家族性高胆固醇血症的病因及发病机理

46.纯合子家族性高胆固醇血症概述家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是由低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol LDL-C)分解代谢的关键基因之一发生突变所引起的一种遗传性疾病。

纯合子家族性高胆固醇血症(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)HoFH是由于这些关键基因发生纯合突变或者复合性杂合突变所致，临床表现为LDL-C水平明显升高，胆固醇在皮肤、眼睛和肌腱等多处沉积和早发动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的倾向。

病因和流行病学目前已经发现FH患者通常具有以下4种之一基因的功能性突变LDL受体，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)载脂蛋白B(APOB)和LDL受体衔接蛋白1(LDLRAP1)其中90%为LDL受体基因的突变。

HoFH可以分为3种：① 真正的纯合子，每个等位基因上均为相同突变，可见于父母为具有血缘关系的杂合子FH个体或者父母虽无血缘关系但所在区域内有相关基因突变的高患病率两种情况；②复合性杂合子，每个等位基因上的突变为同一基因的不同突变；③双杂合子，极为少见，每个等位基因上的突变来自不同基因通常一个是LDL 受体基因，另一个是其他3个基因中的一种。

HoFH极为少见，估测发病率在/300 000〜1/160 000,女性略多于男性。

若不加以干预，HoFH患者通常于20岁左右发生动脉粥样硬化性心血管疾病，30岁左右死亡。

FH遗传学：LDL受体基因突变占90%。

目前已经发现的与LDL受体相关的基因突变超过了1200种。

LDL受体相关的基因突变可划分两组：LDL受体表达缺失性突变和LDL受体功能缺陷型突变载脂蛋白B (APOB)基因突变相关FH 约占5%。

该基因突变影响LDL与LDL 受体的结合，导致LDL代谢障碍，从而血LDL-C水平升高。

家族性高胆固醇血症的诊断与治疗研究一、高胆固醇血症的基础知识高胆固醇血症是指人体血液中的胆固醇水平高于正常范围。

胆固醇是一种由肝脏和肠道合成的脂质，是构成细胞膜的重要成分。

但当胆固醇的摄入量过多或体内代谢失调时，就会导致血液中胆固醇浓度过高，从而引发高胆固醇血症。

高胆固醇血症是影响很多人的一种疾病，常见的高胆固醇血症分为两种：遗传性高胆固醇血症和非遗传性高胆固醇血症。

其中，遗传性高胆固醇血症是由基因突变导致的，会在家族中遗传；而非遗传性高胆固醇血症则是由生活习惯和环境因素引起的。

二、家族性高胆固醇血症的特征家族性高胆固醇血症是一种常见的儿童遗传代谢疾病，以德国的Frederickson 体系为标准，属于ⅡA型高脂血症。

病因是由于基因突变导致的低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能障碍，血液中LDL胆固醇浓度明显升高，导致高胆固醇血症的发生。

家族性高胆固醇血症的发病机制与非遗传性高胆固醇血症不同。

非遗传性高胆固醇血症是由生活习惯和环境因素引起的，而家族性高胆固醇血症的病因是由基因突变导致的低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能障碍。

家族性高胆固醇血症的临床表现主要为肤色角膜环样改变、xanthoma（黄色肿块）、xanthelasma（眼睑沉积物）。

如果长期不治疗，还会引起冠心病、脑卒中等疾病。

三、家族性高胆固醇血症的诊断家族性高胆固醇血症的诊断需要经过较为严格的检查。

临床上常用的诊断方法包括：1.测量血脂水平家族性高胆固醇血症的最大特征就是高血脂，因此，测量血脂水平是家族性高胆固醇血症的首要手段。

2.亲属调查由于家族性高胆固醇血症具有遗传性，因此，检查家族中的高胆固醇病人情况，查看家族史的内容可以帮助医生确定个体是否符合高胆固醇血症的症状。

3.基因检测近年来，基因检测技术已经非常先进，包括测序和染色体定位灵敏度很高，因此，基因检测已经成为家族性高胆固醇血症的诊断新手段。

可以通过检测LDL-R、Apo B-100、 PCSK9 等基因是否存在突变来确定是否是家族性高胆固醇血症。

家族性高胆固醇血症是怎么回事？*导读：本文向您详细介绍家族性高胆固醇血症的病理病因，家族性高胆固醇血症主要是由什么原因引起的。

*一、家族性高胆固醇血症病因*一、发病原因FH发病原因是LDL受体基因的自然突变。

Goldstein和Brown鉴定出基因突变的不同类型，包括缺失、插入、无义突变和错义突变。

迄今，已发现数十种LDL受体基因突变，可分为五大类型：1.Ⅰ类突变其特点是突变基因不产生可测定的LDL受体，细胞膜上无LDL受体存在。

是最常见的突变类型，约占所发现突变的半数以上。

用抗LDL受体多克隆或单克隆抗体检测，证实该类突变的LDL受体基因几乎不产生或仅产生极微量的LDL受体前体。

故此类突变的LDL受体基因为无效等位基因，又称无受体合成型突变。

命名为受体-O型(R-O)。

I类突变的分子基础可能包括LDL受体基因点突变，导致终止在编码受体的密码之前;启动子突变阻断mRNA的转录;内含子与外显子连接处突变使mRNA拼接发生异常和大片段基因DNA缺失等。

最近发现一例受体阴性型病人，其LDL受体基因的外显子13与内含子15的Alu序列间缺失5.0kb片段，形成外显子13与Alu重组。

2.Ⅱ类突变其特点是突变基因合成的LDL受体在细胞内成熟和运输障碍，细胞膜上LDL受体明显减少。

亦是较常见的突变类型。

突变的基因可产生LDL受体前体，多数分子量正常，故命名为R-120。

分析发现这类受体前体的加工修饰发生障碍。

该类突变的分子基础尚不十分清楚。

有实验证明，这类LDL受体可被抗LDL受体的单克隆抗体识别，说明这类前体在结构上并无变化。

Scheckman等对类似Ⅱ类突变的一种酵母转换酶进行了研究，发现该酶的这种缺陷主要是NH2端疏水性信号链中单个氨基酸发生了改变，导致信号链不能脱离酶蛋白，结果这种酶蛋白进入高尔基器的速率仅为正常的2%。

将酵母酸性磷酸酶的基因在体外诱导类似突变，导致信号链不能脱离受体前体，使其进入高尔基器加工修饰发生障碍。

家族高胆固醇血症原理咱今天就来说说家族高胆固醇血症这事儿哈。

你说这胆固醇啊，就像是身体里的一个小淘气，有时候就会调皮捣蛋。

咱平常吃的那些大鱼大肉啊，里面就可能藏着不少胆固醇呢。

一般情况下，身体能把这些胆固醇管得好好的，让它们该干啥干啥，不会乱来。

可要是家族高胆固醇血症来了，那可就不一样喽！这就好比是身体里的管理系统出问题啦。

你想想看，本来好好的秩序，突然就乱套了。

那些胆固醇就开始在身体里横冲直撞，血管都快被它们挤满啦！这多吓人啊！这就好像是马路上没有了交警，车子都乱开，那不就容易出事儿嘛。

得了家族高胆固醇血症的人，那胆固醇的水平可比一般人高得多得多呀。

这就像是洪水来了，挡都挡不住。

那会咋样呢？心脏啊、血管啊这些重要的地方可就遭罪啦。

心脏就像一个累坏了的老牛，拼命干活却越来越费劲；血管呢，也变得又硬又窄，就像那被堵住的下水道，水流能通畅吗？这可不是开玩笑的事儿啊！你说，要是身体里的这些重要通道都不顺畅了，那我们还能好好的吗？所以啊，咱得重视起来。

那怎么重视呢？首先得知道自己有没有这个毛病吧。

要是家里有人有这情况，那你可得小心啦，说不定你也容易被盯上呢。

然后呢，饮食可得注意啦！那些高胆固醇的食物，别再可劲吃啦，得悠着点。

多吃点蔬菜水果，它们就像是身体的清洁剂，能帮着打扫打扫呢。

还有啊，多运动运动，让身体里的这个小世界活跃起来，别老是懒懒的。

要是真的发现自己有这问题了，那也别害怕呀！医生就像是我们的救星，听医生的话准没错。

该吃药就吃药，该治疗就治疗，可别不当回事儿。

你想想，身体是自己的，不好好照顾怎么行呢？咱可不能小瞧了家族高胆固醇血症，这可不是闹着玩的。

它就像一个隐藏的小恶魔，随时可能出来捣乱。

但只要我们重视起来，和它斗智斗勇，那我们也能把它管住，让自己的身体健健康康的呀，对吧？所以啊，大家都要多留个心眼，别让这个小淘气在我们身体里放肆啦！。

家族性高胆固醇血症赵旺一．什么是家族性高胆固醇血症人体内的脂类物质主要分为两大类..一类是脂肪;是人体内含量最多的脂类；另一类叫类脂;其中一种叫胆固醇..胆固醇又分为HDL胆固醇和低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein;LDL胆固醇..前者对心血管有保护作用;通常称为“好胆固醇”；后者偏高;冠心病的危险性就会增加;通常称之为“坏胆固醇”..胆固醇的作用有：1.形成胆酸、2.构成细胞膜、3.合成激素..家族性高胆固醇血症FamilialHypercholesterolemia;以下简称FH是一种常染色体显性遗传性疾病..其临床表现为高胆固醇血症;特征性黄色瘤;如肌腱黄色瘤、皮肤黄色瘤；角膜弓；早发冠心病和阳性家族史等..上世纪30年代后期;挪威医生最早描述了FH的临床表现..1974年;国外研究人员发现了细胞膜表面的LDL受体;并证实FH的发病机制是细胞膜表面的LDL受体基因突变;导致的LDL受体功能缺陷或异常;LDL代谢异常、生成增加和分解减慢;使得患者体内胆固醇和LDL堆积;水平升高..而胆固醇和LDL水平升高则会导致动脉粥样硬化;心肌缺血;心肌重构;直至出现心力衰竭、心肌梗死或心源性猝死..根据患者LDL受体的数目;FH分为两种类型：纯合子型和杂合子型..纯合子型FH患者症状明显;而且极其罕见;发病率为百万分之一..这类患者由于从父母各遗传获得一个异常的LDL受体基因;所以患者几乎没有正常的LDL受体;血清总水平很高;一般在18.l～31.1mmol／L之间..杂合子型FH患者症状则较轻;在人群中并不少见;发病率为1/500..这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半左右;故其水平较正常人明显升高;大部分患者水平为6.8～15.8mmol／L..患者常常过早发生冠心病;但症状较轻..FH主要为常染色体显性遗传;其次为多基因遗传..父母任何一方均可遗传给男女后代;杂合子的父母至少一个是该病患者;而纯合子的双亲必定都是患者..二．如何治疗家族性高胆固醇血症目前;FH的治疗策略是;早期加强对FH患者的控制;改善饮食;改变生活方式和药物治疗..使患者胆固醇和LDL水平得到有效降低;减缓或部分消除血管病变的发展;降低发生心血管疾病的危险;改善患者预后和生活治疗..但是;药物治疗主要对杂合子FH有效；纯合子FH药物治疗效果较差..FH往往在儿童时发病;容易给患者造成很大的心理负担;体现在以下几个方面：⑴被贴上了疾病的标签心理压抑；⑵学习;生活和工作没有保障；⑶直系亲属的道德责难；⑷对后代的担忧..所以对FH患者及其家族成员进行必要的心理辅导也有很重要的作用..任何药物治疗FH;都必须以改善生活方式和控制饮食为基础;包括加强锻炼;保持合理的体重指数;戒烟限酒;低盐低脂饮食;减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入..FH 控制饮食的目的在于在保证人体正常代谢需要的营养的前提下;尽量降低胆固醇和LDL水平;减轻患者症状..控制饮食的最低目标是血胆固醇;LDL水平低于治疗前水平;理想目标是患者LDL<2.86mmol/L110mg/dl;胆固醇<4.42mmol/L170mg/dl..低胆固醇食物;有鳗鱼、娼鱼、鲤鱼、猪瘦肉、牛瘦肉、羊瘦肉、鸭肉等；中度胆固醇食物;有草鱼、鲫鱼、鲢鱼、黄鳝、河鳗、甲鱼、蟹肉、猪排、鸡肉等；高胆固醇食物;有猪肾、猪肝、猪肚、蚌肉、蛀肉、蛋黄、蟹黄等..高胆固醇血症的患者应尽量少吃或不吃高胆固醇的食物..治疗FH的首选药物是他汀类Statin降脂药..他汀对FH治疗作用包括降低胆固醇和LDL水平;改善血管内皮功能;治疗血管炎症等..他汀类降脂药有很好的安全性和耐受性;对青少年生长发育无明显影响;可用于所有8至18岁青少年的FH治疗..但是;由于纯合子及部分杂合子FH病人胆固醇及LDL非常高;单用任何一种降脂药不能达到理想的降脂目标..临床上常采用其他药物与他汀联合使用;以更好地控制胆固醇和LDL水平..这些药物主要包括下面这些：烟酸能够增加胆汁中胆固醇的排泄;促进LDL的分解..贝特或称苯氧芳酸类能抑制细胞内胆固醇合成;增强LDL受体活性..普罗布考Probncol又名丙丁酚;其调节血脂机制至今未明..它是一种强烈的抗氧化剂;有助于抑制动脉粥样硬化;改善FH患者症状和预后..依折麦布ezetimibe是一种新的调血脂药物;强效抑制小肠吸收胆固醇;减少肝脏合成胆固醇..依折麦布不影响其他营养物质的吸收;不增加胆汁酸的分泌;而且胃肠道不良反应少..有研究证实;依折麦布与他汀联合使用治疗纯合子FH;可额外降低21%的LDL..这种联合治疗方案是目前降低LDL水平效果最强的药物组合..对于杂合子FH;可以通过药物来刺激LDL受体的表达;使LD-C水平下降..但对于纯合子FH及严重杂合子FH患者;仅用药物治疗难以达到治疗的目的..对于药物治疗效果不佳患者;可使用LDL净化疗法..此治疗方法采用免疫吸附或肝素沉淀等方法清除血液中的胆固醇和LDL;一次治疗可使LDL下降65%～70%;有效的延缓动脉粥样硬化的形成和发展..已有患者接受此种治疗超过十年的报道;这些患者童年时期血浆胆固醇水平高达25mmol/L985mg/dl;但30年后仍无冠心病的表现..FH是一种遗传性疾病;因而基因治疗应该是最为直接和有效的治疗方法..近年来随着分子克隆、人类基因组计划的完成和基因转运技术的发展;遗传性疾病的基因治疗有了长足的进展;有望从根本上解决患者遗传缺陷..但是;总体来看;基因治疗要应用到临床仍需要很长时间..三、病例介绍曾某;女;17岁;因发现皮肤黄色瘤10余年;活动后胸痛1年入院..患者于10年前无明显诱因臀部出现黄色散在肿块;大小不一;具体数目不详;未予重视..患者肿块进行性发展;由臀部发展至双肘关节;指间关节;膝关节;踝关节;无压痛;红肿;破溃;流脓..患者于1年前无明显诱因出现剧烈活动后胸痛;活动较常人减少;无晕厥;心悸等不适;休息5至6分钟后自行缓解;未予以重视..2007年1月18日患者于某大医院体检;发现血胆固醇19.1mmol/L;LDL15.56mmol/L..诊断为“家族性高胆固醇血症”;予以阿托伐他汀20mg/d等药物治疗;定期医院复检..现加服普罗布考0.5;每日二次;依折麦布10mg/d等药物治疗;为求进一步诊治入院..患者母亲胆固醇7.99mmol/L20..父亲胆固醇8.60mmol/L..两个弟弟中;一弟弟胆固醇3.9mmol/L;另一弟弟于2005年10月因发现黄色瘤近10年;于当地医院检查发现胆固醇20.1mmol/L;2006年12月于溜冰时猝死14岁..尸检证明死因为急性心肌梗死..其余家族成员体键;无特殊传染病及遗传病史..阳性体征：患者双肘关节;膝关节屈伸面;两侧臀部;双指间关节;双踝关节可见散在分布;突出皮肤表面黄色肿块;大小如黄豆大小;质中;无压痛;无出血点及皮疹;其余检查均正常..患者血脂检查13.49mmol/L;LDL10.85mmol/L;TG1.06mmol/L;HDL-C0.59mmol/L入院诊断：1、家族性高胆固醇血症；2、胸痛查因：冠心病治疗方案：1、低脂饮食、加强运动、控制体重..2、联合降脂治疗：联合使用多种调脂药物：阿托伐他汀20mg;每天一次；依折麦布10mg..每天一次；普罗布考0.5;每日二次；定期复查血脂、肝功能、肌酸激酶..3、其他治疗:阿司匹林0.1;每天一次..加用β受体阻滞剂..四、病例点评该患者符合典型的FH诊断：1典型临床表现:高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发冠心病；2阳性家族史；3血脂表现为LDL和胆固醇升高..这类患者的主要危险为动脉粥样硬化相关性疾病如冠心病等;可在年轻时死于急性心肌梗死或心脏性猝死..治疗上主要以降低胆固醇和LDL为主;并强调早发现、早诊治..该患者10年前曾发现“黄色瘤”;但因其未予重视;延误了早期诊治的时机;已发生冠心病..若无禁忌证;他汀类药物被推荐为治疗FH的首选降脂药..该药主要降低LDL;并能有效降低胆固醇..从现有研究和用药经验来看;在治疗FH时;他汀开始用药时必须用足剂量;以使LDL和胆固醇降低至目标值..对成人患者而言;若无冠心病危险因素;建议将LDL和胆固醇控制在合适水平;即LDL≤3.4mmol/L130mg/dL和胆固醇≤5.2mmol/L200mg/dL..一旦患者出现了冠心病或冠心病等危症;则需进行强化降脂治疗;要求将LDL控制在2.6mmol/L100mg/dL以下..该患者因出现了疑似冠心病的症状剧烈运动后胸痛;故应强化降脂治疗..家族性高胆固醇血症纯合子患者单纯他汀治疗效果多不佳;需要联合治疗;如烟酸;普罗布考和依折麦布等;可加大临床疗效..若药物降脂疗效不佳;可考虑行LDL净化疗法治疗..基因治疗是这类患者的“福音”;可望更有效治疗甚至治愈该病;但目前仍处于探索阶段..。

家族性高胆固醇血症是怎么回事高胆固醇血症，大家都听说过，但是家族性高胆固醇血症是怎么回事很多人都不知道，其实这也是家族遗传病的一种，所以特别罕见的遗传性疾病，有家族性的特征，一般有这个病的人大部分都是因为低密度脂蛋白，胆固醇偏高所引起的，如果严重的话很容易导致心脑血管性的疾病，下面我们就来详细介绍一下家族性高胆固醇血症是怎么回事。

1.高脂血症杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。

前者介于300 mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。

但也有些杂合子患者LDL-C增高不明显。

2.黄色瘤血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。

沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现;在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤;眼睑处可形成扁平状黄色瘤。

随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。

3.角膜弓胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。

纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。

角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。

4.动脉粥样硬化纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。

受体缺如的纯合子预后更差。

男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。

5.其他FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。

以上的介绍就是针对家族性高胆固醇血症是怎么回事儿的原因，这个病如果想得到一定的治疗，首先就要控制自己的饮食，在正常必须服用药物的情况下，生活中的饮食也要注意，如果是比较严重的患者要进行肝脏移植的手术，这样才能够达到一定的治疗效果。

家族性的高胆固醇血症
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家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传疾病，人群发生比例为1:500，其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水平明显升高，常常超过61毫摩尔／升，伴肌腱黄色瘤和早发冠心病。

病因是由于肝脏表面特异性的LDI-受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平升高。

根据I－DL受体的数目，分为两种类型：纯合子型家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症。

纯合子型家族性高胆固醇血症临床上极其罕见，发生率仅为百万分之一。

这类患者由于LDL受体缺乏，出生后不久，血清总胆固醇水平很高，一般在18．l～31.1毫摩尔／升之间。

随年龄的增长，可以在身体的许多部位发生皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤。

大多数患者在40岁以前就有严重而广泛的动脉粥样硬化，冠状动脉、颈动脉、骼动脉、股动脉等都会受累，甚至患儿3岁时就死于心肌梗塞。

杂合子型家族性高胆固醇血症临床上并不少见。

这类患者LDL受体数目仅为正常数目的一半，故其血清总胆固醇水平较正常人明显升高，大部分患者血清总胆固醇水平最终可达9．1～12．9毫摩尔／升，伴有皮肤黄色瘤和肌位黄色瘤的发生。

患者常常过早发生冠心病，男性患者通常在40～50岁出现冠心病症状，而女
性患者则大约比男性迟10年发生。