他汀类药物的抗血栓作用

·他汀类非降脂作用专题· 他汀类药物的抗血栓作用

黄全跃　赵水平

(中南大学湘雅二医院心内科,湖南　长沙　410011)

[关键词]　血栓形成/药物疗法;　降血脂药

[中图分类号]　R972.6　[文献标识码]　C　[文章编号]　1671-7171(2004)01-0012-03

他汀类药物在冠心病(CHD)的一级预防和二级

预防中均获有显著效果。他汀类对心、脑血管的保

护作用看起来要比所期待的降脂效应大,提示存在

有降脂以外的作用。近年来越来越多的动物实验和

临床证据表明,他汀类对血小板和凝血/纤溶系统有

明显的影响,具有良好的抗血栓作用。

1　对血小板的影响

业已证明,血小板聚集在动脉血栓形成过程中

有着启动和强化作用。高胆固醇血症患者的血小板

比正常胆固醇对照者的血小板对聚集剂的促聚作用

更加敏感。有研究发现ADP诱导的纤维蛋白原与

血小板的结合是由低密度脂蛋白(LDL)而介导,且

呈现LDL剂量依赖性[1]。

有研究者观察到,他汀类能明显抑制血小板的

聚集作用。可能的机理有多种:有人认为,他汀类一

方面通过降低体内胆固醇的水平;另一方面改变血

小板膜的胆固醇含量从而影响膜的流动性,但是这

些似乎均与他汀类的降脂作用有关[1]。近年来的体内、外研究显示,内皮衍生的一氧化氮(NO)除了调

节血压、增加局部血流外,还能减轻白细胞的激活和

抑制血小板聚集。而他汀类则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集,不依

赖于血浆胆固醇水平。动物实验显示[2],阿托伐他

汀能上调正常胆固醇小鼠血小板内皮Ⅲ型一氧化氮

合成酶(eNOS)的mRNA表达水平和降低血小板激

[作者简介]　黄全跃(1960-),女,湖南邵阳人,心内科教授,主要从事血栓与动脉粥样硬化的研究。

[收稿日期]　2003-11-06活而不降低胆固醇水平,其中血小板激活的指标血小板4因子(PF4)和β-血栓球蛋白(β-TG)显著下调且有剂量依赖性。有趣的是,在eNOS敲除的小鼠,阿托伐他汀不能影响其PF4和β-TG的水平。研究证实,激活的血小板释放的NO可显著抑制血小板募集因而限制血管内血栓的进展。该项研究提示,他汀类治疗确实主要是通过上调eNOS而起抗血小板激活作用的。特别值得一提的是,最近Gertz 等[3]报道,阿托伐他汀治疗14d使急性脑梗死小鼠的PF4和β-TG的水平显著下降,但是停药2d以后,两者的水平分别上调2.9和3.1倍;同时阿托伐他汀治疗使主动脉和脑血管的eNOS上调2.3和1. 7倍,但同样仅在停药2d以后,上述二处的eNOS 分别下调5倍和3.1倍,由此说明急性撤退他汀类药物,2d后即丧失对小鼠脑缺血和血栓形成的保护功能。

2　对凝血功能的影响

动脉血栓形成的过程是血小板黏附、聚集、释放和瀑布式的血液凝固的过程。血液中的多种凝血因子之间的活性失衡及过度激活是血栓形成的重要条件。不少文献报道,急性冠脉综合征(ACS)或急性脑梗死时部分凝血因子水平或活性发生改变。

他汀类除了抗血小板的作用以外,还通过影响凝血系统发挥着抗血栓形成的功能。组织因子(TF)是表面结合蛋白,存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞,是外源性凝血系统的启动因子。TF介导的凝血过程受组织因子途径抑制物(TFPI)的抗衡。研究显示[4],他汀类药物可减少人类培养单核细胞/巨噬细胞(氟伐他汀

和辛伐他汀)和内皮细胞(辛伐他汀)的TF表达,且表现为剂量相关性。这种作用可被同时孵化的胆固醇合成的中间产物甲羟戊酸(mevalonate)或全顺式-geranylgeraniol所逆转,而胆固醇却没有这个逆转功能,这提示该效应依赖于他汀类诱导的细胞内GGPP的生物合成减少。脂溶性他汀类(氟伐他汀和辛伐他汀)抑制巨噬细胞的TF表达同时增加TF-PI,而水溶性的普伐他汀则显中性作用[5]。Son等[6]报道,辛伐他汀20mg/d治疗有高胆固醇血症的CHD患者14d后,TF活性明显低于用药前,治疗前的TF活性与治疗后的变化率高度负相关,并且脂蛋白水平与TF不相关。

Undas及其同事发现[7],辛伐他汀20mg/d治疗3个月以后,多种凝血因子发生了显著的变化:凝血酶激活速率下降16.2%,α-凝血酶β-链的生成速率下降27.4%;Ⅴa重链产生减少29.7%,Ⅴa轻链产生减少18.9%;激活下降19.8%;纤维蛋白原转变为纤维蛋白减少72.2%,上述指标的变化均有显著的统计学差异;同时指出,这些指标的变化与该药的降脂作用无关。有人比较研究显示[8],阿司匹林(75mg/d)使用7d只降低总胆固醇水平理想的CHD患者的凝血酶的生成,对高胆固醇血症者的凝血酶无影响,但加用辛伐他汀3个月可明显减少凝血酶的生成。Mor-ishita等研究表明[9],应用阿托伐他汀治疗高胆固醇血症患者12周可使凝血因子Ⅶ活性(FⅦc)和凝血因子Ⅶ抗原(FⅦAg)水平分别下降13%和12%,而活化的凝血因子Ⅶ(FVⅦa)水平无改变。而Olivotti则报道[10],与安慰剂相比,大剂量阿托伐他汀(80mg/d)治疗2周或16周均不能有效抑制ACS患者的促凝血酶原酶(因子Ⅹ和Ⅴ的复合物)活性,但对ACS患者的炎症标志物如CRP、IL-6和SAA有明显的抑制作用。但也有报道,阿托伐他汀和辛伐他汀20mg/d治疗1年,对纤维蛋白原水平、可溶性TF和凝血酶原片段1 +2无影响[11]。

3　对纤溶系统的影响

众所周知,动脉粥样硬化和血栓形成起因于各种复杂的变化和血管与血液成分的相互作用,其中纤维蛋白沉积和纤溶是两个主要的因素。纤溶是纤溶酶裂解纤维蛋白的过程。纤溶酶是丝氨酸蛋白酶,可被纤溶酶原激活物(PAs)激活,PAs包括组织纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶纤溶酶原激活物(uPA),他们两者的活性又受到纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的严格调节。

已有不少文献报道,高脂蛋白血症患者存在着纤溶系统的功能障碍,诸如纤维蛋白原水平增高、PAI-1水平增高和tPA水平降低,他汀类药物则可改善纤溶活性。Dangas[12]观察了普伐他汀对57名高脂血症患者纤溶指标和血脂的变化,36名患者以饮食+安慰剂为对照组。半年后结果显示:在普伐他汀治疗组,不论LDL-C下降是否充分(下降幅度>30%或降低至<125mg/dl),tPA水平和PAI-1水平均下降,下降的程度差异没有统计学意义,而血栓形成减少的情况也无显著差异。但对照组不论有无LDL-C下降,上述纤溶相关指标无变化。辛伐他汀20mg/d使用14周可使高胆固醇患者的PAI-1水平显著下降,且与脂蛋白下降程度无关。比较辛伐他汀20mg/d和阿托伐他汀20mg/d治疗1年对CHD患者促凝剂和纤溶剂的影响,发现两种他汀药物均使tPA抗原水平降低、tPA活性升高,血清的D-二聚体水平增高,以阿托伐他汀治疗组更为明显,说明患者的纤溶活性得到显著的改善[11]。然而FACT[12]研究显示,单用氟伐他汀(40mg/d)治疗混合型高脂血症的CHD患者达24周仅降低纤维蛋白原4%,联合400mg/d苯扎贝特组,纤维蛋白原可降低16%,具有显著统计学差异;但PAI-1水平始终无变化。动物实验研究显示,洛伐他汀[4mg/(kg ·d)]治疗2d可使离体小鼠主动脉的tPA活性增加3倍;洛伐他汀使小鼠主动脉内皮细胞系(SVARECs)和人类脐静脉内皮细胞(H UVECs)的tPA活性明显高于对照组,以对H UVECs的作用强度更大[13]。研究者认为,洛伐他汀增加tPA活性归功于蛋白表达增加而非tPA特异活性增加,因为免疫印迹显示tPA抗原增多。同时,还发现洛伐他汀还抑制PAI-1活性和mRNA。

综上所述,在许多实验中都观察到他汀类能抑制血小板聚集、对抗凝血因子的促凝作用和增加内皮细胞的纤溶活性。这些作用在动脉粥样硬化进展中尤其是在防止血栓形成和稳定斑块中可能具有良好的保护作用。