药效团

DOI：10.3969/j.issn.1672-7878.2013.03-001网络出版时间：网络出版地址：药效团技术在抗感染新药研究中的应用*1肖静*2，房咪，陈姣，郑珩*3中国药科大学生命科学与技术学院，南京210009【摘要】药效团(pharmacophore)是指药物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。

药效团技术作为1种发展迅速的计算机辅助药物设计方法，已广泛应用于虚拟筛选、全新药物设计、先导化合物优化和ADMET预测等新药的设计和研发过程中，可提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期。

近年来，禽流感、甲流感及超级细菌等新型传染性疾病的出现，为抗感染新药研发提出了新的挑战，为此，综述近年来国内、外发表的有关药效团模建技术的研究进展及其在抗感染新药研发中应用的文献以促进计算机辅助药物设计手段在抗感染新药研发中的应用。

【关键词】药效团；抗感染；虚拟筛选【中图分类号】R965.1【文献标志码】A【文章编号】1672-7878(2013)03-161-006Application of Pharmacophore Modeling inAnti-infectious Drug Discovery*1XIAO Jing*2，FANG Mi，CHEN Jiao，ZHENG Heng*3School of Life science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing210009ABSTRACT Pharmacophores are defined as an arrangement of molecular features or structural elements related to biological activity.Pharmacophore as a rapidly developed computer aided drug design method has been successfully and extensively applied in novel drug research and development，such as virtual screening，de novo design，leads optimi-zation and so on.It can effectively reduce the cost and time in drug development，as well as improve the success oppor-tunity.The recent outbreak of novel infectious diseases as avian influenza，swine flu and superbugs makes it new chal-lenge of new anti-infectious drug discovery.In this review，based on the recent published papers，the development of pharmacophore modeling technique is summeried as well as its application in novel drug discovery is described in order to prompt the application of CADD methods in anti-infectious drug discovery.KEY WORDS pharmacophore;anti-infectious;virtual screening[Anti Infect Pharm，2013，10(3):161-166]每1种新药的成功研发需要耗费相当长的时间和大量人力物力，如最近FDA批准的Xa抗凝药，从生物靶标发现（1970s）到新药IND进入临床（1990s）到最终获准批文（2010年）足足用了40年[1]。

请简述药效团模型的建立流程The establishment of a pharmacophore model involves several key steps. 首先，需要收集关于药物分子的结构和活性数据。

这可以通过文献调研、数据库查询等方式获取。

Once the data is collected, the next step is to analyze the structures of the active molecules to identify common structural features. 根据这些共同的结构特征，可以确定药效团的关键基团，即对药物活性起关键作用的结构单元。

通过分析这些结构单元的位置、空间关系等信息，可以建立药效团模型。

Additionally, it is important to validate the pharmacophore model using a set of test compounds with known activities. 通过与已知活性化合物的比对，可以验证药效团模型的准确性和可靠性。

Furthermore, the pharmacophore model can be further refined and optimized through iterations of testing and adjusting. 通过不断的实验验证和参数调整，可以进一步优化药效团模型的性能。

In the process of building a pharmacophore model, computational techniques play a crucial role. 计算技术能够快速、高效地分析大量的化合物结构数据，帮助识别药效团的关键结构特征。

Computational tools such as molecular docking, molecular dynamics simulations, and quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis can beutilized to predict the binding modes of molecules to their target proteins and to understand the structure-activity relationship of the compounds. 通过这些计算方法，可以更好地理解药物的作用机制，为建立药效团模型提供有力支持。

第六章药效团和虚拟筛选药效团的化学特征：1、药效特征元素 2、位置和方向 3、距离和位置许可偏差药效团的分类：1、定性药效团：活性 2.定量药效团：活性和非活性 3、基于结构的药效团药效团是从一组活性化合物中总结提炼出来的，这一组活性化合物称之为训练集(training set)。

Training set 化合物有如下要求：1、最少10个以上；2、结构要具备多样性3、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍4、高活性的化合物最好具有较高的刚性，以作为柔性分子的模板5、高活性化合物的构象最好由晶体结构中获得；若没有，可通过构象搜寻或者特定环境下的动力学模拟获得。

药效团构建完成后，需要以一组化合物去测试药效团活性预测的准确性，这一组化合物被称为预测集(the test set)。

T est set 化合物有如下要求：1、不能用于构建模型，即不能属于training set；2、最少为training set 化合物数量的三分之一以上；3、结构要具备多样性；4、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍；5、预测与实测活性的相关性>0.6；6、随机挑选，不得带有主观倾向。

Training set 和test set中对生物数据的要求：1、是具有统计意义的可重复数据2、生物数据必须通过相似的方法确定3、找到相同的阳性对照参考药效团建模思路：训练集构象生成---训练集构象叠合---药效团生成及取舍---预测集验证---模型优化---最终模型药效团的特征：1、药效团把整体分子划分为离散性的基团或者片段，一个新的分子，必须能够与这些片段的组合方式吻合，才能体现其药理活性；2、离散性的片段必须由合适的化学骨架加以连接，从而满足片段的空间排布方式；3、因此，离散性基团与分子整体骨架缺一不可；4、有效的整体骨架常常出现在许多活性分子中，被称为“优势结构”(privileged structure)有效的药效团的要求：1、至少有3个features，只有两个features的药效团不具有类药性；2、没有环状features的药效团不具有类药性；3、多于6个features的药效团不具有类药性；4、多于两个羧基的药效团不具有类药性；虚拟筛选中最常用的策略：1、药效团2、分子对接第7章类药性类药性(drug-like property)，是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。

中国医科大学22春“药学”《药物化学》期末考试高频考点版（带答案）一.综合考核(共50题)1.下列哪项不符合氯化琥珀胆碱的性质()A.为季铵盐类化合物，极易溶于水B.为酯类化合物，不易水解C.可发生Hofmann消除反应D.在血浆中极易被酯酶水解，作用时间短E.为去极化型肌松药参考参考答案：E2.药效团(名词解释)参考答案：药效团是指与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本结构特征。

一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。

3.加碘化钠试液，再加淀粉指示剂，即显紫色的药物是()A.二盐酸奎宁B.磷酸伯氨喹C.乙胺嘧啶D.磷酸氯喹E.青蒿素参考答案：E4.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为()A.化学药物B.无机药物C.合成有机药物D.天然药物参考答案：E5.经典H1受体拮抗剂按化学结构可分为()类，()类，()类，()类和()类。

参考答案：乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，哌嗪类6.吗啡易氧化变色是由于分子结构中含有以下哪种基团()A.醇羟基B.双键C.醚键D.哌啶环E.酚羟基参考答案：E7.β-内酰胺类抗生素具有以下结构特点：分子内都含有一个四元的##，四元环可以通过氮原子和相邻的碳原子与第二个五元或六元环相稠合。

青霉素的稠合环为##环，头孢菌素为##环;与β-内酰胺稠合环的碳原子2位上均有一个##;β-内酰胺环氮原子3位上均有一个##侧链;两个稠合环##共平面;青霉素类有##个手性碳原子，头孢菌素类抗生素有##个手性碳原子。

参考答案：β-内酰胺环，氢化噻唑，氢化噻嗪，羧基，酰胺基侧链，不，3，28.代谢拮抗物(名词解释)参考答案：是指与生物体内基本代谢物结构有一定或某种程度相似的化合物，该化合物能与基本代谢物竞争性或非竞争性地作用于体内的特定酶，抑制酶的催化作用，或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成(lethal \r\nsynthesis)”，从而影响细胞的正常代谢。

如何总结药效团模型概述说明1. 引言1.1 概述在药物研发过程中，药效团模型是一种重要的工具和方法。

药效团是指在分子结构中对特定生物活性起关键作用的基团或原子团。

药效团模型的概念首次提出于20世纪70年代，通过将药效团与分子活性之间的关系进行建模，可以帮助研究人员预测新化合物的活性和优化已有化合物的活性。

1.2 文章结构本文主要从三个方面详细介绍如何总结药效团模型：数据采集和预处理、特征提取与选择以及模型训练与优化。

同时，通过实例分析和案例研究，展示药效团模型在抗癌药物研发和抗菌剂领域的应用情况。

最后，在结论部分对主要观点和结果进行总结，并对未来发展趋势进行展望。

1.3 目的本文旨在向读者介绍药效团模型的概念、原理和应用领域，并详细阐述如何总结药效团模型。

通过阅读本文，读者能够了解到该模型在药物研发中的重要性，并掌握相应的实施步骤和方法。

此外，通过实例分析和案例研究，读者可以进一步了解药效团模型在具体领域的应用情况，为相关领域的研究工作提供参考和借鉴。

最终，本文希望能够推动药效团模型的进一步发展和应用。

2. 药效团模型概述2.1 定义和背景知识：药效团模型是一种药物设计和发现的计算方法。

它基于对生物活性分子中与药效相关的部分进行建模和描述，这些部分通常被称为药效团。

药效团可以是结构特征、键合关系或是其他分子属性。

药效团模型的目标是通过识别和预测药效团与靶点的相互作用来预测化合物的生物活性。

2.2 药效团模型的基本原理：药效团模型基于大量已知生物活性的化合物数据集，通过统计学方法建立数学模型，揭示了化合物中特定的药效团与其生物活性之间的关联规律。

在建立模型时，首先需要对已有数据进行预处理，如去除噪声、处理缺失值等；接着利用特征提取与选择技术从化合物中提取重要的结构特征；最后使用机器学习算法建立预测模型，并对其进行优化。

2.3 药效团模型的应用领域：药效团模型在药物研发中具有广泛应用。

它可以帮助药物研究人员快速筛选和评估潜在的活性化合物，从而提高新药发现的效率。

第二章药物的结构与生物活性教学重点：1. 药物的结构与药效的关系；2. 药物与受体相互作用对药效的影响；3. 药物的结构与体内生物转化。

教学难点：1. 药效团、药动团的掌握。

2. 药物的结构修饰及常用方法。

教学设计：1. 举例介绍药效团和药动团。

2. 药物的物理化学性质对药效的关系。

3. 官能团反应角度介绍药物的代谢。

4. 药物的结构修饰及方法、目的及对药效的影响和在药物设计中的应用。

教学方法：多媒体演示。

教学时数：3学时。

第一节药物的结构与药效的关系一、药效团（pharmacophore）药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征。

一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。

为了确定药物的药效团，一般用尽可能多的结构类似化合物测定其药理活性，然后精确地分析结构与活性的关系，如含有双-β-氯乙胺基和双乙烯亚胺基的化合物都具有细胞毒作用，作为生物烷化剂用于癌症化疗。

双-β-氯乙胺基和乙烯亚胺基是这类药物的药效基团。

药效团的确定有助于药物结构改造和新药设计二、药动团（kinetophore）药动团是指药物结构中决定药物药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。

药动团通常可以模拟自然界存在的物质，与药效团以化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质。

因此，可以认为药动团是药效基团的载体。

1. 天然氨基酸L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。

美法仑（melphalan）为苯丙氨酸氮芥，药效团氮芥连接在苯丙氨酸的苯环，以此提高向癌组织中分布的选择，是L-型氨基酸作为药动基团的典型例子。

2．胆酸肝细胞中存在胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力。

将药物经连接基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向的特征。

3．磷酸基团磷酸基团是构成核酸的组分之一。

药物分子中连接磷酸基团，有助于向细胞内转运，如磷霉素（Fosfomycin）通过抑制丙酮酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺转移酶，阻止细胞膜结构的形成，是强效抗菌药，其中环氧基是活性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动基团。

药效团一、药效团(Pharmacophore) 是特征化的三维结构要素的组合，可以分为两种类型。

一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构，即相同的化学结构部分，如磺胺类药物、局麻药、受体阻断剂、拟肾上腺素药物等;另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们以相同的机理与同一受体键合，产生同样的药理作用，如己烯雌酚的化学结构比较简单，但因其立体构象与雌二醇相似，也具有雌激素样作用。

二、药效团理论药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。

药效特征元素主要分为七种，包括:氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。

一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。

如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。

三、由来药物分子与受体靶点发生作用时，要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。

药物化学家发现，药物分子中的基团对于活性的影响不同，有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大，有些则影响不大。

对于这种差异的研究，人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。

因此，有人提出了药效团的概念，来明确那些对活性有重要贡献的特征。

这一概念早在1909年由Paul Ehrlich提出，当时他提出药效团指具有活性必需特征的原子的分子框架。

1977年Peter Gund把药效团的概念进一步明确为"分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征"Ref|1。

此后的定义表述虽略有变化，但人们对药效团的内涵基本已达成共识，概括地说，指对于活性起重要作用的结构特征的空间排列形式Ref|2。

四、药效团识别药效团的识别主要有两种方法，一种是基于受体的结构信息，分析受体与药物分子的作用模式，来推断可能的药效团结构;另一种是在受体结构未知或作用机制尚不明确的情况，对一系列化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法，归纳得到对化合物活性起关键作用的一些基团的信息。

药效团的概念药效团是指药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。

在药物发现和药物设计过程中，研究药效团对于了解和预测药物活性以及优化药物分子结构具有重要意义。

药效团的概念源自药理学和药物化学领域，在药物研发过程中起着桥梁的作用，能够帮助研究人员理解药物的作用机制和结构活性关系。

药效团可以是一个原子、一个功能基团或一个化学键。

通常，药效团需要具备一定的结构特征，使其能够与靶点相互作用并发挥药物活性。

药效团可以通过分子对接、构效关系研究和计算化学等方法来识别和优化。

药效团的发现和优化不仅可以提高药物的生物活性，还可以减少不良反应和提高药物的选择性。

药效团可以通过多种途径来发现和识别。

一种常用的方法是通过对已知药物的结构进行药理学和结构活性关系的研究，发现其中具有活性的结构单元。

这样的药效团通常被称为权威药效团（privileged pharmacophores），它们在不同的化合物中都能发挥出良好的生物活性。

另一种方法是通过对靶点结构和活性位点的研究，发现靶点与药物相互作用的关键基团或键。

这种方法常用于研究新的靶点或探索新的药物靶向策略。

通过深入了解靶点的结构和功能，研究人员可以设计出更有效的药物。

在药效团的研究中，计算化学和计算机辅助药物设计起着重要的作用。

通过计算方法，研究人员可以预测药效团的生物活性和相互作用模式，加速药物发现和设计的过程。

计算方法可以用于预测药物与靶点的结合能力、活性团的空间构象和互作模式等。

药效团的优化是药物设计过程中的重要步骤。

通过对药效团进行合理的修饰和调整，可以提高药物的生物利用度、稳定性和选择性。

优化药效团可以通过合成、结构活性关系研究和计算方法来实现。

总之，药效团是药物中具有特定生物活性的结构单元或团簇。

药效团的发现和优化在药物研发过程中起着重要作用，可以增加药物的生物活性、降低不良反应和提高药物的选择性。

通过药效团的研究，可以更好地理解药物的作用机制和结构活性关系，为药物设计和优化提供指导。