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Discovery Studio LibDock教程Libdock –最快的分子对接技术介绍基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。
在药物分子产生药效反应的过程中，药物分子要与靶标相互结合，首先需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，才能得到一个稳定的复合物构象。
基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。
分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。
分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果，能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物；或者用于解释药靶之间的作用机制，并在得到作用模式的基础上指导化合物结构改造。
LibDock是Discovery Studio中的其中一种对接方法。
该对接方法首先会针对受体活性位点计算得到热区图，该热区图包含极性和非极性部分；接着不同构象的配体分子分别刚性地叠合至热区图以形成比较合适的相互作用；然后进行能量优化；最后保留打分较高的对接构象。
本教程将采用LibDock将一组配体分子对接到胸苷激酶（thymidine kinase）中，包括：•准备分子对接体系•执行分子对接计算•分析配体对接结果准备分子对接体系在文件浏览器（Files Explorer）中，找到并双击打开Samples| Tutorials| Receptor-Ligand Interactions| 1kim_prot.dsv文件。
该蛋白将在一个新的分子窗口中出现，该蛋白已经预处理过，且活性位点也已定义好。
在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Receptor-Ligand Interactions | Define and Edit Binding Site，依次点击Show/Hide Residues Outside Sphere和Show/Hide Sphere。
2020年34期设计创新科技创新与应用Technology Innovation and Application基于药效团模型的药物设计与筛选*刘景陶（河套学院，内蒙古河套015000）1计算机辅助药物设计方法学随着计算机技术与药物设计学科的融合，利用计算机的模拟技术和图形技术进行药物分子筛选成为一门崭新的学科。
计算机辅助药物设计通过对配体和受体间相互作用的原理的研究。
是基于各种分子模拟技术及各种数理统计方法，在缺乏受体结构的情况下，可以进行基于配体小分子的虚拟筛选。
即间接法，从一系列分子中寻找出受体活性位点，再以此设计新的配体。
现代药物研发工作中，基于结构的分子设计已成为临床前药物开发有效策略的标志。
随着对蛋白结构和功能的认识越来越深入，以及基因组学推进了基于结构设计新药的进步，并为该策略应用于新疗法的药物开发提供了巨大的保障。
人类基因组测序结果表明有20000~25000个人类蛋白编码基因，每个基因可以为一种蛋白质编码，这些蛋白负责实现人体内所有的细胞功能。
同时这些蛋白也可以参与病理过程。
为了充分利用新靶点和结构信息，需要深入了解酶的功能、理解分子设计的基本原理、并明确基于结构设计药物活性分子时可能面临的障碍，因而为基于结构的新药设计和新药研发提供独特的机会和挑战。
基于结构设计的方法彻底改变了药物化学实践过程和临床前药物研发过程。
2通过间接法进行药物设计相似的化学结构可能产生相似的生物活性，这就是配体相似性原则，在配体相似性原则指导下，将化学结构相似的一对生物靶标的活性作系统的相关性分析，采用“全局”或“局部”的分子观点，揭示并预测化学结构与药理活性的关系。
化学结构决定着药理作用和成药性，杂泛性关系到药效、药代和安全性等内容，利用靶标的三维结构或根据药物分子的结构的相似性或药效团总结出的规律或模型，可对药物分子的杂泛性进行预测。
基于结构的设计，在许多首创药物发现和开发中的成功应用，产生了药物发现和开发中的新概念和新工具。
“ 民族药物设计筛选软件系统”的技术参数一、一般要求国际通用、技术成熟的商用软件。
二、技术参数*所有功能模块为原厂商开发并整合在统一的软件图形界面下使用；软件必须为标准“客户端－服务器”架构，两端同时支持和操作系统，所有模块都支持工作流（）技术；所有模块必须能实现数据共享，同时能够在局域网上浮动运行，为保证全部软硬件系统的安全性、可维护性和保密性，所有模块在运行时只允许使用一个许可证加密文件；软件为永久使用权，首次安装须一次性提供大于年的许可加密文件（）。
1.* : 可视化界面，软件核心模块。
支持服务器客户端安装在同一台机器上的使用模式。
与结合在一起，提供化学生物学数据显示、模拟分析、构建三维分子、展示动态变化、三维作图等功能。
个使用许可。
2.* : 来自哈佛大学. 的工业标准的分子力学及动力学商用程序，研究多种分子（从小分子配体到多组分的复合物）的热力学及动力学特性。
能与其他模块配合，进行蛋白、配体、蛋白和配体复合物的计算及分析。
包括柔性对接功能。
个使用许可。
3.* : 蛋白质、肽类和核酸结构搭建、修改和分析的工具，包括著名的静电分布计算工具以及基本的工具。
个使用许可。
4.* : 针对的模建结果，基于进行蛋白质氨基酸侧链和区的优化，提高模建结果的合理性。
个使用许可。
5.* : 的动力学计算结果图形分析工具。
个使用许可。
6.* : 计算工具，结合和的功能完成受体配体结合能计算。
个使用许可。
7.* : 密度泛函量子力学计算工具。
个使用许可。
8.* : 力场。
个使用许可。
9.* : 力场。
个使用许可。
10.* : 基于产生全新的小分子或对已有母核进行侧基改造。
个使用许可。
11.* : 融合了蛋白侧链优化、对接方法、配体多构象生成等多种方法，使用经典的力场进行柔性对接的工具。
个使用许可。
12.* : 快速的分子对接工具，适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。
根据小分子构象与受体相互作用热区()匹配的原理将这些构象刚性对接到受体的结合口袋当中。
构建及验证基于受体-配体复合物药效团教程介绍随着X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步，大量的蛋白结构被解析，尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知，则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。
因此，在基于活性配体构建药效团模型，即HipHop和HypoGen方法以及基于受体的药效团模型SBP方法的基础上，从Discovery Studio 3.0版本开始又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能（Receptor-Ligand Pharmacophore Generation）。
研究分子间相互作用对于基于结构的药物设计非常重要。
分子对接是常用的方法之一，在传统的对接方法中，对接的准确性往往要打折扣，因为这些程序可以把化合物放在结合位点的任何位置。
而相应的打分方程往往不能找到最有可能的结合位点。
但是大部分情况下，对一个给定的结合位点来说，哪个相互作用对配体-受体相互作用起关键影响经常是已知的。
对于这种情况，就可以把以经验为主发现的结合位点和已知的结合模式考虑到对接过程中，创建一个用于对接的药效团模型。
这样就可以引导潜在的抑制剂结合到已知的、能量有利的相互作用上。
这个demo主要就是介绍如何根据受体-配体晶体复合物方便的构建药效团模型，并在构建的过程中集成验证功能。
以β-分泌酶以及其抑制剂（Al-Nadaf A , et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, V olume 18, 3088-115.）作为数据来源进行计算。
本教程包括以下步骤：●药效团模型的构建及验证●药效团结果分析●反向找靶药效团模型的构建及验证本教程采用β-分泌酶与其抑制剂(结构见图1)晶体复合物构建药效团模型。
图1 小分子抑制剂结构1.蛋白的准备在文件浏览器（Files Explorer）中，找到2irz.pdb文件，双击打开在分子窗口中显示(或者点击菜单栏File| Open URL...，输入PDB ID:2irz)，分别按下快捷键Ctrl+H和Ctrl+T打开描述此结构的相关树形窗口和表格窗口（图2）图2 蛋白-配体晶体复合物2irz结构在工具浏览器（Tools Explorer）中，展开Macromolecules| Prepare Protein，在工具面板中单击Prepare Protein打开Prepare Protein对话框.设置Input Protein为2irz:2IRZ。
蛋白质结构预测技术简介简介蛋白质结构的解析对其功能的理解至关重要。
然而，由于技术手段的限制，利用实验方法（主要为X-ray，NMR）解析蛋白质结构投入大、周期长、风险大。
对于某些膜蛋白，只利用现有技术条件，其结构甚至无法解析。
另一方面，随着分子生物学技术的成熟及高通量测序技术的发展，越来越多的基因序列可以轻松被找到。
这造成了现代蛋白质科学中一个奇怪的现象：蛋白质序列数据的累积量及积累速度远远超过蛋白质结构。
这种序列与结构间不平衡的现象极大地限制了我们对蛋白质功能及其相关作用机理的理解。
所以我们需要一种能够简单、快速且相对准确的技术来确定蛋白质的空间结构。
蛋白质建模技术可以很好的解决上面的问题。
该方法利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。
根据最新一届国际建模大赛（CASP）的分类，目前主要的蛋白质建模方法包括两种：基于模板的建模（Template-based Modeling）和自由建模（Free Modeling）。
前者又包括两种方法：同源建模法（Homology Modeling）和“穿线法”（Threading）。
后者主要以从头计算法（ab initio）为主。
所有的建模方法中，以同源建模法(Homology Modeling)使用最为广泛，预测结果的准确性最大。
同源建模的理论基础为蛋白质三级结构的保守性远远超过一级序列的保守性。
因此，人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。
其主要的步骤包括：1.搜索用于建模的template(s)2.将target与templates进行比较3.将步骤(2)中的比较信息用于建模Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。
用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成模型构建及模型可信度评估的工作。
蛋白质结构预测技术简介简介蛋白质结构的解析对其功能的理解至关重要。
然而，由于技术手段的限制，利用实验方法（主要为X-ray，NMR）解析蛋白质结构投入大、周期长、风险大。
对于某些膜蛋白，只利用现有技术条件，其结构甚至无法解析。
另一方面，随着分子生物学技术的成熟及高通量测序技术的发展，越来越多的基因序列可以轻松被找到。
这造成了现代蛋白质科学中一个奇怪的现象：蛋白质序列数据的累积量及积累速度远远超过蛋白质结构。
这种序列与结构间不平衡的现象极大地限制了我们对蛋白质功能及其相关作用机理的理解。
所以我们需要一种能够简单、快速且相对准确的技术来确定蛋白质的空间结构。
蛋白质建模技术可以很好的解决上面的问题。
该方法利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。
根据最新一届国际建模大赛（CASP）的分类，目前主要的蛋白质建模方法包括两种：基于模板的建模（Template-based Modeling）和自由建模（Free Modeling）。
前者又包括两种方法：同源建模法（Homology Modeling）和“穿线法”（Threading）。
后者主要以从头计算法（ab initio）为主。
所有的建模方法中，以同源建模法(Homology Modeling)使用最为广泛，预测结果的准确性最大。
同源建模的理论基础为蛋白质三级结构的保守性远远超过一级序列的保守性。
因此，人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。
其主要的步骤包括：1.搜索用于建模的template(s)2.将target与templates进行比较3.将步骤(2)中的比较信息用于建模Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。
用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成模型构建及模型可信度评估的工作。
Discovery Studio 药物发现与生物大分子计算模拟平台个人电脑上的全新分子建模环境，专业的生命科学分子模拟软件Discovery Studio™ (简称DS), 基于Windows/Linux系统和个人电脑、面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。
它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质结构功能研究，以及药物发现。
为科学家提供易用的蛋白质模拟、优化和药物设计工具。
通过高质量的图形、多年验证的技术以及集成的环境，DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起，为研究队伍的合作与信息共享提供平台。
建立在最新的流程管理平台Pipeline Pilot基础上的DS让数据的共享和交流变得更为方便和简洁。
DS 中的部分功能流程(protocols)可以在Pipeline Pilot中进行编辑和组合，编辑组合而得的新流程可以导入Discovery Studio中使用，这样使得科研流程的方便共享成为可能。
同时，Pipeline Pilot这个开放平台技术还为使用者整合自己的或第三方的软件工具提供了接口。
科研人员可以在一个统一的平台上完成从基因到先导化合物设计的一系列工作，并且可以通过web形式共享研究成果。
DS的服务器-客户端模式使得科研人员能够最方便且最大限度地实现计算资源共享。
DS目前的主要功能包括：蛋白质的表征（包括蛋白-蛋白相互作用）、同源建模、分子力学计算和分子动力学模拟、基于结构药物设计工具（包括配体-蛋白质相互作用、全新药物设计和分子对接）、基于小分子的药物设计工具（包括定量构效关系、药效团、数据库筛选、ADMET）和组合库的设计与分析等。
DS 可以应用于生命科学以下研究领域：新药发现，生物信息学，结构生物学，酶学，免疫学，病毒学，遗传与发育生物学，肿瘤研究。
一、二、Discovery Studio功能模块简介- 基本界面和显示模块- 蛋白质模拟模块- 基于结构的药物发现和设计模块- 基于药效团的药物发现和设计模块- 基于小分子的药物发现和设计模块- 分子力学和分子动力学计算模块- 分析模块基本界面和显示模块·Discovery Studio Standalone可视化界面，是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础，支持服务器-客户端安装在同一台机器上的运行模式。
Discovery Studio Grow Scoffold教程Grow Scoffold –活性位点先导化合物优化介绍先导化合物优化是一个复杂过程，为了得到一个临床前候选药物，通常需要对有前景化合物及骨架不断地进行化学结构优化，以提高化合物的活性、选择性、生物利用度、药效及药代动力学性质，并降低毒性。
该过程通常是药物开发过程中的瓶颈。
通过使用实用且有效的先导化合物优化软件，根据可获取的化合物试剂的快速推荐出容易合成的候选化合物的结构。
基于结构的先导化合物优化主要集中于蛋白靶点的活性位点的化合物结构的设计。
Grow Scaffold工具可以根据蛋白靶点活性位点的特点，通过基于化学反应的原位生长（reaction-based in situ enumeration）方法来找出那些能够产生潜在化合物的试剂，并对它们进行打分排序。
p38α是一个典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase）家族。
它在内皮、免疫和炎性细胞中广泛表达，在肿瘤坏死因子和白细胞介素- 1等促炎症细胞因子产生的调控中扮演着重要作用。
实验已经证明，选择性地抑制其中任何一个细胞因子都能够有效治疗各种炎症和免疫疾病，如风湿性关节炎、炎症性肠病,败血性休克,和骨质疏松症。
二芳基脲是p38α的一个先导化合物，BoehringerIngelheim首先对它开展了先导化合物优化，随后Pfizer也开展了相关研究（图1）。
图1 p38α的先导化合物及优化过的先导化合物在本教程中你将使用Grow Scaffold流程来重现BoehringerIngelheim及Pfizer通过结构优化所发现的化合物。
本教程分为两部分：（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物（二）使用自定义反应来产生先导化合物（一）使用基于反应的原位生长方法产生优化过的先导化合物1.执行优化计算图2蛋白质三维结构示意图复合物结构采用PDB号为1KV2的晶体结构，本教程中所采用的该结构文件已经从PDB 库中下载并经过Prepare Protein模块处理。
