肿瘤信号转导与抗肿瘤新药开发

肿瘤生物学
肿瘤生物学是研究肿瘤生长、发展和治疗的学科。

它涉及了诸多领域，包括细胞生物学、分子生物学、遗传学、免疫学、生物化学等。

肿瘤生物学研究肿瘤的形成和进展过程，探讨肿瘤细胞的特性以及它们与正常细胞之间的差异。

研究人员通过观察和分析肿瘤的生长、扩散和转移机制，以及与宿主体内环境的相互作用，来深入了解肿瘤的发病机理。

在分子生物学领域，肿瘤生物学研究肿瘤相关基因的突变以及这些突变对细胞信号传导、细胞增殖和凋亡等生物过程的影响。

通过研究细胞周期调控、DNA修复、细胞信号转导通路等分
子机制，从而寻找可能的靶点，开发新型的抗肿瘤药物。

肿瘤生物学还涉及肿瘤免疫学，研究免疫系统如何识别和控制肿瘤细胞的生长。

试图开发肿瘤免疫疗法，通过增强机体对肿瘤细胞的免疫应答来治疗肿瘤。

总体而言，肿瘤生物学的研究对于揭示肿瘤发生的机制、发展新的治疗策略以及促进肿瘤早期诊断和预防具有重要意义。

上海医药 2023年 第44卷 第13期 （7月上）·药物研发·治疗非小细胞肺癌新药amivantamab-vmjw傅燕红 潘丁龙（福建医科大学附属第二医院肿瘤放疗科福建泉州 362000）摘要amivantamab-vmjw是一种针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）和间质表皮转化因子的人源化双特异性抗体，2021年5月获得美国FDA批准，用于治疗经含络铂类药物化疗方案治疗后疾病进展的EGFR 20号外显子插入突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

amivantamab-vmjw治疗的耐受性良好，主要不良反应为皮疹、输液相关反应和甲沟炎等。

关键词amivantamab-vmjw 非小细胞肺癌 临床研究中图分类号：R979.19 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)13-0107-03引用本文傅燕红, 潘丁龙. 治疗非小细胞肺癌新药amivantamab-vmjw [J]. 上海医药, 2023, 44(13): 107-109.A new drug for the treatment of non-small cell lung cancer: amivantamab-vmjwFU Yanhong, PAN Dinglong(Department of Radiotherapy, the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou 362000, China)ABSTRACT Amivantamab-vmjw is a humanized bispecific antibody against epidermal growth factor receptor (EGFR) and mesenchymal-epithelial transition factor, and was approved by the FDA for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations, whose disease has progressed on or after platinum-based chemotherapy. Amivantamab-vmjw treatment is well tolerate and its most common adverse events reported are rash, infusion related reaction and paronychia.KEY WORDS amivantamab-vmjw; non-small cell lung; clinical study非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突变约90%发生于其18～21号外显子[1]，尤以18、19、21号外显子突变更为常见，但对第一、二、三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗敏感[1-3]。

223欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。

通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。

其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。

其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。

TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。

NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤 关系的研究进展林巧卫1，张　思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］ 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。

细胞信号转导细胞信号转导是细胞内外环境信息传递和响应的过程。

在细胞内外环境发生变化时，细胞通过感知这些信号并传导到细胞内部，最终引发一系列的生物学效应。

本文将介绍细胞信号转导的基本概念、机制与重要研究领域。

一、信号转导的基本概念细胞信号转导是细胞内外信号信息通过具体的分子机制传递到细胞内部，并且在细胞内引发相应的生物学反应。

信号可以是化学物质、光线、温度和压力等，这些信号通过细胞膜表面受体或胞浆内受体与信号分子特异性结合，从而激活一系列的信号转导分子。

细胞信号转导的过程通常包括受体激活、信号传导、增强或抑制等多个环节。

二、信号转导的机制在细胞信号转导的过程中，不同信号可以通过不同的机制进行转导，包括直接通过受体激活、信号级联放大、二级信号传导以及负反馈调控等机制。

1. 直接激活：有些信号可以直接通过受体激活下游分子，例如膜受体激活酪氨酸激酶，进而磷酸化下游调节因子。

2. 信号级联放大：部分信号转导可以通过级联放大的方式增强信号的强度和传递效果。

一个典型例子是G蛋白偶联受体信号转导通路，一个G蛋白偶联受体可以激活多个G蛋白，每个G蛋白可进一步激活下游信号转导分子。

3. 二级信号传导：某些信号分子可以通过激活下游信号分子形成二级信号传导，例如细胞内钙离子浓度的增加可以激活蛋白激酶C，进而磷酸化下游的蛋白质。

4. 负反馈调控：为了避免过度的信号激活，细胞常常会通过负反馈调控机制来抑制信号转导分子的活性，以保持信号的动态平衡。

三、细胞信号转导的重要研究领域细胞信号转导是生物学的重要研究领域，许多科学家致力于探索细胞内信号传导的机制和调控网络。

以下是其中的几个重要研究领域：1. 肿瘤信号转导：细胞信号转导的异常调控与肿瘤的发生和发展密切相关。

研究人员通过研究与肿瘤发生相关的信号转导通路，探索肿瘤的分子机制，并寻找新的治疗靶点。

2. 免疫信号转导：细胞信号转导在免疫系统中起着重要的作用。

研究人员致力于解析免疫应答的信号转导网络，以揭示免疫反应的机制，为免疫相关疾病的治疗提供新的思路。

肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。

如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。

与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。

一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。

1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。

1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。

1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。

这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。

贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。

2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。

自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。

二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。

《基于CDK蛋白靶点的水飞蓟宾衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究》一、引言随着医学研究的深入，抗肿瘤药物的设计与合成已经成为当前研究的热点。

在众多靶点中，细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）因其在细胞周期调控及肿瘤发生发展中的关键作用，成为了抗肿瘤药物的重要靶点。

水飞蓟宾作为天然的植物提取物，具有较好的生物活性和较低的毒副作用，因此，基于CDK蛋白靶点的水飞蓟宾衍生物的设计合成及抗肿瘤活性研究具有重要的理论和实践意义。

二、水飞蓟宾衍生物的设计与合成1. 靶点选择与分子设计本研究选择CDK作为靶点，通过分析CDK的结构和功能，设计出与水飞蓟宾结构相似但具有更高活性的衍生物。

设计过程中，我们主要关注衍生物与CDK的结合能力、生物活性和毒副作用。

2. 合成方法采用化学合成的方法，以水飞蓟宾为原料，通过引入具有生物活性的基团，如芳香环、羟基、羧基等，合成出系列水飞蓟宾衍生物。

在合成过程中，我们严格控制反应条件，以保证产物的纯度和活性。

三、抗肿瘤活性研究1. 细胞实验通过MTT法、流式细胞术等方法，检测水飞蓟宾衍生物对肿瘤细胞的增殖、周期、凋亡等影响。

实验结果表明，部分水飞蓟宾衍生物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，且具有较低的毒副作用。

2. 动物实验在动物模型中，我们观察了水飞蓟宾衍生物对肿瘤生长的抑制作用。

实验结果显示，部分衍生物在动物模型中同样表现出显著的抗肿瘤活性，且无明显的不良反应。

四、结果与讨论1. 结果通过设计与合成水飞蓟宾衍生物，我们发现部分衍生物对肿瘤细胞具有显著的抑制作用，且在动物模型中同样表现出良好的抗肿瘤活性。

此外，这些衍生物的毒副作用较低，具有较好的安全性。

2. 讨论本研究成功设计合成了基于CDK蛋白靶点的水飞蓟宾衍生物，并通过细胞实验和动物实验验证了其抗肿瘤活性。

我们认为，这些衍生物的抗肿瘤机制可能与抑制CDK的活性、干扰肿瘤细胞的周期和凋亡等有关。

此外，水飞蓟宾的天然来源和较低的毒副作用也为这些衍生物的应用提供了良好的基础。