美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则

国外上市口腔崩解片剂特性及分析∙关键词：国外上市口腔崩解片剂特性分析∙信息来源：慧聪网∙发表时间：2007年07月04日从美国、英国以及瑞典上市的口腔崩解片剂来看，主要有以下几个特点值得加以注意：1、主药中既有水溶性药物也有难溶性药物，由此可看出，虽然部分中文文献从主药的溶解性角度将该类剂型分类为口腔速崩片和口腔速溶片，但在国外并未加以细分，而是统称为“Orallydisintegratingtablets”或“Rapidlydisintegratingtablets”（FDA已单独确定了Orallydisintegratingtablets剂型），因此，按此剂型申报新药有一定依据，剂型可直接翻译为“口腔崩解片”。

2、本类制剂的商品名一般均在其普通片剂的商品名后添加一显示本品口腔崩解特性的词缀。

而普通片剂从适应症来看涵盖了过敏、消化、精神神经、心血管、肌松药、肿瘤止吐药等方面，由此可知，本类制剂并非针对某些特定适应症而研发（可能仅对于吞水即呕的癌症疗病人而言具一定的服用优势），而仅作为普通制剂的部分补充，其重点突出在该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，在口腔内应无粘膜吸收，体内行为应与普通片剂一致。

3、由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。

从FDA批准产品的规格上可得到证实。

因此本类制剂在主成分的选择范围相对较窄。

4、该类制剂处方中基本采用了明胶、甘露醇和矫味剂，另加以部分其他辅料。

另查阅相关文献中也可见明胶、甘露醇、矫味剂等为该类制剂首选辅料，因此在研发该类制剂时，处方首要应考虑以上辅料。

5、FDA上市产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法（Zydis 法）和直接压片法（Orasolv法）。

其中Zydis法与普通的冻干方法，例如粉针冻干工艺不同，主要是将主药和辅料定量分装在一定模具中，冻干去水，制得高孔隙率的固体制剂。

FDA发布的口腔崩解片指导原则1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。

该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。

这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。

1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型――口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。

其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。

早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。

然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。

由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA提出了该针对制药企业的指导原则。

2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。

FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。

代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。

标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。

基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。

口腔崩解片的技术要求以及开发前景片剂是一种传统剂型，因质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难，因而片剂的使用在某种程度上可能受到限制。

为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等不断涌现。

特别是口腔崩解片，因服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

1、口腔崩解片的概念口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对对其命名较为混乱。

其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fast dissolving drug form，FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等。

而且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。

《中国药典》2000版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以"×××速释片"的名称申报，后来有商家以"×××口腔速溶片"的名称进行进口药品注册申报。

对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织专家进行论证后认为："速释片"已收入《中国药典》2000版附录，但未规定明确的技术要求。

考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定；口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱；故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为"口腔崩解片"(Orally disintegrating tablets)。

美国FDA发布了关于口腔崩解片的指导原则（草案）Guidance for Industry OrallyDisintegrating Tablets一、FDA发布的口腔崩解片指导原则内容介绍1、背景介绍为提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性，制药企业开发了一类只需放在舌面上就可以咽下的产品。

该类产品被设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用。

这种给药方式最初希望能对儿童患者、老年患者、吞咽困难患者以及服药顺应性差的患者（如精神失常患者）带来益处。

1998年，FDA的CDER命名标准委员会根据对早期该类产品的审评情况，首次将该类产品定义为一种新的剂型——口腔崩解片（Orally disintegrating tablet，ODT）。

其定义如下：口腔崩解片是一种含药的固体制剂，当放在舌面上时，可以迅速地、通常在几秒钟内崩解。

早期开发的该类产品的特点包括片重低、尺寸小、所含组分溶解性好以及崩解迅速，这些特点支持这类产品的使用目的。

然而，当后续的制药企业使用不同的生产技术和方法生产出另外的产品时，许多后续产品显示出与早期产品较大的变异性。

由于这些产品特性的变化可能会对其特定用途的适用性产生影响，因而FDA 提出了该针对制药企业的指导原则。

2、讨论该指导原则中给出的建议是基于该类产品最初定义的目的以及CDER对采用该剂型的NDAs和ANDAs申请的经验做出的。

FDA针对申报单位递交的申报资料进行了调研，完成了一篇文献综述，并收集了实验室研究的信息，结果显示：尽管这些产品的崩解时间在几秒钟到1分钟以上，但绝大多数产品的崩解时间皆在大约30秒钟或更少。

代表了不同生产技术、不同尺寸和片重以及不同崩解方法的多种产品表明相对快速的崩解时间较易实现。

标称为口腔崩解片的产品必须与该类产品的特征相匹配（在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体）。

基于最初产品的基本原则和CDER的经验，FDA建议：除最初的定义外，口腔崩解片应被看作一种能在口腔中迅速崩解的固体口服制剂，当使用USP崩解时限实验方法或其他方法时，体外崩解时间应在大约30秒钟或更短。

奥氮平口崩片生物等效性研究技术指导原则奥氮平口崩片（Olanzapine Orally Disintegrating Tablets），用于精神分裂症的治疗。

主要成份奥氮平在体内消除半衰期较长，年龄、性别及吸烟情况是奥氮平消除半衰期的影响因素。

奥氮平口崩片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。

采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。

健康受试者。

奥氮平口崩片的规格有2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg。

基于安全性方面的考虑，建议采用5mg规格开展生物等效性试验。

奥氮平口崩片说明书中有两种口服给药方法，一种为：将口崩片放入口中，在唾液中分散并吞咽；另一种为：将口崩片放入一杯水或其他适宜的饮料中（如橘子汁、苹果汁、牛奶或咖啡），待其分散后立即服用。

建议采用第一种给药方式开展临床试验，观察并记录口崩片在口中完全崩解的时间及口感等。

应设计足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。

血浆中的奥氮平。

受试制剂相比参比制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%~125.00%范围内。

奥氮平的消除半衰期较长，可采用AUC0-72hr来代替AUC0-t和AUC0-∞评价制剂间吸收程度的差异。

若同时满足以下条件，可豁免2.5mg、10mg、15mg、20mg规格生物等效性试验：1）5mg规格符合生物等效性要求；2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3）各规格制剂的处方比例相似。

1. 国家药品监督管理局. 奥氮平口崩片说明书. 2017.2. 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.3. 国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Olanzapine. 2008.5. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. 2010.6. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry——Orally Disintegrating Tablets. 2008.。

FDA发布咀嚼片关键质量属性指导原则（中英文对照）This draft guidance, when finalized, will represent the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) on this topic. It does not establish any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. To discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the title page.该指南草案定稿后，代表FDA对这一主题当前的想法，并未赋予任何人权利，且对FDA或公众不具有任何约束力。

如果满足适用的法规和条例要求，也可以使用另外一种方法。

如需讨论另外一种方法，请与本指南封面中列出的FDA工作人员联系。

I. INTRODUCTIONI.引言Thisguidance provides manufacturers of chewable tablets for human use with theCenter for Drug Evaluation and Research’s (CDER) current thinking on thecritical quality attributes that should be assessed during the development ofthese drug products.2 This guidance also provides recommendationsabout submitting developmental, manufacturing, and labeling information forchewable tablets that must be approved by CDER before they can be distributed.The recommendations in this guidance apply mainly to new drug applications(NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs),3and certainchemistry, manufacturing, and controls (CMC) supplements to these applications.4some of therecommendations about the submission of developmental information may alsoapply to investigational new drugapplications (INDs). The recommendationsabout assessing critical quality attributes apply to all chewable tablets forhuman use, including non-application products.本指南向生产者提供了药品审评研究中心（CDER）对人用咀嚼片在研发过程中应评估的关键质量属性的当前想法2。

Size, Shape, and Other Physical Attributes ofGeneric Tablets and Capsules Guidance for IndustryU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)June 2015Pharmaceutical Quality/CMCSize, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets andCapsulesGuidance for IndustryAdditional copies are available from:Office of Communications, Division of Drug InformationCenter for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration10001 New Hampshire Ave., Hillandale Bldg., 4th FloorSilver Spring, MD 20993Phone: 855-543-3784 or 301-796-3400; Fax: 301-431-6353druginfo@/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)June 2015Pharmaceutical Quality/CMCContains Nonbinding RecommendationsTABLE OF CONTENTSI.INTRODUCTION (1)II.BACKGROUND (2)A.Differences in Size and Shape of Tablets and Capsules between a Reference Listed Drugand a Drug Product Subject to an Abbreviated New Drug Application (2)1.Size (2)2.Shape (3)3.Patient Factors (4)B.Other Physical Attribute Considerations (4)III.RECOMMENDATIONS (4)A.Size (4)B.Shape (5)C.Other Physical Attributes (6)D.Biowaivers (6)Size, Shape, and Other Physical Attributes of GenericTablets and CapsulesGuidance for Industry1This guidance represents the current thinking of the Food and Drug Administration (FDA or Agency) onthis topic. It does not create any rights for any person and is not binding on FDA or the public. You can use an alternative approach if it satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. Todiscuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for this guidance as listed on the titlepage.I. INTRODUCTION 简介Tablets and capsules are widely manufactured and prescribed and may provide a number of advantages over other dosage forms, including ease of storage, portability, ease of administration, and accuracy in dosing.片剂和胶囊剂是被广泛生产和使用的剂型，相对其它剂型，片剂和胶囊剂具有诸多优势，如存储方便，易于携带，方便服用，剂量精确等。

利培酮口腔崩解片【药品名称】通用名称：利培酮口腔崩解片英文名称：Risperidone【成份】利培酮，化学名3-[2-[4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮【适应症】用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如：幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如：反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。

也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。

对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

【用法用量】利培酮口崩片服用时将片剂置于舌上，几秒钟内崩解，无需用水即可吞服(也可以用水吞服)。

由使用其它抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。

若患者原来使用的是抗精神病药的长效注射剂，则在原定下一次注射时开始使用本品来替换该药治疗。

对已用的抗帕金森氏症药物是否需要继续使用则应定期进行再评定。

成人：每日1次或每日2次。

推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次;如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。

此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

为期1-2年的临床试验表明，利培酮延缓精神分裂症复发的有效剂量为每日2-8mg，同时也证实了采用一日1次给药方式的有效性和安全性。

试验中起始剂量为第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

临床医师应定期对患者进行再评估以确定用适当剂量进行维持治疗的必要性。

不管采用何种给药方式，对某些患者应进行缓慢的剂量调整，调整的时间间隔一般应不少于1周。

调整时，推荐剂量增减幅度以1-2mg的小剂量进行。

利培酮的最大有效剂量范围为一日4-8mg，但需一日2次，每日剂量超过6mg给药不能证明比较低剂量更有效，而且同出现更多的锥体外系症状和其它副作用有关，因此一般不推荐使用。

瑞美隆(米氮平口腔崩解片)【用法用量】成人：治疗起始剂量应15mg/日，逐渐加剂量至获最佳疗效。

有效剂量通常为15-45mg。

老年人：剂量与成人相同，提高剂量应在医生密切观察之中进行，以便达到满意的疗效。

肝、肾功能不良患者对米氮平的清除率有可能会降低，使用本药时应注意。

该药片应用水吞服，而不应嚼碎服用。

该药适于每日服用1次（最好在临睡前服用），也可分次服用（如早晚各1次）。

病人应连续服药，最好在病症完全消失4-6月后再逐渐停药。

当剂量合适时，药物应在2-4内有显著疗效。

若效果不够显著，可将剂量增加直至最大剂量。

但若剂量增加2-4周后仍无作用，应停止使用该药。

【注意事项】1.肝肾功能不良者服此药需注意减少剂量，出现黄疸时应停药。

2.连续用药4～6周后发现患者有发烧、喉痛或其他感染症状时，应立即停止用药并做周围血象检查。

3.本品虽无成瘾性，但长期服用后突然停药有可能引起恶心、头痛及不适。

4.老年患者服药剂量与成人相同，但应在医生密切观察下逐渐加量，以使达到满意的疗效。

5.本品有可能影响注意力，使用本品应避免从事需较好注意力和机动性的操作活动。

6.患者连续服药至症状完全消失4～6个月后再逐渐停药；若疗效不显著，可将剂量增加至最大剂量。

但若剂量增加2～4周后仍无作用，应停止使用该药。

7.具有自杀倾向的患者，在治疗早期应控制本品药片数量。

8.低血压患者、糖尿病患者慎用。

9.心脏病如传导阻滞、心绞痛和近期发作的心肌梗死患者应慎用。

10.本品有很弱的抗胆碱作用，前列腺肥大患者、急性窄角性青光眼和眼内压增高的患者慎用。

【不良反应】1.常见的副作用有食欲增加、体重增加、嗜睡、镇静，通常发生在服药后的前几周(此时减少剂量并不能减轻副作用，反而会影响其抗抑郁效果)。

2.少见的副作用有体位性低血压、躁狂症、惊厥发作、震颤、肌痉挛、急性骨髓抑制(嗜红细胞增多、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及血小板减少症)、血清转氨酶水平增高、药疹等。

口崩片约50%的人对吞服片剂和胶囊有困难--速溶片开发进展随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。

据估计，约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。

在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。

这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，由首过代谢引起的副作用也可以减轻。

1998年，速溶片的定义首次出现在出版物中。

在《欧洲药典》开始使用这一术语，并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后，速溶片的重要性得到了进一步的加强，其优点日益受到制药业和学术界的关注。

速溶片，又称快速分散制剂，比其他能提高患者顺应性的剂型，如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。

例如，泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置；老年人由于咀嚼困难，片剂在口中的停留时间延长，当制剂中有苦味药物存在时，咀嚼片的苦味会大大增加。

伽玛射线闪烁扫描技术研究显示，口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。

对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。

藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。

开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。

意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术，可适用于水不溶性药物。

研究发现，加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后，即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下，速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。

水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。

这是因为，主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解，当片剂外层的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心扩散的速率降低，从而导致崩解时间延长。