剂、黏膜给药制剂和注射剂。
第26卷增刊2009年7月沈 阳 药 科 大 学 学 报J o u r n a l o f S h e n y a n gP h a r m a c e u t i c a l U n i v e r s i t y V o l .26S u p p l .J u l .2009p .0712.1.1 口服液体微乳制剂由于微乳表面张力较低,易通过胃肠道的水化层,所以药物能直接和胃肠道上皮细胞接触,促进药物吸收,提高生物利用度。
选择合适的乳化剂和其他成乳材料后,亦可增强其靶向性。
袁泉等[3]制备了型水飞蓟素微乳浓缩液,采用大鼠在体小肠段回流实验并测定药物浓度,得出水飞蓟素微乳在空肠的吸收明显高于胶束溶液,且混合胶束对空肠赫膜有较强的刺激性,显示了微乳作为水飞蓟素载体的优越性。
K a n g等[4]制备了辛伐他汀的自乳化微乳给药系统,测定人工肠液中的溶出度,药物溶出速率高于片剂;b e a g l e狗口服微乳硬胶囊,生物利用度是片剂的115倍。
可见,自乳化微乳给药系统有助于辛伐他汀的快速起效。
2.1.2 经皮给药微乳制剂微乳作为透皮给药制剂的载体,具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点。
其透皮机理是微乳对亲脂或亲水性药物均有较高的溶解度,给药后能够产生较高的浓度梯度微乳中的某些组分具有促透作用油相的种类及用量可改变药物的亲和力,有利于药物进人角质层。
微乳中的一些弱酸或弱碱性药物可以形成离子对通过皮肤,或其粒径与人体毛囊大小相近,直接通过表皮。
国内已有报道以微乳作为透皮吸收药物载体的处方进行研究。
C h e n等[5]制备了雷公藤内酯微乳,用离体鼠皮试验,微乳制剂中的经皮渗透系数和经皮透过量都是丙二醇水溶液的2.3倍,载药量与透皮速率呈良好的线性关系。
G u p a t等[6]制备的5 -氟尿嘧啶W/O型微乳,研究表明,与水溶液相比,药物的皮肤渗透量增加8倍,且药物的渗透量依赖于微乳中水和表面活性剂的浓度。
2.1.3 黏膜给药微乳制剂黏膜给药是用适合的载体使药物通过口腔、鼻、眼、直肠等粘膜进人体循环而起到全身作用的给药方式。
微乳因其较强的促透能力,在黏膜给药方面已逐渐引起人们的关注。
王新春等[7]在大黄复方液体喷雾剂的制备中借助三元相图的研究手段确定微乳配方,使复方中的挥发油形成微乳后稳定分散于制剂中。
通过微乳增加了中药复方制剂中难溶性挥发油类药物的溶解度,提高了中药复方液体制剂的稳定性,对中药复方制剂的开发有积极意义。
2.1.4 注射用微乳制剂注射微乳热力学稳定,可热压灭菌,或通过微孔滤膜,易于工业化生产。
微乳注射剂在提高原药的载药量,改善原剂型的不良反应方面有很大的优势,分布迅速并有淋巴导向性,根据需要还可达到缓释或靶向的目的。
但其局限性也很明显,制剂的溶血性、致敏性、毒性、刺激性和安全稳定性都需要严谨对待。
张宁等[8]采用超声-高压匀质法制备了静注用丹参酮微乳,所得微乳稳定性好,平均粒径为50n m以下且分布范围窄,该工艺可行性强,制得的微乳可以达到静注使用的要求。
张莉等[9]制备了去甲斑蝥素(N C T D)的微乳注射液,用于抑制肝脏肿瘤细胞。
在相同剂量下,微乳制剂延长了体内循环时间,其消除半衰期和平均驻留时间分别增加了2.48倍和1.27倍, A U C增加了3.21倍。
N C T D微乳在肝、肾中的靶向指数分别为0.43和0.12,说明对肝脏肿瘤细胞具有较强的亲和性和靶向性。
可见,微乳作为药物释放体系能改变药物的体内分布,从而减少对正常组织的不良反应。
从目前的研究情况来看,中药微乳基础研究还不够深入,药动学、药理学、毒理学方面的研究也不够多。
微乳作为药物载体具有其他载体所不能代替的优势,但表面活性剂和助表面活性剂的刺激性、安全性及其稀释时能否保持原有的稳定性依然是目前存在的主要问题,阻碍了微乳制剂药物向临床研究的进一步发展。
尤其当所载药物为中药的有效成分时,如何制备尚需大量试验研究,况且微乳的微观结构和增溶理论还不够成熟,尚需进一步深人研究。
2.2 脂质体靶向制剂脂质体(l i p o s o m e)是磷脂分散在水中时形成的磷脂双分子层,其内部为水相的闭合囊泡。
由于其结构类似生物膜,故又称人工生物膜(a r t i f i-c i a l b i o l o g i c a l m e m b r a n e)[10]据实验和临床应用的需要,可以改变脂质体的脂质成分提高脂质体的靶向性。
脂质体的药代动力学研究显示,脂质体作为抗癌药物的载体,静脉注射后除被网状内皮系统认作外源分子,被吞噬细胞所吞噬,主要聚集于肝、脾及骨髓外,还可进人实质性肿瘤、炎症组织和高血压血管损伤等部位,因这些部位的毛细血管比正常血管通透性高。
因而应用脂质体携载抗瘤药物比游离药物更易聚集在肿瘤部位,发挥更72沈 阳 药 科 大 学 学 报第26卷 高的抗癌作用。
并且脂质体包裹具有化学毒性的抗肿瘤制剂时,能保护敏感组织免遭药物毒性的损害。
受体脂质体是借助受体与配基的特异性相互作用可将配基标记的脂质体靶向到含有配基特异性受体的器官、组织或细胞;同时受体与配基结合可促进脂质体内化进人细胞内。
M a n a g i t等[11]合成了半乳糖修饰的阿霉素脂质体,在研究其体外杀伤肝癌细胞的实验中发现,糖脂阿霉素脂质体对肝癌细胞的杀伤作用是无糖脂阿霉素脂质体的24倍,而对B16黑色素瘤细胞系的毒性仅为游离阿霉素脂质体的0.17倍,这表明半乳糖受体的介导加强了脂质体的靶向性。
温度敏感脂质体是一种能携载药物并且在高温条件下有效地释放药物的脂质微球。
应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来实现药物的靶向投递是一种全新的脂质体靶向策略。
其原理是在低于脂质体相变温度的环境下,保持稳定;而当脂质体达到液晶态相变温度时,其磷脂的酰基链紊乱度及活动度增加,膜的流动性增加,包封的药物释放速度增大[12]。
S t a t h o p o u l o s等[13]对多柔比星热敏脂质体(T h e r m o D o x)进行了肝癌患者的Ⅰ期临床研究,以观察其安全性,在试验1～3个月内观察到的3/4级不良反应为可逆性中性粒细胞减少,且呈剂量依赖性。
T h e r m o D o x的Ⅲ期临床试验,将与射频消融术结合使用,治疗无法切除的肝肿瘤。
除了以上所述的脂质体外,近年来尚有应用光敏物质如全反视黄醇等插入脂质体,构建成光敏脂质体,利用光敏物质受到光照射时发生结构变化而释放药物于照射部位,来达到药物的靶向释放。
还有利用肿瘤附近的p H值比周围正常组织低,应用p H敏感脂质体载药可靶向释放到这些部位。
