2 SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用

SHP2变构抑制剂的研究进展堵桐弘;吕遐师;赖宜生【期刊名称】《药物化学》【年(卷),期】2022(10)2【摘要】蛋白酪氨酸磷酸酶在维持蛋白质酪氨酸磷酸化的稳态中起重要的调节作用。

SHP2是首个被证实的致癌性蛋白酪氨酸磷酸酶,其信号失调与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。

作为多条信号通路的交汇点,SHP2不仅影响肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭等过程,并且还参与PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,从多方面促进肿瘤的发生发展。

因此SHP2被认为是一个理想的肿瘤干预靶标。

然而,多年以来,人们为开发靶向SHP2的抗肿瘤药物付出了诸多努力,却收效甚微,为此SHP2曾一度被认为是“无药可及”的靶点。

直至最近,以TNO155为代表的SHP2变构抑制剂相继进入临床开发,才为攻克这一极具挑战性的靶点带来希望。

至今为止,已有13款SHP2变构抑制剂开展临床研究。

本文简介SHP2的结构、功能及其与肿瘤的相关性,侧重综述近年来SHP2变构抑制剂的研发历程和临床试验的进展。

【总页数】13页(P211-223)【作者】堵桐弘;吕遐师;赖宜生【作者单位】中国药科大学新药研究中心南京【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.烟碱受体变构调节和变构调节剂的研究进展2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展3.SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制4.SHP2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞的影响5.SHP2抑制剂PHPS1通过调节MAPK通路对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

新型酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的合成、生物活性及分子动态模拟研究目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗肿瘤药物研究靶点。

为寻找新的具有较强抗肿瘤活性的SHP2抑制剂,本课题以文献报道的SHP2抑制剂GS493,SHP836等为先导化合物,设计、合成了苯磺酸和吡嗪胺两类新的衍生物;测试了苯磺酸类衍生物对SHP2蛋白活性中心的抑制作用;在细胞水平测试了所有化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和非小细胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;选择活性较好的化合物I_f、II_e进行计算机辅助的分子动力学研究,以探讨它们与SHP2作用的具体模式及对SHP2的选择性。

方法:1.目标化合物的设计与合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基团,用内脂环或酰胺代替1位苯环的硝基,3位苯环的硝基替换为氟、甲氧基等基团,设计了12个目标化合物I_a-I_l。

其合成方法为:对硝基苯甲酸经酰氯化,再与胺反应形成酰胺,然后再将其硝基还原,重氮化,还原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体;对氨基苯磺酸经过重氮化,与取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1,3-二氧代丙-2-基]肼基}苯磺酸中间体,其再与N-取代-4-肼基苯甲酰胺中间体反应得到目标产物I_a-I_l。

（2）保留SHP836,SHP099的吡嗪胺结构,3位引入新的芳环或芳杂环替代二氯苯环,6位引入大位阻的取代哌嗪基团,设计了12个目标化合物II_a-II_l。

其合成方法为:以2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪为起始原料,与取代硼酸发生Suzuki反应,得到2-氨基-3-取代-6-氯吡嗪中间体,其再与取代哌嗪发生亲核取代反应,得到目标产物II_a-II_l。

药效团模型建立的基本步骤1.数据收集和预处理：药效团模型建立的第一步是收集相关的化合物结构和生物活性数据。

可以通过文献调研、数据库查询或实验测试获得这些数据。

收集到的化合物结构数据包括分子式、结构图、SMILES等。

生物活性数据可以是IC50、EC50、Ki值等。

收集到的数据需要进行预处理，包括去除重复数据、处理缺失值和异常值等。

2.特征选择：特征选择是从大量的分子特征中选择最重要的特征来构建模型。

常用的特征包括分子指纹、物理化学属性和子结构等。

特征选择的方法包括过滤法、包装法和嵌入法等。

过滤法通过统计方法或相关系数来评估特征与目标变量之间的相关性，选择相关性较高的特征。

包装法使用机器学习算法评估特征的重要性，并按照重要性进行排序。

嵌入法将特征选择嵌入到模型构建的过程中，通过正则化或特征权重来选择最优的特征。

3.模型构建：模型构建是根据已选择的特征和目标变量来选择合适的算法进行建模。

常用的算法包括支持向量机（SVM）、随机森林（Random Forest）、神经网络（Neural Network）等。

根据数据的特点和研究目的选择合适的算法。

可以使用交叉验证或留一法来评估模型的性能，选择最优的算法参数。

4.模型评估：模型评估是用来评估模型的性能和可靠性的过程。

评估指标包括准确度、召回率、F1值等。

可以通过均方根误差（RMSE）或平均绝对误差（MAE）来评估回归模型的性能。

模型评估的方式包括交叉验证、留一法和外部测试等。

可以使用已知数据进行交叉验证或留一法，也可以使用未知数据进行外部验证。

以上是药效团模型建立的基本步骤。

在实际应用中，还需要根据具体问题的特点和需求进行适当的调整和修改。

药效团模型的建立是一个复杂而关键的过程，需要综合运用化学、生物学和统计学等多个领域的知识和技术。

SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用魏会宇;金媛媛;王梅燕;朱立勤【摘要】目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型.方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征HipHop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,最后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较.结果:应用HipHop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力最强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质.结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2015(021)001【总页数】4页(P25-28)【关键词】计算机辅助药物设计;药效团模型;SHP-2抑制剂【作者】魏会宇;金媛媛;王梅燕;朱立勤【作者单位】天津医科大学眼科医院药剂科,天津医科大学眼视光学院,天津医科大学眼科研究所,天津300384;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津医科大学药学院,天津300070;天津市第一中心医院药学部,天津300192【正文语种】中文【中图分类】R914.2蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（s rchomology 2 domain containing phosphotyrosine phosphatase 2）是一种由蛋白酪氨酸磷酸酶N11（PTPN11）基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTPase），其分子结构由两个 Src同源区（N－SH2和C－SH2）、一个具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化活性功能域和一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif的C端尾巴组成[1]。

SHP2抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的抑制作用及其机制杨鸿斌;胡晓东;杨娴;曹静;李帅;刘燕妮;索占伟;郑城容;崔鸿斌;郭忠【摘要】目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2(src homology-2 domain-containing phosphatase 2)的抑制剂NSC-87877对炎性疼痛的影响及其机制;方法小鼠左后足底皮下注射完全佛氏佐剂(Complete Freund's Adjuvant;CFA)建立疼痛模型;鞘内给予NSC-87877前后,测定缩足阈值;随后分离左侧L4-L5节段脊髓背角,免疫印迹法检测N-methyl-D-aspartate(NMDA)型谷氨酸受体的表达;结果SHP2广泛分布于脊髓背角;且SHP2抑制剂NSC-87877(3 μg)能够抑制CFA诱发的痛觉超敏,而对正常动物的痛行为无作用.虽然NSC-87877不影响NMDA受体NR2B和NR2A亚基的总蛋白含量,但却能够特异性降低CFA组动物NR2B的突触表达水平;结论 SHP2抑制剂NSC-87877通过逆转NR2B的突触表达亢进,对炎性疼痛产生明显的抑制作用.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2010(026)009【总页数】4页(P1142-1145)【关键词】SHP2;NSC-87877;NMDA受体;炎性疼痛;脊髓背角;突触输送;磷酸酶【作者】杨鸿斌;胡晓东;杨娴;曹静;李帅;刘燕妮;索占伟;郑城容;崔鸿斌;郭忠【作者单位】兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学药学院分子药理研究所,兰州,730000;兰州大学第二医院急救中心,兰州,730030;西北民族大学医学院,兰州,730030【正文语种】中文【中图分类】R-332;R322.81;R392.11;R441.1;R977.3外周组织损伤引起的炎性病理性疼痛是常见病、多发病，目前临床上常用的镇痛药物对此类疼痛的疗效较差或无效。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010301456.7(22)申请日 2020.04.16(71)申请人 南京安纳康生物科技有限公司地址 210032 江苏省南京市江北新区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园一期A栋824-4室(72)发明人 高鹏　雷永华　刘浏　杨民民　(51)Int.Cl.C07D 519/00(2006.01)A61K 31/53(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01)A61P 15/00(2006.01)A61P 43/00(2006.01)(54)发明名称SHP2抑制剂及其用途(57)摘要本发明公开了一类可作为SHP2抑制剂的化合物以及其用于制备SHP2介导的疾病药物中的用途，所述疾病尤其是努南综合征、豹皮综合征、幼年型粒单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

权利要求书2页 说明书6页CN 111393459 A 2020.07.10C N 111393459A1.一种由式(I)表示的化合物：Z为C或N。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)是式(Ia)：Z为C或N。

3.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：4.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有如下结构：5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。

6.权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、络合物、溶剂化物、水合物或异构体用于制备SHP2介导的疾病药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述疾病为癌症。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述癌症为白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述白血病为幼年型粒单核细胞白血病或急性骨髓性白血病。

DPP-Ⅳ抑制剂三维药效团模型构建韩天佼;李悦青;谷俊峰;曹志;赵伟杰;王希诚【期刊名称】《化学工程与技术》【年(卷),期】2012(002)002【摘要】以20个文献报道的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂作为训练集,利用Discovery Studio构建了DPP-Ⅳ抑制剂的三维药效团模型。

所得最优药效团模型Hypo1具有一个氢键受体,一个疏水基团,一个可离子化正电中心,一个芳香环和5个排除体积,Fischer交叉验证结果表明该模型具有较高的置信度。

Hypo 1对测试集中20个DPP-Ⅳ抑制剂活性进行了预测,结果显示有较好的预测能力。

利用该模型进行ZINC数据库搜索,得到预测活性小于10 nmol?L–1的化合物1369个。

将这些化合物对接到DPP-Ⅳ的活性位点并根据PLP2评分函数筛选出21个评分较高的化合物,为设计和合成新型的DPP-Ⅳ抑制剂提供了理论参考。

【总页数】8页(P53-60)【作者】韩天佼;李悦青;谷俊峰;曹志;赵伟杰;王希诚【作者单位】[1]大连理工大学制药科学与技术学院;;[1]大连理工大学制药科学与技术学院;;[2]大连理工大学工业装备结构分析国家重点实验室;;[1]大连理工大学制药科学与技术学院;;[1]大连理工大学制药科学与技术学院;;[2]大连理工大学工业装备结构分析国家重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建 [J], 姜艳娟;崔俐俊;贺潇蒙;刘娜;盛春泉2.人类免疫缺陷病毒整合酶二酮酸类抑制剂的三维药效团构建 [J], 张小轶;刘斌;何红秋;杨东;王存新3.HMG-CoA还原酶抑制剂三维药效团的构建 [J], 鲍红娟;张燕玲;乔延江4.基于Discovery Studio软件的本科生创新实验项目设计—TGFβR1抑制剂药效团模型构建 [J], 邓萍; 蒋启华; 孙立力; 蒋君好5.端锚聚合酶抑制剂的作用方式以及药效团模型的构建 [J], 温泽宇;于大永;王柳;史丽颖因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

专利名称：治疗癌症的SHP2抑制剂组合物和方法
专利类型：发明专利
发明人：R·J·尼克尔斯,M·A·戈德史密斯,C·舒尔茨,J·史密斯,D·E·怀尔茨,S·凯尔西,M·辛格
申请号：CN201880069854.1
申请日：20180906
公开号：CN111344017A
公开日：
20200626
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及用单独的和与其他治疗剂如RAS途径抑制剂(例如，MEK抑制剂)组合的SHP2抑制剂治疗或预防疾病或障碍的组合物和方法；基于指示SHP2抑制剂敏感性的一种或多种生物标记物的表达建立用于受试者的适当治疗方案的方法；以及基于SHP2的磷酸化状态确定对SHP2抑制剂的敏感性的方法。

申请人：锐新医药公司
地址：美国加利福尼亚州
国籍：US
代理机构：北京坤瑞律师事务所
代理人：封新琴
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β分泌酶抑制剂的药效团模型研究黄文海;胡纯琦;廖勇;盛荣;胡永洲【期刊名称】《化学学报》【年(卷),期】2008(66)16【摘要】选择活性跨越0.002至25 μnol·L-1的4类共25个β分泌酶抑制剂作为训练集,使用Catalyst软件包构建出药效团模型,并通过对药效团的有效性分析,筛选得到的最佳模型(Correl=0.969,Config=16.32,△cost=62.422)由一个环芳香性、一个疏水中心、一个正电荷中心和一个氢键供体组成.并用其它209个抑制剂组成测试集对模型进行验证,结果表明该模型显示出较强的预测能力,能够为进一步的数据库搜索,寻找新型的β分泌酶抑制剂先导物提供依据.【总页数】9页(P1889-1897)【作者】黄文海;胡纯琦;廖勇;盛荣;胡永洲【作者单位】浙江大学巴黎高等师范学院药物化学联合实验室浙江大学药学院,杭州,310058;浙江大学巴黎高等师范学院药物化学联合实验室浙江大学药学院,杭州,310058;浙江大学巴黎高等师范学院药物化学联合实验室浙江大学药学院,杭州,310058;浙江大学巴黎高等师范学院药物化学联合实验室浙江大学药学院,杭州,310058;浙江大学巴黎高等师范学院药物化学联合实验室浙江大学药学院,杭州,310058【正文语种】中文【中图分类】O6【相关文献】1.基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究 [J], 鲍红娟;唐亚林;徐筱杰;向俊锋;郑智慧;路新华2.家蝇与大鼠GABA受体抑制剂的药效团模型及其3D-QSAR研究 [J], 任天瑞;沈斌;裴剑锋;汪永生;向文胜3.采用药效团模型和分子对接方法筛选新型的组蛋白甲基转移酶 G9a抑制剂 [J], 刘文强;黄露义;李国菠4.(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建 [J], 姜艳娟;崔俐俊;贺潇蒙;刘娜;盛春泉5.γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建 [J], 鄢浩;姜凤超因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。