丹参脂溶性成分的药理学研究进展

丹参防治心脑血管疾病的作用机理研究进展【摘要】通过查阅近年来有关丹参的文献资料，概述了其防治心脑血管疾病的作用机理的研究进展。

丹参在临床上有较广泛的应用，其治疗心脑血管类疾病的作用机理主要包括清除自由基、减轻钙超载、抑制VEGF表达、抑制细胞凋亡等方面。

以便以后对丹参防治心脑血管疾病的作用机理进行进一步的探讨与研究。

【关键词】丹参；心脑血管疾病；作用机理；研究进展丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，列为上品，以后历代本草均有收载。

其性微寒、味苦，具有活血祛瘀、养血安神、调经止痛、凉血消痈之功效。

丹参有效化学成分为脂溶性菲醌色素丹参酮类(如丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA等)和一些水溶性的酚性化合物(如丹酚酸类、原儿茶醛等)，水溶性和脂溶性成分均有药理活性[1,2]。

现代药理学研究和临床实践表明，丹参具有扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、减慢心率、改善心肌缺氧之功效，主要用于治疗心脑血管类疾病。

近年来，随着研究的深入，对于其药理作用特点及作用机理等有较全面和系统的认识，现将丹参研究的进展概述如下。

1 清除自由基自由基性质极为活泼，可与各种细胞成分，如蛋白质、膜磷脂、核酸等发生反应，造成细胞结构损伤和功能代谢障碍。

氧自由基具有强烈引发脂质过氧化的作用，在缺血再灌注条件下，可引发链式脂质过氧化反应，损伤细胞膜，使细胞死亡，进而导致器官或组织缺血再灌注损伤。

丹参中丹参酮类、丹参素、丹酚酸类化合物、原儿茶醛、咖啡酸及迷迭香酸均具有很强的抗氧化作用[3]，能清除自由基。

丹参清除氧自由基的作用机理主要包括：在缺血再灌注损伤和脂质过氧化作用中，丹参素能清除黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶体系产生的超氧阴离子，其效果与SOD相近；丹参酮能清除心肌线粒体膜脂质过氧化作用产生的脂质自由基；丹参酮ⅡA直接作用于中性粒细胞，进而抑制中性粒细胞呼吸爆发，减少氧自由基的产生。

丹参酮ⅡA对心血管系统药理作用的研究进展曹慧敏;吴瑾;贾连群;杨关林【摘要】Tanshinone ⅡA is the main active ingredient of salviae miltiorrhizae to protect cardiovascular system through different mechanisms.This paper is to summarize fundamental research in recent years of Tanshinone ⅡA's protective effect on cardiovascular system.It may provide basis for wider use of Tanshinone Ⅱ A in clinical treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.%丹参酮ⅡA是中药丹参中主要有效活性成分,能通过多种机制等发挥保护心血管系统的作用.文中总结了近年来科研工作者对丹参酮ⅡA对心血管系统的保护作用的基础研究,为丹参酮ⅡA更广泛应用于临床心脑血管等疾病的治疗提供保障.【期刊名称】《世界中医药》【年(卷),期】2017(012)007【总页数】5页(P1718-1722)【关键词】丹参酮ⅡA;抗氧化;心肌保护;动脉粥样硬化【作者】曹慧敏;吴瑾;贾连群;杨关林【作者单位】辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室,沈阳,110032;辽宁省中医转化医学研究中心,沈阳,110032;辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室,沈阳,110032;辽宁省中医转化医学研究中心,沈阳,110032;辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室,沈阳,110032;辽宁省中医转化医学研究中心,沈阳,110032;辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室,沈阳,110032;辽宁省中医转化医学研究中心,沈阳,110032【正文语种】中文【中图分类】R285.6丹参,为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根和根茎。

中药丹参中有效成分的药理作用研究【摘要】中药丹参属于应用价值较高、药理活性广泛的常用药材，其最主要的药理作用即是活血化瘀，并且对心血管系统具有较高的作用价值。

研究丹参中有效成分及其药理作用，有助于明晰中药丹参的临床应用范围，并且对于药物配伍存在一定的指导作用。

本次研究从分析中药丹参的有效成分出发，并结合有效成分的药理作用，探究中药丹参的应用价值。

【关键词】中药；丹参；有效成分；药理作用丹参作为我国传统中草药，始见于《神农本草经》，在中药配伍中使用率较高。

该药物主要具有保肝消痛、活血化瘀、通经活络之功效，其化学成分相对复杂，包含多种脂溶性二萜化合物与水溶性酚酸类化合物[1]。

研究其有效成分与药理作用，可促进对该中草药的深入探索，在临床用药中更加科学。

1 中药丹参的有效成分分析随着药物药理作用机制方面与药代动力学研究方面的不断发展，药物提取活性成分逐渐成为制药企业中应用广泛的工艺。

在此基础上，随着丹参药材需求量的逐渐增加，很多制药工厂逐渐采取药物提取方式获得丹参药物的有效成分，分别用于不同制剂的研制当中。

现代制药工艺常用提取方式外，目前丹参提取常采用微波萃取法、半仿生提取法、大孔树脂吸附法、生物酶法、CO2超临界流体萃取法、分子蒸馏法、超滤法及高速逆流色谱法等，这些方法为获取高纯度药物有效成分提供了可能[2]。

丹参药物具有活血化瘀的药物活性，一般认为其有效成分包括两大类，分别是水溶性丹参酚酸类和脂溶性丹参酮类。

这两类所含的有效成分不仅类别上存在差异，药理作用也存在一定的区别。

①水溶性丹参酚酸类：这类有效成分主要包括迷迭香酸、丹参素、丹酚酸A-C、原儿茶酸、原儿茶醛等成分，经大量研究发现，丹参水溶性酚酸类有效成分具有抗血小板聚集效果、改善微循环效果、抗血栓形成作用、抗氧化损伤作用及心肌保护功能等。

②脂溶性丹参酮类：这类有效成分主要包括丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ、丹参酮ⅡA、隐丹参酮及去氢丹参酮Ⅱ等，通过药理学研究发现，脂溶性丹参酮类有效成分中的丹参酮ⅡA存在抗血栓、抗血小板聚集作用，并且会对心肌缺血、再灌注损伤存在一定的保护作用，其余有效成分也具备一定的类似效果。

丹参药理作⽤与临床应⽤论⽂
浅析丹参的药理作⽤与临床应⽤
作为我国的传统中药，丹参的药理作⽤研究受到了很⼤重视并且取得了巨⼤进展，本⽂对丹参的药理作⽤和临床应⽤进⾏了浅析，丹参药理作⽤多样，临床作⽤明显，应⽤较⼴泛。

丹参；药理作⽤；临床应⽤
丹参是唇形科植物，其⼲燥根及根茎作为⼊药部位，是中药中研究较为深⼊的⼀种。

丹参味苦，性微寒，包含⽔溶性及脂溶性多种有效成分，有着⼴泛的药理作⽤。

1 化学成分及药物剂型
丹参的主要有效成分包括两⼤类：①酚酸类化合物；②丹参酮类化合物1。

前者是⽔溶性的，主要包括丹参酸a、b、c，后者是脂溶性的，主要包括丹参酮、隐丹参酮、异丹参酮等。

⽬前，常⽤的丹参制剂包括注射液、滴丸、复⽅丹参注射液、复⽅丹参⽚以及冠⼼丹参⽚，其中复⽅丹参⽚和冠⼼丹参⽚已被中国药典收载。

2 药理作⽤
2.1 对⾎液循环系统丹参对⾎液循环系统的影响主要表现在两个⽅⾯。

①使⾎流动⼒学效应得到良好改善：丹参作⽤于衰弱的⼼脏，使其在加强⼼肌收缩⼒的同时不增加⼼肌耗氧量。

此外，丹参能够扩张冠状动脉和肢体动脉，但是对于脑动脉显⽰⽆扩张作⽤。

②抗⾎栓作⽤：研究表明，丹参具有延长凝⾎时间的作⽤，⽽且能够降低⾎瘀患者的全⾎及⾎浆粘度，将红细胞的电泳时间缩减，从⽽接近正常⽔平。

丹参酮等成分可以抑制⾎⼩板中磷酸⼆酯。

南阳医学高等专科学校2011届毕业生毕业论文题目丹参的有效成分提取分离方法研究进展完成人刘奕心班级 09升段中药班学制二年制专业中药学指导教师吴杰完成日期 2011年3月12号丹参的有效成分提取分离方法研究进展【摘要】本文综述了丹参有效成分的各种提取分离技术，其中包括超临界流体萃取技术、微波辅助萃取法、加压液体萃取法、高速逆流色谱法和真空液相层析法等，并分别对其优缺点进行分析，为丹参药理学活性物质基础的研究提供参考。

【关键词】丹参; 有效成分; 提取分离丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，被列为上品，历代本草均有收载。

其味苦、性微寒，归心、肝二经。

具祛瘀止痛、活血通经、清心除烦之功效，是一种临床应用广泛的中药。

其现代药理作用主要包括舒张冠脉、增加冠脉血流量，具有明显的钙拮抗剂作用;提高心室的顺应性，改善心脏的舒张功能，对缺血心肌和再灌注心脏具有保护作用;抑制内源性胆固醇的合成;增加微循环流速和流量，消除局部静脉血液瘀滞，改善组织细胞缺血、缺氧所致的代谢障碍;具有抗体外血栓形成、抗血小板聚集、抗内外凝血系统功能、减少血小板、促进纤维蛋白原降解作用;具有很强的清除自由基和抗氧化作用等[1]。

随着人类疾病谱的变化，丹参作为能够预防和治疗人类面临的几大危险疾病的植物药之一，它的应用将会更加广泛。

近年来，丹参的临床疗效备受关注，因此，丹参有效成分的提取分离成为一个研究热点。

随着提取分离技术的发展，研究丹参有效成分的手段呈现出多样化，如超临界流体萃取技术(supercritical fluid extraction，SFE)、微波辅助萃取法(microwave-assisted extraction，MAE)、加压液体萃取法(pressurized liquid extraction，PLE)、高速逆流色谱法(high-speed counter-current chromatography，HSCCC)和真空液相层析法(vacuum liquid chromatography，VLC)等。

丹参的研究进展关键词：丹参；有效成分；提取分离；药理作用；研究进展摘要：丹参是我国应用最为广泛的中草药之一，具有多种药理作用，本文综述了丹参的有效成分、有效成分的提取分离技术和丹参的临床药理作用的研究进展。

The research progress of Slavia miltiorrhiza BungeKey words：Slavia miltiorrhiza Bunge；Effective components ；Extraction and separation ；Pharmacological action ；Research progress Abstract：Slavia miltiorrhiza Bunge is one of the most widely used Chinese traditional medicine .It has many pharmacological effects.This paper reviewed the active components of Salvia miltiorrhiza Bunge, the technology of extraction and separation of the effective ingredients and the research progress of the effect of clinical pharmacology.1 前言丹参（Slavia miltiorrhiza Bunge）为唇形科鼠尾草属多年生草本植物，药用部位主要为其干燥的根茎，是我国应用最为广泛的中草药之一。

主要产于安徽、山西、河北、四川和江苏等地，现全国大部分地区均有分布。

丹参始载于《神农本草经》，列为上品。

以后历代本草均有记载，《吴普本草》载：“茎华小，方如茬，有毛，根赤，三月五月采根，阴干。

”《本草图经》称：“二月生苗，高一尺许，茎干方棱，青色。

复方丹参药理药效方面研究进展【摘要】为了分析复方丹参在药理药效方面的作用，本文介绍了其多个方面的研究进展，分别包括抗心肌缺血和缺氧作用，扩张冠脉和增加冠脉血流量作用，抗心率失常的疗效，改善血液流变性的作用，能够防止动脉粥样硬化作用，抑制血栓形成作用、抑制肿瘤生长和增强免疫的作用，抗肝纤维化作用，清除体内自由基作用，延缓人体衰老作用等，这些药理药效作用的研究，为复方丹参制剂的实际应用打下了坚实的理论基础。

【关键词】复方丹参；药理药效；进展doi：103969/jissn1004-7484（x）201309800文章编号：1004-7484（2013）-09-5520-011丹参概述早在“神农本草经”这本书的记载中，就明确了丹参的存在和其药效作用。

丹参，味道味苦，偏微寒性，归心、心包、肝经。

主要的功效为化除淤血，能够消散血块，同时还能起到安眠的作用，有助于神经衰弱病人的安然入睡。

丹参是一种草本植物，平均茎高55-60cm左右，颈上长有微绒毛。

它的叶较小，常为三对，叶序为羽状复叶形式排列，叶形多为椭圆形，在叶的上下均分布有绒毛。

它的花絮为伞状总状花絮，花的周边布满长毛，花期为4-6个月。

披针形苞片，花萼常为紫色，约有11条脉纹络，长11cm，上下唇形，其中上唇为三角形，下唇为半圆形分布。

花冠常为蓝色或紫色，长度为2-23cm，花冠筒内为环状分布，上唇为镰刀形状，下唇为半圆形。

花的雄蕊生长在下唇的基点上面。

果实为坚果，常见为黑色，呈椭圆形形状，果期为6-7个月时间。

早在1930年左右，就有学者分离了丹参的化学成分物质，其中化学物质可以分为两大类：脂溶性成分和水溶性成分，其中，再将这些成分进一步分离，得到了约40种纯净的脂溶性化合物和10多种纯净的水溶性化合物。

最近10多年来，随着科学技术水平的不断提升和对研究的不断深入，科研工作者已经将这些技术用于了复方丹参药理药效方面的研究，取得了许多重要的成果，本文将对这些成果进行综合分析，介绍复方丹参的药理药效研究进展。

环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October 2023,Vol.16,No.102147　㊃综述㊃作者单位:250014　济南,山东中医药大学针灸推拿学院[戴娜(硕士研究生)];山东第一医科大学附属颈肩腰腿痛医院中医骨伤科[戴娜(硕士研究生)㊁师彬],骨伤康复科(王从安)作者简介:戴娜(1987-),2020级在读硕士研究生㊂研究方向:脊柱及脊柱相关疾病的临床与基础研究,中西医结合康复基础与临床研究㊂E⁃mail:snow_na2023@丹参活性成分防治骨关节炎作用机制的研究进展戴娜　王从安　师彬【摘要】　丹参是典型的活血祛瘀中药,其活性成分包括丹参酮㊁丹酚酸㊁隐丹参酮等,可通过多途径多机制发挥抗骨关节炎作用㊂丹参酸A㊁丹酚酸B㊁隐丹参酮㊁丹参酮ⅡA 通过抑制白介素1β的活性㊁下调低氧诱导因子⁃1/血管内皮生长因子的表达㊁上调β抑制蛋白2的表达㊁阻止toll 样受体4/髓样分化因子88/核因子κB 的激活,发挥抗炎作用㊂丹参酮I㊁丹参酸A㊁丹参酮ⅡA 通过抑制软骨降解,调节软骨细胞去分化,提高转化生长因子β1的活性,对软骨细胞发挥保护作用㊂丹参酸A㊁丹参酮I㊁丹参酸B 通过调节凋亡相关蛋白的分泌,抑制白介素1β诱导的细胞凋亡,阻断Janus激酶2(JAK2)/转录信号传感器和激活剂3(STAT3)信号通路,抑制软骨细胞凋亡㊂丹参酸B㊁丹参酮ⅡA㊁隐丹参酮通过调节KCNQ1重叠转录物1㊁微小核糖核酸(microRNA,miR)⁃155㊁miR⁃106a⁃5p㊁miR⁃574⁃5p 的分泌,以延缓骨关节炎的进展㊂【关键词】　丹参;　骨关节炎;　丹参酮;　丹酚酸;　隐丹参酮;　作用机制;　抗炎;　细胞凋亡;　软骨细胞【中图分类号】　R256　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2023.10.042Research progress on mechanism of active components of Salvia miltiorrhiza to prevent osteoar⁃thritisDAI Na ,WANG Congan ,SHI BinShandong University of Traditional Chinese Medicine ,Jinan 250014,China Corresponding author :DAI Na ,E⁃mail :snow_na2023@【Abstract 】　Salvia miltiorrhiza is a typical traditional Chinese medicine for promoting bloodcirculation and removing blood stasis.Its active ingredients include tanshinone,salvianolic acid,cryptotan⁃shinone,etc.,which can play an anti⁃osteoarthritis role through multiple channels and mechanisms.Salvianolic acid A,salvianolic acid B,hidtanshinone and tanshinone ⅡA inhibited the activity of interleukin1β(IL⁃1β),down⁃regulated the expression of hypoxia⁃inducing factor⁃1(HIF⁃1)/vascular en⁃dothelial growth factor (VEGF ),up⁃regulated the expression of β⁃arrestin2,and prevented toll⁃likereceptor 4(TLR4)/Activation of myeloid differentiation factor 88(MyD88)/nuclear factor κB (NF⁃κB)to exert anti⁃inflammatory effects.Tanshinone I,salvianolic acid A,Tanshinone ⅡA can inhibit cartilage degradation,regulate chondrocyte dedifferentiation,improve the activity of transforming growth factor⁃β1(TGF⁃β1),and play a protective role on chondrocytes.Salvianolic acid A,tanshinone I and Salvianolic acid B inhibit IL⁃1β⁃induced apoptosis,block Janus kinase 2(JAK2)/transcriptional signal sensor andactivator 3(STAT3)signaling pathway,and inhibit chondrocyte apoptosis by regulating the secretion of ap⁃optosis⁃related proteins.Salvianolic acid B,tanshinone ⅡA and cryptotanshinone can delay the progressionof osteoarthritis by regulating the secretion of KCNQ1overlapping transcript 1(KCNQ1OT1),miR⁃155,miR⁃106a⁃5p and miR⁃574⁃5p.2148　环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October2023,Vol.16,No.10【Key words】　Danshen;　osteoarthritis;　tanshinone;　salvianolic acid;　cryptotanshinone;　mechanism of action;　anti⁃inflammatory;　cell apoptosis;　chondrocyte 中医将骨关节炎归为 骨痹”范畴,其病机特点为痹证多瘀血, 瘀”贯穿整个疾病始终,治疗当以活血祛瘀治疗其标,再辨证论治求本,丹参是典型的活血祛瘀药物,可用于治疗多种痹证[1]㊂丹参的活性成分包括水溶性酚酸类和脂溶性丹参酮类化合物,具有抗炎㊁抗氧化㊁抗血栓㊁抗凝㊁改善微循环㊁抗肿瘤等多种功效[2]㊂丹参的活性成分中水溶性酚酸类包括丹参素㊁丹酚酸A㊁丹酚酸B 等,脂溶性丹参酮类包括丹参酮Ⅰ㊁丹参酮Ⅱ㊁隐丹参酮等,临床主要的丹参类制剂包括注射用丹参多酚酸㊁注射用丹参多酚酸盐㊁丹红注射液等,临床广泛用于心脑血管病的治疗[3]㊂但目前丹参类制剂用于骨关节炎的研究尚少㊂袁长深等[4]运用网络药理学分析,丹参的活性成分可作用于骨关节炎65个靶基因,发挥抗骨关节炎作用㊂本研究通过统计整理国内外近年来丹参活性成分用于骨关节炎的相关研究,综述了其作用机制,为丹参的新药开发提供理论支持㊂1　丹参活性成分通过减轻炎症反应延缓骨关节炎的进展 甲氨喋呤作为抗炎药临床广泛用于膝骨关节炎,但其免疫抑制剂的特性显著性了长期使用,寻找膝骨关节炎更佳的抗炎药物迫在眉睫,丹参酮为膝骨关节炎的治疗开辟了新的思路[5]㊂孙晓娟等[5]对膝骨关节炎大鼠模型运用丹参酮连续治疗21天后,与甲氨喋呤组相比,丹参酮组降低大鼠膝关节炎指数评分作用相似,证实丹参酮对膝骨关节炎具有较好的抗炎活性,经荧光素酶基因活性方法对比,经55%洗脱液的丹参酮乙醇提取液的抗炎活性最高㊂丹参多种活性成分具有良好的抗炎活性,机制包括抑制白介素1β(interleukin1β, IL⁃1β)的活性㊁下调低氧诱导因子⁃1(hypoxia⁃inducible factor⁃1,HIF⁃1)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达㊁上调β抑制蛋白2(β⁃arrestin2)的表达㊁阻止toll 样受体4(toll⁃like receptor4,TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor88,MyD88)/核因子κB(nuclear factor⁃κB,NF⁃κB)的激活发挥抗炎作用㊂1.1　丹参活性成分通过抑制IL⁃1β的活性发挥抗炎作用IL⁃1β在骨关节炎的炎症反应中起着关键作用,IL⁃1β能促使NF⁃κB㊁丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated protein kinase,MAPK)等多种炎症信号通路活化,加剧骨关节炎的炎症反应㊂丹参酸A可通过抑制IL⁃1β的活性发挥抗炎作用[6⁃9]㊂Feng S等[7]运用24ng/mL的IL⁃1β刺激人原代软骨细胞后发现,诱导性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,iNOS)㊁环氧合酶⁃2(cyclooxygenase⁃2,COX⁃2)等炎症介质表达明显增强,p⁃65/NF⁃κB㊁p⁃38/MAPK的水平明显提高,经10㊁20㊁40μg/mL 的丹参酸A处理2小时后,呈剂量依赖性促使COX⁃2㊁iNOS的表达明显下降,总p⁃65㊁p⁃38的表达显著降低,与IL⁃1β组对比差异显著(P<0.01),提示,丹参酸A通过下调NF⁃κB和p38/MAPK途径发挥抗炎活性㊂Lou YT等[8]进行体内和体外的实验发现,25㊁50㊁100μmol/L丹酚酸B呈浓度依赖性抑制IL⁃1β刺激人软骨细胞引起的COX⁃2㊁iNOS㊁一氧化氮(nitric oxide,NO)㊁前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)水平升高,阻止IL⁃1β诱导的NF⁃κB p65的信号通路激活和核易位,进一步降低骨性关节炎的炎性损伤㊂Feng ZH等[9]研究也证实,5㊁10㊁20μmol/L的隐丹参酮能以浓度依赖性降低IL⁃1β刺激引起的人类骨关节炎软骨细胞NO㊁PGE2㊁肿瘤坏死因子⁃α(tumor necrosis factor⁃α,TNF⁃α)㊁白细胞介素⁃6(in⁃terleukin⁃6,IL⁃6)等炎症介质的表达,阻止NF⁃κB㊁MAPK㊁c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun N⁃terminal kinase,JNK)㊁细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)的活化及p65核易位,通过抗炎活性延缓骨关节炎的进展㊂1.2　丹参活性成分通过下调低HIF⁃1/VEGF的表达发挥抗炎作用HIF⁃1/VEGF信号通路,参与骨关节炎的炎症反应和血管形成,丹酚酸B可通过抑制该通路减轻骨关节炎的炎症程度[10]㊂与骨关节炎大鼠相比, 10㊁40mg/kg丹酚酸B处理后大鼠软骨中HIF⁃1㊁VEGF㊁TNF⁃α㊁IL⁃6㊁iNOS的表达显著降低,丹酚酸B+HIF⁃1激活组的VEGF㊁TNF⁃α㊁IL⁃6㊁iNOS水平较环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October2023,Vol.16,No.102149单纯丹酚酸B处理组的高(P<0.05),运用CT机检测几组大鼠的关节炎软骨的骨体积分数和踝骨表面积与骨体积比值也显示出了与上述指标相似的变化,表明丹酚酸B可通过下调HIF⁃1/VEGF的表达,以降低炎症反应,减轻软骨组织的损伤[10]㊂1.3　丹参活性成分通过上调β⁃arrestin2的表达发挥抗炎作用β⁃arrestin2是NF⁃κB的上游细胞因子,其过表达可抑制NF⁃κB的激活,丹参酮ⅡA可通过促进β⁃arrestin2的表达,发挥抗炎活性[12]㊂IL⁃1β可促使大鼠软骨细胞中NF⁃κB激活及诱导多种炎症介质的分泌已得到多篇研究证实[8⁃9,11],与IL⁃1β组相比,25㊁50μmol/L的丹参酮ⅡA处理大鼠软骨细胞后,β⁃arrestin2的表达明显升高,NF⁃κB/p56的表达显著降低,证实,丹参酮ⅡA可通过促进β⁃arrestin2的表达以减轻如昂细胞的炎症反应[12]㊂1.4　丹参活性成分通过阻止TLR4/MyD88/NF⁃κB的激活发挥抗炎作用TLR4/Myd88/NF⁃κB的激活与骨关节炎的发生与发展密切相关,丹参酮ⅡA可通过抑制该通路的激活以抑制局部炎症反应[13]㊂张金峰等[13]通过丹参酮ⅡA治疗前交叉韧带切断术建立的膝骨关节炎大鼠,与空白组对比,10㊁20㊁50mg/kg的丹参酮ⅡA 能显著降低大鼠关节组织和血清中IL⁃1β㊁TNF⁃α㊁IL⁃6等炎症因子的表达(P<0.05),显著抑制软骨组织中TLR4㊁Myd88㊁NF⁃κB蛋白的表达(P<0.05),阻止NF⁃κB p56蛋白核易位,发挥显著抗炎活性㊂2　丹参活性成分通过保护软骨细胞减轻软骨组织损伤 丹参活性成分通过抑制IL⁃1β诱导的软骨降解,调节软骨细胞去分化,提高TGF⁃β1的活性,对软骨细胞发挥保护作用,以延缓软骨的病理改变,促进软骨组织的形成,延缓骨关节炎的进展㊂2.1　丹参活性成分通过抑制软骨降解对软骨细胞发挥保护作用骨性关节炎的主要病理特征为进行性软骨降解,IL⁃1β可诱导软骨细胞分泌中性金属蛋白酶,如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)⁃1㊁MMP⁃13㊁聚蛋白多糖酶(aggrecanase,ADAMTS)⁃5,还能抑制蛋白多糖和胶原蛋白Ⅱ的合成来影响软骨细胞的合成代谢活性,最终引起软骨降解和骨质破坏,丹参多种活性成分可通过抑制软骨降解,延缓骨关节炎的进展[11⁃15]㊂Wang XP等[11]丹参酮I 用于软骨细胞系CHON⁃001的体外实验中,使用10ng/mL IL⁃1β刺激72小时后,胶原蛋白II㊁聚集胶㊁SOX001的表达显著降低(P<0.05),MMP⁃13和p⁃NF⁃κB的表达显著提高(P<0.05),经10㊁20μmol/L的丹参酮I处理后,逆转了IL⁃1β引起的上述改变(P<0.05),降低骨关节炎小鼠的国际骨关节炎研究学会(OARSI)评分㊁软骨下骨厚度和滑膜炎评分(P<0.05),显著阻止软骨细胞外基质降解,有助于控抑制骨关节炎病情的发展㊂经IL⁃1β刺激后,MMP⁃1㊁MMP⁃13㊁ADAMTS⁃5的表达明显高于未被IL⁃1β处理的人原代软骨细胞(P<0.05),经10㊁20㊁40μg/mL的丹参酸A处理后MMP⁃1㊁MMP⁃13㊁ADAMTS⁃5的水平显著降低(P<0.05),抑制效果存在浓度依赖性[7]㊂一项丹参酸A用于小鼠软骨细胞的体外实验中,与未被IL⁃1β处理的相比,经10ng/mL的IL⁃1β处理的大鼠软骨细胞胶原蛋白Ⅱ的产生显著下降(P<0.05),MMP⁃3㊁ADAMTS⁃5的水平显著提高(P<0.05),运用6.25㊁12.5㊁25μmol/ L的丹参酸A处理后,以浓度依赖性促使胶原蛋白Ⅱ的分泌,同时抑制MMP⁃3㊁ADAMTS⁃5的表达,以阻止小鼠软骨细胞细胞外基质的降解[6]㊂丹参酮ⅡA能逆转IL⁃1β刺激大鼠软骨细胞引起的MMP⁃1㊁MMP⁃3㊁MMP⁃13的高表达和胶原蛋白Ⅱ㊁聚蛋白多糖酶的低表达,从而显著降低软骨细胞排列紊乱㊁表面粗糙㊁软骨层变薄等病理学改变,有效阻止软管基质降解[12]㊂Jia PT等[14]通过前交叉韧带横断和内侧半月板切除术建立骨关节炎大鼠模型,经0.25~0.5mg/kg的丹参酮ⅡA处理后,不仅显著抑制了TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁iNOS的表达,还使软骨中MMP⁃13的表达显著降低(P<0.05),基质金属蛋白酶抑制剂⁃1(tissue inhibitor of metalloproteinase⁃1, TIMP⁃1)的表达显著升高(P<0.05),有效延缓骨关节炎形成过程中软骨降解的进程㊂闵亚林等[15]使用丹参水提液治疗骨关节炎大鼠,5mg/kg的丹参水提液可有效逆转碘乙酸钠引起的大鼠血清MMP⁃13升高,显著提高软骨体积和厚度,延缓软骨细胞的病理变化㊂2.2　丹参活性成分通过调节软骨细胞去分化对软骨细胞发挥保护作用软骨细胞去分化后将失去成软骨特征,并显示出成纤维细胞样形态,失去其结构和功能,丹参酮ⅡA可通过调节软骨细胞去分化的发生,以减轻软2150　环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October2023,Vol.16,No.10骨组织的损伤[6]㊂Zhang Y S等[16]采用网络药理学方法筛选发现,丹参酮IIA可通过7个hub基因在内的28个靶点参与软骨去分化进程,通过促进结缔组织㊁细胞外基质㊁骨骼系统㊁软骨发育和软骨细胞分化,调节软骨细胞去分化的发生和发展,促进骨性关节炎软骨的修复;值得注意的是,丹参酮IIA在100~200μg/mL的浓度下可促进了软骨细胞的体外增殖和活力,但在400μg/mL下可抑制软骨细胞的增殖和活力㊂2.3　丹参活性成分通过提高转化生长因子β1 (transforming growth factorβ1,TGF⁃β1)的活性以减轻软骨的病理改变TGF⁃β1参与软骨的形成,可维持软骨细胞的功能,抑制MMP的活性,丹参活性成分可通过促进TGF⁃β1的分泌促进和维持软骨细胞的功能[14]㊂与模型组相比,10mg/kg的丹酚酸A治疗前交叉韧带横断术建立的骨关节炎大鼠4周后,能促使大鼠软骨组织中TGF⁃β1的表达,显著提高p⁃Smad2/Smad2的水平,有效减轻骨关节炎的软骨组织损伤[17]㊂前交叉韧带横断和内侧半月板切除术建立的骨关节炎大鼠模型,可导致软骨细胞中TGF⁃β1㊁骨形态发生蛋白⁃2(bone morphogenetic protein⁃2,BMP⁃2)的表达显著,运用0.5mg/kg的丹参酮IIA可促使软骨细胞中TGF⁃β1㊁BMP⁃2的表达,进而促进成软骨细胞的增殖和分化,促进软骨的形成[14]㊂3　丹参活性成分通过抑制软骨细胞凋亡延缓骨关节炎的进展 过度的细胞凋亡能导致软骨细胞减少,关节软骨结构和功能受到影响,丹参活性成分可通过抑制细胞凋亡对软骨发挥保护作用[18]㊂展嘉文等[18]运用丹酚酸A治疗持续加压建立的腰椎小关节骨关节炎兔的实验,与模型组相比,腹腔注射40mg/kg 的丹酚酸A可显著降低软骨细胞凋亡率(P<0.05),还可显著降低TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6的表达,减轻软骨组织的病理改变㊂丹参活性成分通过调节凋亡相关蛋白的分泌,抑制IL⁃1β诱导的细胞凋亡,阻断JAK2/STAT3信号通路,抑制软骨细胞凋亡,以减轻软骨组织损伤,发挥抗骨性关节炎的作用㊂3.1　丹参活性成分通过调节凋亡相关蛋白的分泌抑制细胞凋亡一项丹参注射液用于兔软骨细胞的体外实验中,给予0~400μg/L的丹参注射液按照梯度时间法进行干预,各梯度的丹参注射液均可显著提高软骨细胞的活性,显著提高软骨细胞的增殖效率,并在100μg/L时兔软骨细胞可获得最大的活性,诱导凋亡第3代细胞经丹参注射液处理后,Bcl⁃2相关X 蛋白(BCL2⁃Associated X,Bax)基因表达明显降低,B淋巴细胞瘤⁃2基因(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)基因表达明显升高,结果证实,丹参注射液能通过调节凋亡相关蛋白抑制线粒体凋亡通路活性[19]㊂3.2　丹参活性成分通过抑制IL⁃1β诱导的细胞凋亡发挥抗凋亡活性IL⁃1β可通过增加Bax和半胱天冬酶3的水平诱导软骨细胞凋亡㊂丹参可通过抑制IL⁃β的分泌以发挥抗细胞凋亡活性[6,11]㊂Wu YF等[6]为检验丹参酸A抑制IL⁃1β诱导的小鼠软骨细胞凋亡的实验结果显示,小鼠软骨细胞经10ng/mL的IL⁃1β刺激后,Bax和裂解的半胱天冬酶⁃3的表达明显提高, Bcl⁃2的表达明显受到抑制,小鼠软骨细胞的数量显著提高,经6.25㊁12.5㊁25μmol/L的丹参酸A处理后,Bax和裂解的半胱天冬酶⁃3的表达显著降低, Bcl⁃2显著提高,以浓度依赖性逆转了凋亡相关蛋白的表达,显著降低了软骨细胞的凋亡㊂一项体外研究证实,10ng/mL的IL⁃1β可促使软骨细胞系CHON⁃001细胞凋亡,经20μmol/L的丹参酮I处理后,丹参酮I逆转了IL⁃1β诱导的细胞凋亡,CHON⁃001的凋亡率显著降低[11]㊂3.3　丹参活性成分通过阻断Janus激酶2(Janus kinase2,JAK2)/转录信号传感器和激活剂3 (Transcription signal sensors and activators3,STAT3)信号通路抑制软骨细胞凋亡JAK2/STAT3信号通路参与调节软骨细胞自噬和凋亡,丹参活性成分可通过调节该通路阻止细胞凋亡[20⁃21]㊂棕榈酸能促进软骨细胞中p⁃JAK2㊁p⁃STAT3水平的升高,分别给予JSI⁃124(JAK2/ STAT3抑制剂)㊁丹参酸B进行干预,二者均能降低p⁃JAK2㊁p⁃STAT3的水平,同时能提高LC3Ⅱ/Ⅰ㊁Beclin⁃1的水平,提示,丹参酸B能通过抑制JAK2/ STAT3信号通路,增强软骨细胞自噬,以阻止细胞凋亡进程,延缓骨关节炎的进程[20]㊂Xu XL等[21]通过手术建立实验性骨关节炎兔模型,分别给予1.05 g/d丹参注射液㊁0.4mL/d透明质酸钠㊁生理盐水连续治疗5周,与假手术相比,实验性骨关节炎兔模型组的p⁃JAK2和p⁃STAT3水平的表达显著提高,丹参注射液组和透明质酸钠组均使p⁃JAK2和p⁃环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October2023,Vol.16,No.102151STAT3水平显著下降,显著抑制软骨细胞凋亡,为进一步验证丹参对JAK2/STAT3的作用,同时给予AG490(JAK2/STAT3促进剂)进行干预,结果AG490消除了丹参对JAK2/STAT3的抑制作用,结果证实丹参注射液可通过阻断JAK2/STAT3信号通路,抑制软骨细胞凋亡,延缓软骨退变进程㊂4　丹参活性成分调节非编码RNA的分泌以延缓骨关节炎的进展 丹参活性成分通过调节KCNQ1重叠转录物1 (KCNQ1overlapping transcript1,KCNQ1OT1)㊁miR⁃155㊁miR⁃106a⁃5p㊁miR⁃574⁃5p的分泌以延缓骨关节炎的进展㊂4.1　丹参活性成分通过调节KCNQ1OT1延缓骨关节炎发展KCNQ1重叠转录物1(KCNQ1overlapping transcript1,KCNQ1OT1)属于长非编码RNA,在骨关节软骨细胞中表达下调,丹参酸B可通过调节KCNQ1OT1的分泌发挥抗骨关节炎的作用[20]㊂Sun TW等[20]通过前交叉韧带横断和内侧半月板切除术建立骨关节炎小鼠,并给予高脂肪饮食喂养建立肥胖相关骨关节炎小鼠模型,给予25mg/kg 的丹参酸B腹腔注射持续治疗10周,与空白对照组相关,丹参酸B显著降低了小鼠的体重,提高了软骨细胞中KCNQ1OT1的表达,降低了TNF⁃α㊁IL⁃6和PGE2的水平,对miR⁃128⁃3p发挥负调控作用,提高了SIRT1的表达,显著降低了小鼠软骨细胞的凋亡,激活软骨细胞自噬,而过表达的miR⁃128⁃3p和低表达的SIRT1能进一步加重小鼠软骨细胞的炎症反应㊁细胞凋亡,结果提示,丹参酸B能靶向调节KCNQ1OT1的分泌,通过miR⁃128⁃3p/SIRT1信号通路调节软骨细胞自噬,减轻炎症反应和抑制细胞凋亡,以延缓肥胖相关骨关节炎的进展㊂4.2　丹参活性成分通过调节多种miRNA的分泌延缓骨关节炎进展微小核糖核酸(MicroRNA,miRNA)是维持软骨稳态的关键调节剂,miR⁃155㊁miR⁃106a⁃5p等多种miRNA参与骨关节炎的发生与发展,丹参活性成分可通过调节miR⁃155㊁miR⁃106a的表达发挥抗抗骨关节炎作用[22⁃25]㊂Zhou B等[22]将丹参酮ⅡA干预脂多糖刺激人原代关节软骨细胞的实验发现,脂多糖能促使人原代关节软骨细胞中TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6等多种炎症因子的分泌,促进软骨细胞中miR⁃155⁃5p的低表达及叉头框蛋白O3(Forkhead box O3,FOXO3)高表达,进一步促进细胞凋亡,1㊁10㊁100μmol/L的丹参酮ⅡA干预后,逆转了炎症因子的高表达,通过上调miR⁃155⁃5p的表达和抑制FOXO3的表达,通过转染miR⁃155证明了,丹参酮ⅡA可直接作用于miR⁃155/FOXO3发挥抗炎和抑制细胞凋亡的作用㊂一项关于丹参酮ⅡA干预聚乙烯诱导骨溶解大鼠的实验中,30mg/kg的丹参酮ⅡA显著降低骨溶解的病理改变,抑制血清中TNF⁃α㊁IL⁃1β㊁IL⁃6的分泌,诱导的miR⁃155⁃5p水平并抑制FOXO3表达,有助于改善骨保护素(osteoprotegerin,OPG)和破骨细胞分化因子(receptor acti⁃vator nuclearfactor kappa B ligand,RANKL)的平衡,恢复成骨细胞的数量和活力,发挥抗骨溶解作用[23]㊂Ji QB等[24]将隐丹参酮用于人膝骨性关节炎软骨细胞的实验发现,10μmol/L的隐丹参酮能以时间依赖性方式促进miR⁃106a⁃5p在人软骨细胞中的表达,miR⁃106a⁃5p可减轻骨性关节炎中软骨的损伤,使用靶标预测程序研究发现,miR⁃106a⁃5p能直接靶向下调人软骨细胞中的GLI家族锌指蛋白3 (GLI⁃similar3,GLIS3)的过表达,配对盒基因5 (paired box gene5,PAX5)可能是隐丹参酮调节miR⁃106a⁃5p启动子活性的转录因子,miR⁃106a⁃5p 与PAX5表达呈正相关,与GLIS3表达呈负相关,结果证实隐丹参酮可能通过调节AX5/miR⁃106a⁃5p/ GLIS3轴的活性,发挥防治骨性关节炎的作用㊂Yue ST等[25]基于微阵列数据集GSE93008筛选显示,miR⁃574⁃5p在骨关节炎的变化最为显著,给予IL⁃1β刺激后能促使miR⁃574⁃5p的表达明显升高,YAF2受到抑制,miR⁃574⁃5p能调节YAF2的分泌,经10mg/kg的隐丹参酮处理后,miR⁃574⁃5p 的表达受到明显抑制,进一步促进YAF2的表达,进而抑制骨关节炎的软骨细胞凋亡㊂5　结语骨关节炎的病理机制复杂,多种病理学改变相互影响,中药在骨关节炎防治中的多靶点㊁价廉效优㊁安全性高等特点越来越受到广大学者的关注[26]㊂本研究综述了近7年的相关研究报道,从炎症反应㊁软骨降解㊁细胞凋亡㊁非编码RNA四个方面探讨丹参活性成分防治骨关节炎的作用机制㊂目前丹参用于骨关节炎的研究大部分停留于基础实2152　环球中医药2023年10月第16卷第10期　Global Traditional Chinese Medicine,October2023,Vol.16,No.10验,在人体的疗效及作用机制尚不明确㊂丹参的活性成分复杂用于骨关节炎的作用存在不同作用机制,各成分间的相互作用尚未可知㊂丹参在人体的使用可造成不同程度的不良反应,在防治骨关节炎的最低有效浓度及毒效关系仍需进一步研究确认㊂望后续的研究者开展丹参治疗骨关节炎的多中心㊁多样本的临床研究,为明确丹参在临床的作用机制及安全性提供可靠数据㊂参考文献[1]　李永鑫,高彦宇,胡晓阳,等.丹参活性成分对心肌缺血再灌注损伤保护作用及机制研究进展[J].中医药学报,2021,49(4):106⁃111.[2]　孙环宇,许晴,张燕欣,等.丹参类制剂及丹参活性成分改善脑循环作用机制的研究进展[J].药物评价研究,2020,43(8):1496⁃1500.[3]　秦魏,邢露,杨智慧,等.丹参活性成分在抗动脉粥样硬化中的作用与机制研究进展[J].陕西中医,2021,42(7):977⁃979.[4]　袁长深,容伟明,卢智贤,等.基于网络药理学分析丹参在骨关节炎中的作用机制[J].海南医学院学报,2021,27(15):1182⁃1187.[5]　孙晓娟,侯娜.丹参酮对膝骨关节炎大鼠的抗炎作用[J].现代食品科技,2019,35(12):14⁃19,86.[6]　WU Y F,WANG Z H,LIN Z,et al.Salvianolic acid A has anti⁃osteoarthritis effect in vitro and in vivo[J].Front Pharmacol,2020,11:682.[7]　FENG S,CONG H,JI L.Salvianolic acid A exhibits anti⁃inflammatory and antiarthritic effects via inhibiting NF⁃κB andp38/MAPK pathways[J].Drug Des Devel Ther,2020:1771⁃1778.[8]　LOU Y T,WANG C G,ZHENG W H,et al.Salvianolic acid Binhibits IL⁃1β⁃induced inflammatory cytokine production inhuman osteoarthritis 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