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《药物设计：方法、概念和作用模式》读书笔记目录一、药物设计简介 (2)1. 药物设计的定义 (3)2. 药物设计的发展历程 (3)二、药物设计的方法 (5)1. 计算机辅助药物设计 (6)a. 分子对接技术 (7)b. 药效团搜索 (9)c. 药物分子设计 (9)2. 实验室实验 (11)a. 细胞实验 (12)b. 体外实验 (13)c. 体内实验 (14)3. 量子化学计算 (15)a. 量子力学计算 (16)b. 红外光谱学 (17)c. 核磁共振 (19)三、药物设计的概念 (20)1. 药物靶标的发现与验证 (21)2. 药物分子的活性评价 (22)3. 药物的药代动力学和毒性评价 (24)四、药物作用模式 (25)1. 靶向治疗 (26)2. 药物复用 (27)3. 多靶点治疗 (29)五、药物设计的挑战与未来发展趋势 (31)1. 新药研发的挑战 (32)2. 人工智能在药物设计中的应用 (33)3. 疾病机制研究的深入为药物设计提供新的方向 (34)六、结论 (35)1. 药物设计的重要性和意义 (36)2. 药物设计的发展前景 (37)一、药物设计简介药物设计是一门研究药物分子与生物体相互作用机制及如何通过计算机辅助设计药物的科学。
它涵盖了从药物靶标的发现到药物分子的设计、合成和筛选的全过程，旨在为疾病治疗提供有效、安全且具有选择性的药物。
药物设计的核心目标是提高药物的疗效和降低副作用，为了实现这一目标，药物设计师需要充分利用生物学、化学和计算机科学等多学科知识，通过多种手段来优化药物分子的活性、选择性和药代动力学性质。
在药物设计过程中，科学家们通常会运用多种方法和技术，如基于结构的药物设计（SBDD）、计算药剂学（CADD）和组合化学等。
这些方法和技术可以帮助设计师更准确地预测药物分子与靶标的相互作用，从而设计出更为理想的候选药物分子。
药物设计还涉及到药物作用模式的深入研究，药物作用模式是指药物与生物体中特定分子相互作用的方式，它是决定药物疗效和副作用的关键因素之一。
摘要：作为治疗恶性肿瘤的新药，转化生长因子β受体1（TGFβR1）拮抗剂获得了广泛关注。
作者基于TGFβR1-BMS22的复合物晶体结构和文献报道了抑制剂数据构建了两个药效团模型A02和B10。
应用这两个药效团模型，作者虚拟筛选了DruglikeDiverse、MiniMaybridge和Zinc Drug-like等数据库，发现了两种全新的TGFβR1拮抗剂骨架。
并将筛选出的化合物经过类药五规则和ADMET性质预测。
最终化合物YXY01-03具有新颖的骨架，良好的药物性质，潜在的活性，可能比BMS22具有更高的安全性，这可能对进一步的研究有价值。
MaXFlow生物医药智能创新平台，由创腾科技自主研发，旨为不同领域的一线创新科技工作者提供一个合作共享的B-S架构平台。
以“数据自由，模型自由”为理念，在结构模型与预测模型进行融合的基础上，实现模拟与AI需求的合并，为研发赋能。
药效团模型（Pharmacophore）：是指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，可以认为是大量活性化合物共同的成药特征。
基于药效团模型，科研人员可以进行快速的药物虚拟筛选工作，寻找结构新颖的活性分子；也可以解释化合物的构效关系，进行化合物的结构优化与改造；此外，还可以进行化合物靶标的识别，实现反向找靶。
Discovery Studio中的Catalyst模块，是经典的药效团模型生成、验证及虚拟筛选的工具，可以基于配体、受体以及复合物结构进行定量、定性的药效团模型研究。
基于药效团的虚拟筛选技术发现全新转化因子β受体1拮抗剂ref：Molecules. 2018 Oct 31;23(11). pii: E2824；IF=3.06链接：doi: 10.3390/molecules23112824作为治疗恶性肿瘤的新药，转化生长因子受体1（TGFβR1）拮抗剂获得了广泛关注。
作者首先对TGFβR1-BMS22复合物结构6B8Y，应用DS_Receptor-Ligand Pharmacophore Genereation模块，生成基于结构的药效团。
2020年34期设计创新科技创新与应用Technology Innovation and Application基于药效团模型的药物设计与筛选*刘景陶（河套学院，内蒙古河套015000）1计算机辅助药物设计方法学随着计算机技术与药物设计学科的融合，利用计算机的模拟技术和图形技术进行药物分子筛选成为一门崭新的学科。
计算机辅助药物设计通过对配体和受体间相互作用的原理的研究。
是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法，在缺乏受体结构的情况下，可以进行基于配体小分子的虚拟筛选。
即间接法，从一系列分子中寻找出受体活性位点，再以此设计新的配体。
现代药物研发工作中，基于结构的分子设计已成为临床前药物开发有效策略的标志。
随着对蛋白结构和功能的认识越来越深入，以及基因组学推进了基于结构设计新药的进步，并为该策略应用于新疗法的药物开发提供了巨大的保障。
人类基因组测序结果表明有20000~25000个人类蛋白编码基因，每个基因可以为一种蛋白质编码，这些蛋白负责实现人体内所有的细胞功能。
同时这些蛋白也可以参与病理过程。
为了充分利用新靶点和结构信息，需要深入了解酶的功能、理解分子设计的基本原理、并明确基于结构设计药物活性分子时可能面临的障碍，因而为基于结构的新药设计和新药研发提供独特的机会和挑战。
基于结构设计的方法彻底改变了药物化学实践过程和临床前药物研发过程。
2通过间接法进行药物设计相似的化学结构可能产生相似的生物活性，这就是配体相似性原则，在配体相似性原则指导下，将化学结构相似的一对生物靶标的活性作系统的相关性分析，采用“全局”或“局部”的分子观点，揭示并预测化学结构与药理活性的关系。
化学结构决定着药理作用和成药性，杂泛性关系到药效、药代和安全性等内容，利用靶标的三维结构或根据药物分子的结构的相似性或药效团总结出的规律或模型，可对药物分子的杂泛性进行预测。
基于结构的设计，在许多首创药物发现和开发中的成功应用，产生了药物发现和开发中的新概念和新工具。
Autodock Vina与Discovery Studio在虚拟筛选耐药蛋白抑制剂中的比较黄勇;陈晨;张志毅;童贻刚;赵勇【期刊名称】《生物信息学》【年(卷),期】2012(10)4【摘要】随着大量与细菌耐药相关的基因的发现和其表达蛋白结构的成功测定,从已有的化合物中通过计算机模拟方法筛选对耐药蛋白靶点有作用的候选化合物,成为了药物发现的一个标准途径.虚拟筛选在耐药基因抑制剂的发现中可以提高效率、降低实验成本.本文介绍了Autodock Vina和Discovery Studio在基于分子对接法的虚拟筛选中的使用,并对比分析其对β-内酰胺酶活性位点的筛选结果.希望通过这种比较促进虚拟筛选在药物设计领域中的应用,提高耐药基因抑制剂的发现速度.%With the increasing discovery of antibiotic resistance gene and determination of the protein structures, it has become a standardized strategy to screen potential protein inhibitors from existing compounds using computer simulation technology. Virtual screening in discoverying antibiotic resistance protein inhibitors heighten the efficiency and reduce experimental cost. In this paper we introduce the using of Autodock Vina and Discovery Stiudio in virtual screening based of molecular docking, and analysis the screening result against β - lactamases active sides. We hope this will help to improve the application of virtual screening in drug design, and to accelarate the finding speed of antibiotic resistance protein inhibitors as well.【总页数】6页(P248-253)【作者】黄勇;陈晨;张志毅;童贻刚;赵勇【作者单位】军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071;军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071;军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071;军事医学科学院微生物流行病研究所,北京100071;国家人类基因组北方研究中心,北京100176【正文语种】中文【中图分类】Q518.2【相关文献】1.基于Discovery Studio软件的本科生创新实验项目设计—TGFβR1抑制剂药效团模型构建 [J], 邓萍; 蒋启华; 孙立力; 蒋君好2.基于生物信息学稻米半胱氨酸蛋白酶抑制剂来源生物活性肽的虚拟筛选及分子对接研究 [J], 石嘉怿;梁富强;张太;张冉3.基于新型冠状病毒SARS-CoV-2主蛋白酶结构的小分子抑制剂虚拟筛选 [J], 徐浩;薛瑞;李娟;李波;陈舟;朴莲花;常珊;孔韧4.基于新型冠状病毒SARS-CoV-2主蛋白酶结构的小分子抑制剂虚拟筛选 [J], 徐浩;薛瑞;李娟;李波;陈舟;朴莲花;常珊;孔韧(指导)5.基于Discovery Studio软件的专业学位CADD研究生课程教学案例设计——抗新冠肺炎中药有效成分山奈酚与靶蛋白的分子对接 [J], 张永红;蒋启华;李艳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
抗体3D结构的预测（MODEL ANTIBODIES）教程介绍抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。
以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关性抗原、抗原独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用于疾病诊断、治疗及科学研究等领域，并以其毒副作用小、天然和高度特异性的疗效，创造出了巨大的社会效益和经济效益。
抗体和抗体-抗原复合物的结构通常被用于了解基于抗体的药物的作用机制,在抗体工程上提供帮助。
X射线晶体学方法有助于抗体结构的解析，但是与计算模拟相比，耗费的经济成本和时间成本太高。
本教程中使用DS基于一个合成人类Fv区域的序列构建3D抗体模型，相对于X射线晶体结构选择性评估模型的质量。
随着大量的抗体Fv区域、Fab区域和高度保守区的结构被解析出来，使用同源模建的方法构建抗体结构成为可能。
构建一个抗体Fv或Fab区域结构模型的一个典型的流程是首先根据已知抗体模板结构构建框架结构，然后必要的时候使用额外的模板优化互补决定区。
在本教程中的任务包括以下几个步骤：♦结构模板的识别♦抗体Framework区模型的构建♦构建抗体Loop区♦模型可靠性的评估抗体序列的分析和识别载入序列。
在本教程中对于序列的分析这一步对于构建抗体结构不是必须的，但是对于序列上述两个序列依次分别为抗体MA5的重链（H）序列和轻链（L）序列。
计算完成之后会自动打开一个序列注释结果窗口（如上图），蓝色的表示轻链可变区，粉红色的表示CDR loop区，同样的结构域在序列注释窗口显示同样的颜色。
如果你在序列注释窗口中选择一段loop区，相应的氨基酸会在下方的序列窗口中以同样的颜色显示出来。
小技巧：鼠标右键点击序列窗口的标尺工具可以选择Residue ID，显示出每个氨基酸的残基号。
同理，可以用同样的方法把重链的序列分析注释显示出来。
计算机辅助药物设计及其在新药研发中的应用随着科技的不断发展，计算机辅助药物设计已成为新药研发的重要工具之一。
它可以帮助药物研究人员更快地设计出具有高度活性和选择性的化合物，从而加快了新药的研发进程。
本文将从计算机辅助药物设计的概念、方法和应用三个方面进行探讨。
一、计算机辅助药物设计的概念计算机辅助药物设计是利用计算机模拟技术和计算化学方法对分子结构进行模拟和分析，从而快速筛选出具有高选择性、高效率的化合物的过程。
计算机辅助药物设计涉及多个学科领域，其中包括计算机科学、化学、生物学和药学等。
通过计算机辅助药物设计可以高效地预测药物分子的活性和亲和力，加快新药的发现和优化。
二、计算机辅助药物设计的方法计算机辅助药物设计有多种方法，包括分子模拟、药效团分析、构象分析等。
其中，分子模拟是目前最为广泛应用的方法之一。
该方法可以模拟药物分子与目标分子之间的相互作用，从而预测药物的活性。
分子模拟包括分子力场、分子动力学等模拟方法。
药效团分析则是利用化学信息库，从已知的活性化合物中识别出活性团，进而设计新的分子结构。
构象分析则是通过计算化学方法分析分子的结构、构象和物性等特征，为药物设计提供依据。
三、计算机辅助药物设计在新药研发中的应用计算机辅助药物设计已经广泛应用于新药研发的各个环节，从药物分子的筛选、设计、优化到临床试验阶段都能起到重要作用。
计算机辅助药物设计可以大大减少研发周期和成本，提高新药的成功率。
以下是计算机辅助药物设计在新药研发中的具体应用。
1. 药物分子的筛选在众多的候选化合物中，如何快速地筛选出最有前途的活性物质是药物设计中面临的一个重要问题。
计算机辅助药物设计可以通过建立药效团、分子对接和虚拟高通量筛选等方法，加速活性化合物的筛选，从而提高新药研发成功率。
2. 药物设计和优化药物设计和优化是新药研发中至关重要的环节，计算机辅助药物设计可以预测药物的性质和活性，引导化学实验进行进一步的筛选，快速改进药物的质量和效果。
构建及验证基于受体-配体复合物药效团教程介绍随着X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步，大量的蛋白结构被解析，尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。
因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop和HypoGen方法以及基于受体的药效团模型SBP方法的基础上，从Discovery Studio 3.0版本开始又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能（Receptor-Ligand Pharmacophore Generation）。
研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。
分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。
而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。
但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。
对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。
这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。
这个demo主要就是介绍如何根据受体-配体晶体复合物方便的构建药效团模型，并在构建的过程中集成验证功能。
以β-分泌酶以及其抑制剂（Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, V olume 18, 3088-115.）作为数据来源进行计算。
本教程包括以下步骤：●药效团模型的构建及验证●药效团结果分析●反向找靶药效团模型的构建及验证本教程采用β-分泌酶与其抑制剂(结构见图1)晶体复合物构建药效团模型。
图1 小分子抑制剂结构1.蛋白的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到2irz.pdb文件，双击打开在分子窗口中显示(或者点击菜单栏File| Open URL...，输入PDB ID:2irz)，分别按下快捷键Ctrl+H和Ctrl+T打开描述此结构的相关树形窗口和表格窗口（图2）图2 蛋白-配体晶体复合物2irz结构在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules| Prepare Protein，在工具面板中单击Prepare Protein打开Prepare Protein对话框.设置Input Protein为2irz:2IRZ。
Discovery Studio介绍Discovery Studio™(简称DS), 基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。
为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。
通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。
建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁。
DS中的部分功能流程(protocols)可以在Pipeline Pilot中进行编辑和组合，编辑组合而得的新流程可以导入Discovery Studio中使用，这样使得科研流程的方便共享成为可能。
同时，Pipeline Pilot这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。
科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工作，并且可以通过web形式共享研究成果。
DS的服务器-客户端模式使得科研人员能够最方便且最大限度地实现计算资源共享。
DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。
DS可以应用于生命科学以下研究领域：新药发现，生物信息学，结构生物学，酶学，免疫学，病毒学，遗传与发育生物学，肿瘤研究。
Discovery Studio功能模块简介- 基本界面和显示模块Discovery Studio StandaloneDiscovery Studio Visualizer Client- 蛋白质模拟模块DS MODELERDS Protein RefineDS Protein HealthDS Protein FamiliesDS Sequence Analysis- 基于结构的药物发现和设计模块DS Flexible DockingDS LigandFitDS LigandScoreDS LibDockDS CDOCKERDS Protein DockingDS LudiDS De Novo EvolutionDS LigandFit CAP/ DS Ludi CAPDS GOLD interface- 基于药效团的药物发现和设计模块DS Catalyst ConformationDS Catalyst HypothesisDS Catalyst SBPDS Catalyst ScoreDS Catalyst ShapeDS Catalyst DB BuildDS Catalyst DB SearchDS De Novo Ligand BuilderHypoDBPCDB (PharmaCoreDB)- 基于小分子的药物发现和设计模块DS QSARGFA ComponentV AMP Descriptors Component/ DMol3 Descriptors ComponentDS Library DesignDS ADMETDS TOPKAT- 分子力学和分子动力学计算模块DS CHARMmDS CHARMm LiteDS CFF (高级II类力场)DS MMFF (Merck Molecular Force Field)- 分析模块DS BiopolymerDS Analysis基本界面和显示模块·Discovery Studio Standalone可视化界面，是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础，支持服务器-客户端安装在同一台机器上的运行模式。
Discovery Studio 药物发现与生物大分子计算模拟平台个人电脑上的全新分子建模环境，专业的生命科学分子模拟软件Discovery Studio™ (简称DS), 基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。
为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。
通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。
建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁。
DS 中的部分功能流程(protocols)可以在Pipeline Pilot中进行编辑和组合，编辑组合而得的新流程可以导入Discovery Studio中使用，这样使得科研流程的方便共享成为可能。
同时，Pipeline Pilot这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。
科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工作，并且可以通过web形式共享研究成果。
DS的服务器-客户端模式使得科研人员能够最方便且最大限度地实现计算资源共享。
DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。
DS 可以应用于生命科学以下研究领域：新药发现，生物信息学，结构生物学，酶学，免疫学，病毒学，遗传与发育生物学，肿瘤研究。
一、二、Discovery Studio功能模块简介- 基本界面和显示模块- 蛋白质模拟模块- 基于结构的药物发现和设计模块- 基于药效团的药物发现和设计模块- 基于小分子的药物发现和设计模块- 分子力学和分子动力学计算模块- 分析模块基本界面和显示模块·Discovery Studio Standalone可视化界面，是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础，支持服务器-客户端安装在同一台机器上的运行模式。
