口腔崩解片技术介绍

FDA发布的口腔崩解片指导原则1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。

该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。

这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。

1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型――口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。

其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。

早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。

然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。

由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。

2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。

FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。

代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。

标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。

基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。

中国医药报/2005年/05月/19日/口腔速溶/崩片剂实现快速释药沈慧凤 随着药物研发制剂时代的来临,药物释放技术的研究这些年取得了很大的成效,在诸多药物释放系统中,口腔速溶/崩片剂(Fast-Dis2 solving/Disintegra-ting Tablets,FDD Ts)以其独特的给药途径和较快的释药速度成为当前研究者的关注热点。

口腔速溶/崩片剂在使用时无需水即可在唾液中崩解和快速溶解,一些片剂在唾液中几秒钟即可快速溶解或在口腔中快速崩解。

其种类主要包括冻干法制备口内速溶片、模压片制备口内速释片和直接压片制备口腔速崩片等。

冻干法制备口内速溶片:国际上现在至少有20家公司生产冻干法制备的口内速溶片,目前采用此技术生产的上市品种数量相当多。

英国谢勒公司生产的Zydis属这类产品,该产品提供一种在水中或舌上10秒钟内迅速溶解的固体制剂,其剂型处方中含可渗入药物的水溶性载体材料基质,通过将药物与载体水溶液冷冻干燥而制成。

口内速溶片不仅可改善病人的顺应性,还可提高某些药物的生物利用度。

因许多低分子量水溶性药物在口腔p H值环境中以非离子药物被吸收,相当数量药物通过口腔、咽喉和食管黏膜进入人体循环,从而降低药物的达峰时间(Tmax)及其对肝脏首过代谢的敏感性。

冻干法常用的辅料为:聚合物包括具有刚性的明胶、糊精和各种藻酸盐;多糖包括具有硬性的山梨醇、甘露醇;防塌陷剂包括甘氨酸防止收缩;絮凝剂包括黄原胶或阿拉伯胶等各种胶,有助于药物均匀分布在载体溶液中;渗透促进剂为十二烷基硫酸钠;p H值调节剂为柠檬酸或氢氧化钠,使化学稳定型和药物离子化程度达最佳化,以最终使制剂在到达胃部之前药物吸收最大化;芳香剂、着色剂、甜味剂、糖类以及采用微囊包衣等可以掩盖苦味,提高病人的顺应性。

模压片制备口内速释片:这类模制片通常采用水溶性辅料,将预先用溶剂湿润的粉末压入模板内形成块,也可采用将药物溶于或分散于熔融的基质内,在标准大气压下蒸发药液或混悬液来制备,当前国际上对这类制片的主要研究公司有美国富滋技术公司、法国程序释药公司和日本武田公司等。

【适应症状】
◆适用于急、慢性呼吸道疾病（急、慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺结核等）引起的痰液粘稠、咳痰困难。

◆预防早产儿肥透明膜病。

◆氨溴索在亚硝尿类治疗恶性肿瘤患者所致的肺毒性早期临床检测和预防中的作用。

◆氨溴索能明显增强盐酸双氯醇胺的支气管解痉作用。

氨溴索与抗生素同时应用，能增加支气管组织局部生素水平
而减少发生感染性疾病的风险，有一定协同作用。

【产品特点】
1．无需水服，快速崩解，起效迅速，口腔崩解黏膜吸收，对胃肠道无刺激，无副作用。

2．使用人群范围广，老人，小儿，吞咽困难及取水不方便的患者亦适用。

3．能避免肝脏的首过效应，生物利用度更高，局部治疗效果显著。

【剂型特点】
盐酸氨溴索为溴已新的活性代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，促使黏痰溶解，显著降低痰黏度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排除，改善通气功能和呼吸困难，主要用于急、慢呼吸道疾病引起的痰液黏稠、咳嗽困难等，为目前临床常用的祛痰药。

口腔崩解片是近几年出现的一种新型剂型，其置入口腔内，不用水或用极少量水就可以在口腔内吸收水分，迅速崩解成无沙烁感的细粉，随吞咽动作进入消化道，吸收后产生药物作用，因而具有广阔的发展前景。

发布日期20050510栏目化药药物评价>>化药质量控制标题开发口腔崩解片剂型时需注意的一些问题作者魏农农鲁爽部门审评三部魏农农鲁爽正文内容口腔崩解片（以下简称口崩片）即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下。

主药既可为水溶性药物也可为难溶性药物。

由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。

口崩片的制剂的特点为：不需用水或只需少量用水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效。

体内行为基本与普通片剂一致。

与舌下含片不同，起效并不依赖于口腔粘膜吸收。

近几年，国内已开始有口崩片剂型新药的申请。

结合口崩片剂型特点以及对此类品种的审评，笔者建议在研发口崩片时，需要注意以下几点：一、立题依据1、临床需求应从临床治疗目的、需求及临床使用顺应性等方面进行综合考虑后确定是否有必要开发此剂型。

目前在精神神经、内分泌、抗感染、心血管、外科、肿瘤等领域有部分药品开发了口崩片，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人等，一般不是针对某些特定适应症而研发。

2、药物的理化性质并非所有的药物都可开发成口崩片，因为药物的理化性质可能对口崩片的质量及生产造成影响，这些理化参数主要有嗅味、pH值、粒度、晶型、水分、溶解度等，以及药物在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。

因此，应在充分分析药物的理化性质及具体的处方、工艺等对制剂影响的基础上，考虑该药物是否适宜被开发成口崩片。

二、一些具体技术问题1、规格的设定口崩片的规格设定，一般应参考已上市口服制剂的规格而定。

但对规格较大的药物，从质量控制的角度分析，使用2ml水，在1min内使口崩片完全崩解，在目前的制剂制备技术下难以实现，所以选择将原有剂型改为口崩片，要综合参考三方面的内容，即：已经上市品种的规格、临床单次使用剂量以及制备工艺是否可以满足在1分钟内使口崩片完全崩解的要求。

本技术涉及药物、食品领域，特别涉及人参冻干口崩片及其制备方法。

本技术通过冻干技术在人参药品、食品、保健食品方面解决片剂在口腔内快速崩解，崩解时限小于5秒，极大程度上保留了人参的营养成分，释放人参营养成分快、口感好，适合吞咽困难人群如老人、儿童，改善服药顺应性，适合饮水不方便人群服用。

权利要求书1.人参冻干口崩片的制备方法，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：取10％(w/w)处方量的人参切片、蒸制，湿法超微粉碎制成微粉混悬液；取90％的人参切片，水提、浓缩、真空干燥粉碎成干粉；取所述干粉、支持剂、粘合剂和水混合后，再与所述微粉混悬液混合，灭菌，灌装，冷冻干燥，制得口崩片。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：或或或4.如权利要求1至3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述人参包括鲜野山参、鲜林下山参、鲜人参、鲜西洋参、生晒参、红参、汤通参或西洋参中的一种或多种；所述支持剂包括D-甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖酐中的一种或两者以上的组合物；所述粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、黄原胶、海藻酸钠中的一种或两者以上的组合物。

5.如权利要求1至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述蒸制的温度为90℃～105℃，所述蒸制的时间为1～3小时。

6.如权利要求1至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水提中水与人参的质量比为(5～10):1；所述水提为90℃～100℃煎煮2～3次，每次2～5小时。

7.如权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述浓缩为60℃～80℃时密度为1.18～1.3；所述真空干燥为于60℃～80℃、真空度-0.03MPa～-0.08MPa真空干燥5～15小时。

8.如权利要求1至7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌为于95℃～105℃灭菌5～30分钟。

9.如权利要求1至8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥为：在0.08～0.26mbar的条件下匀速升温，-55℃持续90～120min，-55℃升到-28℃用时60～120min，再从-28℃升到-10℃用时660min；从-10℃升到55℃用时120min，达到55℃后持续30min。

口腔速崩片的研究进展口腔速崩片（rapidly disintegrating oral tablets，RDT）简称口崩片，是近年来国内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂，服用时不需用水或用少量水就能在口腔内迅速崩解，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。

口腔速崩片目前已成为药剂领域中的研究热点之一，本文参考国内外文献就口腔速崩片的研制状况、特点、制备工艺、辅料选择、口感问题及评价指标等方面进行综述。

1 口崩片的研制状况《世界药物研究开发信息数据库》收载的口腔崩解片项目共55项（2007年1月），目前已经成功上市的品种有29个，26种药品（法莫替丁、硫酸莨菪碱、Tramadol 各有2个使用不同技术制得的产品）。

虽然口腔速崩片从其雏形“速溶片”发展至今不过短短八九年时间，但在欧美国家已颇具规模。

统计资料显示，1998年西方国家的口崩片销售额合计为1.8亿美元，2000年已上升至3.8亿美元，2003年为4.5亿美元，2006年上升幅度更大，发展势头令人惊讶。

由此证明，口腔速崩片在发达国家医药市场上有强大的生命力。

国内类似产品开发也比较快，多半产品有相应的开发项目，只是所用技术可能有所不同。

全球第一个在口腔内快速崩解的质子泵抑制剂——兰素拉唑口崩片(普托平)，2007年3月开始在我国上市，这将为我国有吞咽困难等服药困难的消化性溃疡、返流性食管炎等相关疾病的患者提供良好的治疗手段。

归纳已经上市和正在开发的口腔崩解片产品状况，可见该剂型产品适应证范围颇为广泛，携带、服用方便也是促使开发此类药品的动因［1］。

口崩片要求崩解迅速且口感好，一般适用于剂量较小的药物。

2 口崩片的特点2.1 起效快口崩片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，能够很快吸收、起效。

Ishikawa等［2］在研究扑热息痛口崩片的生物利用度时发现，虽然口崩片C max和AUC与普通片无差异，但具有较小的t max。

口腔崩解片的研究进展摘要：口腔崩解片（ODTs）是近三十几年来国内外研究的一种新的固体速释剂型，通过查阅相关文献，对口腔崩解片的特点、发展状况、制备工艺、常用辅料、质量评价、应用前景等方面做以下综述。

关键词：口腔崩解片；制备工艺；辅料；进展口腔崩解片（orally disintegrating tablets ,ODTs）这一新剂型最早由西方研究人员在1986年研制成功，但此后该剂型并未在国际医药市场上掀起很大波澜。

直到20世纪90年代末，自法国爱的发（Ethpharm）公司又开发出一只名为FlashTab（当时我国学者将其名为“速崩片”，国外称之为口腔崩解片），能在口腔里迅速崩解的新剂型，口腔崩解片这一剂型方才引起世人的注意。

此时，离世界上第一只口腔崩解片Zydis的上市时间已过去了整整10年[1]。

2003 年8 月，国家食品药品监督管理局(SFDA)将口腔速溶片及口腔速崩片统一命名为口腔崩解片，并作为新制剂加以评审。

该剂型主要是选择合适的崩解剂，制成既有一定的硬度，又有一定的疏松度的片剂。

服用时置舌面，可不需用水辅助吞咽，在口腔中15 ~ 60 s 内迅速崩解成细颗粒,仅几个吞咽动作即可完成服药过程[2]。

1 口腔崩解片的特点1.1 服用方便，患者易于接受口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，这使得该剂型在老人、小儿吞咽困难的患者及取水不便者服药提供了巨大的方便；对于患者在不主动或不配合情况下用药，局部治疗效果好、减少胃肠道的刺激、不良反应小。

1.2吸收快、首过效应小，生物利用度高口腔崩解片加快了药物的溶出速率, 故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度。

特别适用于一些需要快速起效的药物, 如一些战伤急救药、解痉止吐药、及应对突发疾病的治疗药物。

1.3 药物分布均匀，对消化道黏膜刺激作用小口腔崩解片崩解溶出吞咽后，细小的药物颗粒伴随唾液可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃黏膜，吸收量增加，也不会因胃黏膜局部药量过大产生刺激作用。