肿瘤耐药中上皮-间质转化与耐药相关蛋白的相关性研究

乳腺癌中P53的表达与上皮-间质转化的相关性及其临床意义霍莉莉;李慧;魏枫;任秀宝【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2014(000)012【摘要】目的：探讨乳腺癌组织中P53的表达和上皮-间质转化（EMT）的相互关系及其临床意义。

方法：免疫组织化学法检测63例乳腺癌组织中P53、Twist、Snail、E-Cadherin、N-Cadherin、Vimentin和Fibronectin的表达情况，分析乳腺癌突变型P53蛋白表达与临床病理特征，患者预后和EMT发生之间的关系。

结果：P53、Twist和Snail的阳性率以及EMT的发生率分别为44.4%（28/63）、54.0%（34/63）、68.3%（43/63）和41.3%（26/63）。

乳腺癌P53表达与组织学分级相关（P<0.05），与其他临床病理特征无关（P>0.05）。

P53与Twist、Snail的表达存在相关性，而Twist、Snail和EMT发生相关（P<0.05）。

多因素分析显示，淋巴结转移、P53和EMT是乳腺癌患者预后的独立影响因素。

结论：P53的表达与乳腺癌组织学分级和EMT的发生相关，是患者预后的独立影响因素，可作为乳腺癌治疗的重要靶点。

%Objective:This study aims to investigate the correlation and significance between the expression of P53 and epitheli-al-mesenchymal transition (EMT) in breast cancer. Methods:The expression patterns of P53, Twist, Snail, E-cadherin, N-cadherin, Vi-mentin, and Fibronectin protein were detected via immunohistochemistry in 63 cases with breast carcinoma. The correlation of P53 pro-tein with clinicopathologic features and survival of breast carcinoma, as well as the relationship between the expression of P53 and EMT, was analyzed.Results:The expression rates of P53, Twist, Snail, and EMT are 44.4%(28/63), 54.0%(34/63), 68.3%(43/63), and 41.3%(26/63), respectively. The P53 protein expression is correlated with tumor grade (P<0.05) but not with other clinicopatholog-ic features (P>0.05). The expression of P53 is also correlated with the expression of Twist and Snail, which are associated with EMT (P<0.05). Multivariate survival analysis reveals that lymph node metastasis, P53, and EMT are independent prognostic factors. Conclu-sion:The expression of P53 is correlated with tumor grade and EMT in breast cancer, which can be used as an independent prognostic factor. Therefore, P53 may be an effective target for breast cancer therapy.【总页数】5页(P776-780)【作者】霍莉莉;李慧;魏枫;任秀宝【作者单位】天津医科大学肿瘤医院免疫室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院免疫室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院免疫室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院免疫室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060【正文语种】中文【相关文献】1.AIB1与上皮间质转化相关蛋白在浸润性乳腺癌中的表达及其相关性 [J], 曾会会;郑荣生;陶翠云2.乳腺癌中FoxP3表达与上皮间质转化的相关性及其意义 [J], 霍莉莉;李慧;魏枫;赵华;任秀宝3.BCRP在浸润性乳腺癌中的表达及其与上皮间质转化相关蛋白的相关性 [J], 曾会会;郑荣生4.乳腺癌超声征象与肿瘤干细胞及上皮间质转化标志物表达水平的相关性 [J], 张海见;米拉·也尔兰;冷晓玲5.乳腺癌中组蛋白去甲基化酶JMJD3与上皮间质转化相关蛋白表达的相关性及临床意义 [J], 徐小艳;王建君;冯智坤;门颖丽;王慧;杨金花因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

上皮细胞间质转化与肿瘤转移
邓淑琴;张新毅
【期刊名称】《疾病监测与控制》
【年(卷),期】2014()4
【摘要】多种研究表明上皮细胞间质转化(EMT)与上皮细胞恶性肿瘤的发生和发展关系密切。

EMT是上皮细胞获得迁移能力的有效方式,在成体中成为占恶性肿瘤90%以上的上皮细胞癌浸润转移的一个重要途径。

目前体内和体外实验证据都表明,EMT在乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌等多种癌症的原发性浸润和继发性转移中起着举足轻重的作用。

本研究从EMT的分类、生物标记物以及与恶性肿瘤浸润和转移的关系等方面进行综述。

【总页数】4页(P233-235)
【关键词】上皮细胞间质转化;恶性肿瘤;转移
【作者】邓淑琴;张新毅
【作者单位】鄂尔多斯市中心医院康巴什部;包头市肿瘤医院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.261
【相关文献】
1.过表达核糖核酸酶抑制因子对膀胱癌移植瘤侵袭转移及上皮细胞间质转化的影响[J], 舒静;姜源;姚雪;陈俊霞
2.上皮细胞-间质细胞转化与卵巢肿瘤的转移 [J], 金鸿雁;丰有吉
3.甲状腺未分化癌耐药和转移中肿瘤干细胞和上皮细胞间质的转化作用 [J], 郑帅;王晓东;崔岱;许馨予;杨涛;郑旭琴
4.干扰素诱导跨膜蛋白3诱导上皮细胞间质转化促进肝癌侵袭转移 [J], 闵家祺;邬林泉
5.上皮细胞间质转化和骨肉瘤侵袭转移相关性研究进展 [J], 袁赤亭;雷新环;洪盾因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

P-glycoprotein的新功能在肿瘤研究中的进展张飞;牛瑞芳【摘要】肿瘤多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）的发生往往伴随着多药耐药基因如MDR1、MRP1和BCRP等高表达，其中MDR1基因编码的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是目前公认可以诱发癌细胞发生MDR的重要分子。

传统研究认为P-gp主要是作为一个药物泵将化疗药物从细胞内排出从而导致MDR。

然而系列研究发现，除了介导MDR以外，P-gp还能够调节癌细胞的生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等其他生物学行为；而且研究表明P-gp的这些作用可以依赖，也可以不依赖于其药物泵的功能。

这些结果表明P-gp能够通过一些新的机制促进肿瘤的进展。

本文主要针对P-gp在促进肿瘤进展中的作用进行综述。

%The acquisition of multiple drug resistance (MDR) phenotype is associated with the overexpression of multidrug resis-tance-associated genes, such as MDR1, MRP1, and BCRP. P-glycoprotein (P-gp), encoded by MDR1, is one of the most extensively characterized MDR transporters in cancer. P-gp mainly functions as a drug pump that excretes chemotherapeutic drugs from cancer cells. However, P-gp participates in cancer progression-related processes, such as cancer cell proliferation, growth, apoptosis, migra-tion, and invasion. Several functions are independent of drug transporter activities. These data suggest that novel mechanisms are em-ployed by P-gp to promote cancer progression. Thus, novel functions of P-gp should be understood and mechanisms by which P-gp pro-motes cancer aggravation should be determined to improvecancer diagnosis and treatment. In this review, recent research progress on novel contributions of P-gp to cancer progression is summarized.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P632-636)【关键词】P-glycoprotein;多药耐药;增殖;凋亡;迁移;上皮间质转化;血管生成【作者】张飞;牛瑞芳【作者单位】天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060;天津医科大学肿瘤医院，肿瘤研究所公共实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室天津市300060【正文语种】中文P-gp（P-glycoprotein，P-gp）是1976年由Juliano等［1］在中国仓鼠卵巢癌耐药细胞中发现的一种跨膜蛋白，是第一个被发现能够介导肿瘤细胞多药耐药的蛋白，也是目前公认与癌细胞多药耐药关系最为密切的蛋白［1-2］。

2021,25(2):117-121.实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice-117-microRNA-361-5p在人类恶性肿瘤中的研究进展齐媛，郭宝良(哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科，黑龙江哈尔滨，150000)摘要：研究表明，microRNA(miRNA)在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用。

miRNA通过各种机制参与细胞基因转录调控，其中与下游靶基因mRNA的特异性结合并使其降解为经典的调控机制。

近年来，miR-367-5p在恶性肿瘤中的表达失调得到了验证,通过调节与肿瘤生长、转移、上皮-间质转化(EMT)等方面相关的靶基因，进一步参与恶性肿瘤的增殖、凋亡、转移以及耐药性等相关生物学过程,并为恶性肿瘤的诊断及预后预测提供重要依据。

作者对miR-367-3p在不同肿瘤中的作用及相关机制进行综述，并展望其应用前景。

关键词：微小核糖核酸；恶性肿瘤；基因调控；靶基因中图分类号：R730.2；R329.2文献标志码：A文章编号：1672-2353(2027)02-177-35D0I：10.7619/jcmp.20201614Research progress of microRNA-311-5pin human malignant tumorsQI Yuan,GUO Baoliang(Department of'Breast Surgery,the Second^filiated Hospital of'Harbin MedicalUniversity,Harbin,Hedongjiaag,173000)Abstroch:Studids have showa thai microRNA(miRNA)plays ca inponaai aid in thd occao-naca ani deyelopmeat of tumors.MiRNA pdnicipdtds R thd resulatiou of callulao gess traa-scnptiou throorU diRenat mectanisms,amoo-which tha speciRc binCina ant dearaVatioo of dowa-stream tar-el geac mRNA is tha most classic reaulato—mechanism.Ia receai years,tha dysreaulatioo of miR-261-3p expnssioa in malinnaat tumors has baa yaified.By reaulatina tarad relatea to-tUat associatea with tumon growth,eaitUelial-meseachymai transitioo(EMT)and otUcn aspects,miR-361-3p furthen iavolve in tha relevaai bRlooical processas of rmainridat tumom,iacUrRa proliRratioo, dpoptosis,metastasis,v V drug resistaaca,v V R proviavs aa iRportaai basis foe tha diaaaosis ana prooaosis of mpin—vt tumoia.This卩1^>reviewea tha roles anC relatea mechanisms of miR-371-3p in diRereat tumors,and R s aaplicatiou prospect is prospectea.Key worCs:microRNA；malinnaat tumoo；uiv reaulatiou;tarael uiv1背景microRNA(miRNA)是一种非编码RNA,在进化中高度保守，人类基因2%的miRNA可通过调控网络影响机体近43基因的表达⑴。

㊀基金项目:双一流团队 药物安全预警关键技术研究创新团队 项目资助(Ｎｏ.ＣＰＵ２０１８ＧＹ３３)ꎻ江苏省研究生科研与实践创新计划(Ｎｏ.ＫＹＣＸ２０＿０６６６)作者简介:苗春萌ꎬ女ꎬ硕士生ꎬ研究方向:药理学ꎬＥ－ｍａｉｌ:１７１２８０１２５８＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:张陆勇ꎬ男ꎬ博士ꎬ教授ꎬ研究方向:药理学ꎬＴｅｌ:０２０－３９３５２１００ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｙｚｈａｎｇ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的研究进展苗春萌１ꎬ吴启鹏１ꎬ江振洲１ꎬ张陆勇１ꎬ２(１.中国药科大学新药筛选中心ꎬ江苏省药效研究与评价服务中心ꎬ江苏南京２１０００９ꎻ２.广东药科大学新药研发中心ꎬ广东广州５１０００６)摘要:恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一ꎬ治疗过程中肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性是化疗失败的重要原因ꎮ肿瘤细胞耐药机制复杂ꎬ许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ近年来ꎬ发现选择性剪接是导致肿瘤化疗耐药的新机制之一ꎮ为了全面了解选择性剪接对癌症生物学和化疗的影响ꎬ本文总结了选择性剪接调节癌细胞获得耐药性的作用ꎬ通过分析总结这些分子调节剪接事件为应对肿瘤耐药性提供新思路ꎮ关键词:选择性剪接ꎻ剪接体ꎻ化疗耐药中图分类号:Ｒ７３０.５３㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)１２－１０１６－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.１２.０１２ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＭＩＡＯＣｈｕｎｍｅｎｇ１ꎬＷＵＱｉｐｅｎｇ１ꎬＪＩＡＮＧＺｈｅｎｚｈｏｕ１ꎬＺＨＡＮＧＬｕｙｏｎｇ１ꎬ２(１.ＪｉａｎｇｓｕＣｅｎｔｅｒｆｏｒＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎꎬＮｅｗＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＣｅｎｔｅｒꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｄｉｓｅａｓｅｓｔｈｒｅａｔｅｎｉｎｇｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ.Ｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｒｕｇｓｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｅａｓｏｎｆｏｒｔｈｅｆａｉｌｕｒｅｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｒｅｃｏｍｐｌｅｘꎬａｎｄｍａｎｙｏｆｔｈｅｍｉｎｖｏｌｖｅｍｕｔａｔｉｏｎｓａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｈａｎｇｅｓｏｆｇｅｎｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ.Ｒｅｃｅｎｔｌｙꎬａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｓｏｍｅｒｓｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｏｂｅｏｎｅｏｆｔｈｅｎｅｗｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｌｅａｄｉｎｇｔｏｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔｕｍｏｒｓ.Ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｉｍｐａｃｔｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｎｃａｎｃｅｒｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔꎬｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓꎬａｎｄａｎａｌｙｚｅｄａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｓｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｐｌｉｃｉｎｇｅｖｅｎｔｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｃｏｐｉｎｇｗｉｔｈｔｕｍｏｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎻＳｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅꎻＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ㊀㊀选择性剪接(ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇꎬＡＳ)是扩大转录组和构成蛋白质组多样性的关键过程ꎬ为高等真核生物提供了进化优势ꎮ人类大约９５％的基因通过ＡＳ机制转录一个以上的转录物ꎬ扩大基因组多样性ꎮＡＳ是一个时空过程ꎬ对细胞生命活动㊁细胞分化和器官发育至关重要[１]ꎮ其中ꎬ受调控基因中的顺式作用元件和反式剪接调节子之间的相互作用是保证ＡＳ过程精确执行的关键条件[２]ꎮ研究发现致癌相关基因调节元件的突变[３]和剪接因子表达的改变[４]ꎬ导致ＡＳ过程被扰乱ꎬ该过程与肿瘤发生发展密切相关ꎮ这也表明靶向突变顺式作用元件或受损反式剪接调节子在癌症治疗中具有巨大价值[５]ꎮ恶性肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一ꎮ放化疗㊁靶向免疫治疗是治疗肿瘤的常用方法ꎬ其中化疗更是发挥着重要作用ꎬ但肿瘤细胞对化疗药物耐药严重影响治疗效果和患者预后ꎮ尽管近几年癌症化疗取得了重大进展ꎬ但是许多对治疗反应良好的患者对化疗药物产生了耐药性ꎬ导致治疗失败ꎮ药物靶点改变㊁药物外排和ＤＮＡ损伤修复等耐药机制的研究一直是肿瘤研究的热点ꎬ其中许多化疗耐药机制涉及基因和蛋白质的突变和表达改变ꎮ细胞蛋白质组是细胞对药物产生化疗反应的关键因素ꎬ受到基因突变㊁基因转录㊁ｍＲＮＡ加工㊁翻译㊁蛋白质修饰和蛋白质降解等多个环节的影响ꎮＡＳ虽然是一种正常的细胞过程ꎬ但可以被癌细胞用于提高化疗时的存活率[６]ꎮ对ＡＳ的调控是癌症发展的重要机制ꎬ虽然已经确定许多化疗药物可以影响ＡＳꎬ但ＡＳ在耐药性中的作用尚未阐述明确[７]ꎮ本文总结了ＡＳ在肿瘤中发挥的作用ꎬ以及改变ＡＳ事件对不同癌症耐药性的病理影响ꎬ并讨论ＡＳ如何调节癌细胞获得耐药性ꎬ以期为肿瘤化疗耐药性的进一步研究提供参考ꎮ１㊀选择性剪接与剪接体１.１㊀选择性剪接定义及意义㊀选择性剪接指的是ｍＲＮＡ中外显子进行不同组合产生多样化的成熟ｍＲＮＡ的过程[８]ꎬ进而可翻译产生多个功能的蛋白质ꎮＡＳ是蛋白质多样性的重要来源ꎬ在剪接过程中ꎬ前体ｍＲＮＡ(ｐｒｅ－ｍＲＮＡ)前转录本的内含子被移除ꎬ外显子按照在基因中出现的顺序结合ꎬ进而形成不同的成熟ｍＲＮＡ变体ꎬ这些变体在翻译后可以产生功能不同的蛋白质ꎮ与癌症相关的异常剪接包括产生或破坏剪接位点或者剪接增强子或沉默子的突变ꎬ剪接因子的异常表达ꎬ以及影响剪接过程的信号通路受损[９]ꎮ在癌变过程中ꎬ许多剪切性因子过表达导致致癌通路的激活ꎬ比如ＭＹＣ通路[１０]ꎮＡＳ与许多生理活动息息相关ꎬ如细胞分化㊁组织和器官发育㊁血管生成等[１１]ꎮｍＲＮＡ剪接位点内的基因突变㊁剪接体或剪接调节因子表达水平的改变与肿瘤发生发展密切相关[１２]ꎬ肿瘤的侵袭㊁转移和血管生成ꎬ也受到ＡＳ的影响ꎮ在ｍＲＮＡ加工过程中ꎬＡＳ可能会导致肿瘤细胞的细胞周期失调㊁细胞骨架紊乱㊁迁移和黏附ꎬ这些变化除了影响癌症的发生发展过程ꎬ还会导致癌细胞对化疗药物的敏感性下降[１３]ꎮ近年来ꎬＡＳ在肿瘤发生发展中的作用研究取得了很大进展ꎬ尤其是机制方面ꎬ但仍需要更多的研究来阐明剪接过程对癌症表型的影响ꎮ而阐明ＡＳ在异常ｍＲＮＡ加工和修饰产生的癌症特异性ｍＲＮＡ中的作用ꎬ将为癌症治疗提供新的策略ꎮ１.２㊀选择性剪接的过程㊀ＡＳ是实现基因表达和蛋白质组多样性的重要过程ꎬ调节来自同一基因的多种蛋白质异构体的合成ꎬ是维持细胞多样性的重要机制ꎬ该过程受到许多剪接体因子的调控[１４]ꎮ剪接体主要由５个ｓｎＲＮＰｓ(Ｕ１㊁Ｕ２㊁Ｕ４㊁Ｕ５和Ｕ６)组成ꎬ如图１所示[１５]ꎬ依赖许多ＡＴＰ酶和剪接因子促进ｓｎＲＮＰｓ在剪接过程中不同步骤的结构重塑ꎬ调控ｍＲＮＡ剪接反应ꎮｓｎＲＮＰｓ是剪接体的核心单位ꎮＳｍ蛋白也是剪接体的组成成分ꎬ是维持剪接体正常功能的关键蛋白ꎬ７个Ｓｍ蛋白共同形成异七聚环结构ꎬ分别为ＳｍＢ/Ｂᶄ㊁ＳｍＥ㊁ＳｍＦ㊁ＳｍＧ㊁ＳｍＤ１㊁ＳｍＤ２和ＳｍＤ３ꎮ结构高度相似的Ｓｍ蛋白在每个ｓｎＲＮＡ周围形成一个七聚环结构ꎬ可能作为其他ｓｎＲＮＰ蛋白组装的平台ꎮ图１㊀剪接体的结构和组成部分㊀㊀ＡＳ过程由剪接体和剪接因子完成ꎮ首先ꎬ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子１蛋白(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ１ꎬＳＲＳＦ１)Ｃ端被细胞质中富含丝氨酸/精氨酸的蛋白特异性激酶 ＳＲＳＦ蛋白激酶(ＳＲＳＦｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＳＲＰＫｓ)二次磷酸化[１６]ꎮ然后ꎬ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白被ＣＤＣ２样激酶１(ｃｙ￣ｃｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ－ｌｉｋｅ１－ｒｅｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅꎬＣＬＫ１)磷酸化ꎮ磷酸化的ＳＲＳＦ蛋白通过一个核糖核酸识别基序结合前核糖核酸[１７]ꎬ招募Ｕ１小核核糖核蛋白(Ｕ１ｓｎＲＮＰ)和Ｕ２ｓｎＲＮＰ与内含子的剪接位点结合ꎮＵ１ｓｎＲＮＰ与５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬＵ２ｓｎＲＮＰ取代分支位点结合蛋白(ＢＢＰ)ꎬ与３ᶄ剪接位点的保守序列Ａ－Ｇ结合ꎮ随后ꎬＵ４㊁Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ在磷酸化的ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶３１(ｐｒｅ－ｍＲＮＡｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｆａｃｔｏｒ３１ꎬＰＲＰＦ３１)的作用下组装Ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ(ＰＲＰ３１)和ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶６(ＰＲＰ６)ꎬ两个蛋白均被ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶４ｋ(ＰＲＰ４ｋ)磷酸化[１８]ꎮＰＲＰ３１通过ｐｒｅ－ｍＲＮＡ加工因子激酶２８(ＰＲＰ２８)与剪接体Ａ相互作用ꎮＵ２ｓｎＲＮＰ取代Ｕ４ｓｎＲＮＰ与Ｕ６和Ｕ５ｓｎＲＮＰ结合ꎬＵ６ｓｎＲＮＰ取代Ｕ１ｓｎＲＮＰ与内含子５ᶄ剪接位点的保守序列Ｇ－Ｕ结合ꎬ产生剪接体Ｂ的构象ꎮ最后ꎬｐｒｅ－ｍＲＮＡ经历两次酯交换ꎬ第一次酯交换反应生成复合物Ｃꎬ在复合物Ｃ中发生重排ꎬ促进第二次酯交换ꎬ产生剪接体后复合物ꎬ外显子相互连接形成成熟的ｍＲＮＡꎬ之后内含子被降解ꎬｓｎＲＮＰ被回收[１９]ꎮＡＳ作为一种重要的基因表达调控机制ꎬ极大地提高了转录组的复杂性和蛋白质组的多样性ꎮ但是当ＡＳ发生异常ꎬ会导致蛋白质表达障碍和各种疾病ꎬ包括癌症㊁神经退行性疾病㊁肌肉营养不良以及心血管和免疫疾病等[２０]ꎮ其中ꎬ肿瘤细胞通过异常剪接事件ꎬ表达异常蛋白ꎬ促进癌症进展ꎬ这些异常剪接事件与肿瘤的恶性进展和化疗耐药性相关ꎮ２㊀选择性剪接在肿瘤化疗耐药中的作用恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病ꎬ其发病率仍在不断升高[２１]ꎮ医疗技术的快速发展使得癌症患者整体生存率有了较大提高ꎬ然而长期使用化疗药物的肿瘤患者容易逐渐产生耐药性ꎬ进而导致治疗失败ꎮ化疗耐药已成为抗肿瘤治疗中的一个重大问题ꎮ肿瘤耐药机制复杂ꎬ主要包括增加药物外排㊁ＤＮＡ损伤修复增强㊁细胞周期失调㊁肿瘤微环境改变㊁肿瘤干细胞转化(ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＣＳＣｓ)㊁自噬㊁上皮间质转化(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)和细胞凋亡的抵抗等[２２]ꎮ肿瘤的固有耐药或获得性耐药导致肿瘤复发是肿瘤化疗的主要障碍ꎮ现有的肿瘤耐药机制研究无法完全阐释清楚耐药的产生ꎬ仍需更深入的研究耐药机制ꎮ近年来ꎬ越来越多的证据表明剪接体改变与肿瘤耐药密切相关ꎮ异常的ＡＳ是改变肿瘤细胞基因表达谱的主要因素ꎬ它通过改变药物的靶点和信号转导途径来诱导耐药ꎮ以剪接体为治疗药物的靶点ꎬ结合传统化疗药物联合用药ꎬ可能是克服耐药性肿瘤的有效方法ꎮ常见的与化疗耐药相关的剪接体靶点有ＳＲＳＦ蛋白㊁ＳＲＰＫ蛋白㊁ＨＮＲＮＰ蛋白㊁Ｓｍ蛋白㊁ＳＰＦ４５和ＳＦ３Ｂ１ꎮ２.１㊀ＳＲＳＦ家族㊀ＳＲＳＦ家族成员包含一个或多个ＲＮＡ识别基序(ｒｍｓ)和一个ｃ端精氨酸－丝氨酸重复序列ꎬ称为ＲＳ域ꎮＳＲＳＦ蛋白参与多种转录后调控过程ꎬ例如ＡＳꎮ一些ＳＲＳＦ蛋白可以增强交替剪接转录本ꎬ在不同的癌症中发挥促癌特性[２３]ꎬ参与多种转录后调控过程[２４]ꎮＳＲＳＦ在胰导管腺癌㊁卵巢癌和乳腺癌的化疗耐药中发挥重要作用ꎮ研究发现ꎬ吉西他滨上调剪接因子ＳＲＳＦ１ꎬ诱导ＭＡＰ激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶２(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ２ꎬＭＮＫ２)基因向ＭＮＫ２ｂ变体转化ꎮＭＮＫ２ｂ剪接变异体磷酸化真核起始因子４Ｅ(ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４ＥꎬｅＩＦ４Ｅ)ꎬ减少吉西他滨诱导的凋亡ꎬ促进胰导管腺癌细胞存活㊁细胞增殖ꎬ最终对吉西他滨产生耐药性[２５]ꎮ在铂类药物治疗耐药性卵巢癌过程中发现剪接因子富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子２(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ２ꎬＳＲＳＦ２)突变ꎬ提示ＡＳ可能有助于获得性铂耐药性的发生[６]ꎮ富含丝氨酸和精氨酸的剪接因子３(ｓｅｒｉｎｅａｎｄａｒｇｉｎｉｎｅｒｉｃｈｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒ３ꎬＳＲＳＦ３)过表达减弱了紫杉醇抑制乳腺癌细胞增殖的效果ꎬＳＲＳＦ３蛋白表达下调会显著增加癌细胞对紫杉醇治疗的敏感性[２６]ꎮ以上结果提示剪接因子ＳＲＳＦ家族可能参与了肿瘤对化疗药物的耐药ꎮ２.２㊀ＳＲＰＫ家族㊀ＳＲＰＫ家族成员是潜在的致癌基因ꎬＳＲＰＫ家族的３个主要成员为ＳＲＰＫ１㊁ＳＲＰＫ２和ＳＲＰＫ３ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２在肺癌和肝癌中均可见上调[２７]ꎮ在前列腺癌细胞中ꎬＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２表达的增加与肿瘤的发生发展密切相关ꎬ促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡过程[２８]ꎬ在胰腺癌㊁肺癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌和胶质瘤化疗耐药中起作用ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１基因下调在吉西他滨单用或与顺铂联合使用时都增加胰腺癌细胞的凋亡ꎮ在胰腺癌中高表达ＳＲＰＫ１抑制细胞增殖ꎬ促进细胞凋亡ꎬ增强化疗敏感性[２９]ꎮ有研究表明顺铂通过涉及Ｔｉｐ６０㊁ＳＲＰＫ１和ＳＲＰＫ２蛋白的机制诱导低乙酰化和磷酸化形式ＳＲＳＦ２的积累ꎬ调节ＳＲＰＫ２的表达ꎮ在几种人类肺癌细胞系(Ｈ３５８㊁Ｈ１２９９㊁Ｈ８１０㊁Ｈ６９)中ꎬＳＲＳＦ２介导的ＳＲＳＦ２磷酸化在顺铂治疗诱导细胞凋亡中起关键作用ꎬ提高肺癌细胞对顺铂的敏感性[３０]ꎮ研究还发现ＳＲＰＫ１乙酰化与化疗敏感性密切相关ꎮ在乳腺癌细胞ＭＣＦ７和２３１细胞中ꎬ顺铂诱导ＳＲＰＫ１乙酰化ꎬ但在相应的耐药细胞中ꎬ顺铂降低了ＳＲＰＫ１的乙酰化ꎬ但增加了ＳＲＰＫ１的磷酸化和激酶活性ꎬ促进一些抗凋亡变异的剪接ꎮ而且顺铂耐药细胞可以通过增强ＳＲＰＫ１乙酰化或抑制其激酶活性ꎬ进而增强对顺铂的敏感性[３１]ꎮ研究发现ꎬＳＲＰＫ１下调可以提高乳腺癌㊁卵巢癌等对化疗的敏感性ꎬＳＲＰＫ１下调诱可导雌激素受体阳性乳腺癌细胞对顺铂的敏感性ꎮ在雌激素受体阳性的基底细胞样型乳腺癌(ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎬＢＬＢＣ)中ꎬＳＲＰＫ下调增强细胞凋亡ꎬ增加了ＭＣＦ１０Ａ㊁ＭＣＦ７㊁ＭＤＡ２３１和ＭＤＡ４６８细胞对化疗药吉西他滨和顺铂的敏感性ꎬ同时抑制细胞迁移和肿瘤转移[３２]ꎮ在卵巢癌中ꎬ靶向ＳＲＰＫ１抑制ＳＫＯＶ３细胞增殖㊁迁移和侵袭ꎬ提高肿瘤细胞对顺铂的敏感性[３３]ꎮ另外ꎬ在胶质瘤细胞系８７ＭＧ㊁Ｔ９８Ｇ和Ｕ２５１ＭＧ中ꎬＳＲＰＫ１在ｍＲＮＡ和蛋白水平上的表达显著上调ꎬ敲低ＳＲＰＫ１对细胞活力影响不大ꎬ但令肿瘤细胞对顺铂的敏感性有一定提高ꎮ２.３㊀ＨＮＲＮＰ家族㊀ＨＮＲＮＰ家族与ｍＲＮＡ的合成相关ꎬ在转录后调控中发挥多种功能ꎬ如促进剪接㊁多聚腺苷化㊁ｍＲＮＡ转运和ｍＲＮＡ稳定[３４]ꎮＨＮＲＮＰｓ含有辅助的脯氨酸㊁甘氨酸结构域ꎬ这些结构域与蛋白质的相互作用有关ꎮＨＮＲＮＰｓ的异常表达与癌细胞的增殖㊁转移息息相关[３５]ꎮ研究发现雄激素受体剪接变体７(ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｐｌｉｃｉｎｇｖａｒｉａｎｔ７ꎬＡＲ－Ｖ７)的剪接由核糖核蛋白Ｌ(ＨＮＲＮＰＬ)和其他两个家族成员ＨＮＲＮＰＡ１和ＨＮＲＮＰＨ调节ꎮＨＮＲＮＰＡ１在ＡＲＡＳ产生ＡＲ－Ｖ７中发挥重要作用[３６]ꎮ它调节ＡＲ并诱导产生其变体ＡＲ－Ｖ７ꎬ激活ＭＹＣꎬ与转移性前列腺癌的耐药性密切相关ꎮ敲低ＨＮＲＮＰＨ１使ＰＣ细胞对比卡鲁胺敏感ꎬ抑制体内前列腺肿瘤的生长[３７]ꎮ另有研究表明在前列腺癌中ＨＮＲＮＰＡ１可以诱导ＡＲ－Ｖ７的产生ꎬ促进了ＡＲ－ＦＬ(ｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈＡＲ)在缺乏雄激素的情况下的核定位ꎬ并减轻了抗雄激素恩杂鲁胺抑制ＡＲ－ＦＬ核运输的能力ꎮＡＲ剪接变体的表达减弱了雄激素和恩杂鲁胺对ＬＮＣａＰ㊁２２Ｒｖ１㊁ＣＯＳ－７和ＰＣ－３细胞的毒性ꎬ并降低了恩杂鲁胺的体内抗肿瘤疗效ꎮＨＮＲＮＰＡ１过表达提高前列腺癌细胞对恩杂鲁胺的耐药性[３８]ꎮ槲皮素可以降低ＨＮＲＮＰＡ１的表达ꎬ从而降低ＡＲ－Ｖ７的表达ꎮ槲皮素还与ＨＮＲＮＰＡ１结合ꎬ削弱其在细胞核和细胞质之间穿梭的能力ꎬ导致其滞留在细胞质ꎮ槲皮素对ＡＲ－Ｖ７的抑制使恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞恢复对恩杂鲁胺的敏感性ꎮ抑制雄激素受体的ＡＳ在前列腺肿瘤对抗雄激素治疗中重新获得敏感性具有重要意义[３９]ꎮ在胃癌中ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１的过表达与患者的不良预后有关ꎬＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１通过增强细胞增殖㊁抑制细胞凋亡和增加细胞转移来促进胃癌发展ꎮＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１参与抗凋亡因子ＢＩＲＣ５(ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌＩＡＰｒｅｐｅａｔ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５)的ＡＳ过程ꎮＢＩＲＣ５亚型２０２过表达可以部分拮抗因ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１下调导致的顺铂化疗敏感性提高ꎬ证明ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１调节ＢＩＲＣ５的剪接过程ꎬ有希望成为耐药胃癌细胞的治疗靶点[４０]ꎮ２.４㊀Ｓｍ蛋白家族㊀真核生物中有７种Ｓｍ蛋白:Ｂ/Ｂᶄ㊁Ｄ１㊁Ｄ２㊁Ｄ３㊁Ｅ㊁Ｆ和Ｇꎮ这些蛋白在剪接体上组装成一个环状的异七聚体ꎬ形成相应ｓｎＲＮＰｓ的核心ꎮＳｍ蛋白是维持ｓｎＲＮＡｓ的稳定性和ｓｎＲＮＰｓ的发挥功能所必需的成分ꎬ在ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接中非常重要[４１]ꎬ在非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ小核核糖核蛋白多肽Ｂ(ＳＮＲＰＢ)是剪接体的核心成分ꎬ是一种Ｓｍ蛋白ꎬ在ｍＲＮＡ剪接中起着关键作用ꎮＳＮＲＰＢ在非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)中高度表达ꎬ并作为一种致癌基因发挥作用ꎬＳＮＲＰＢ可负向调节ＮＳＣＬＣ细胞的顺铂耐药ꎮ敲低ＳＮＲＰＢ可以使抑制癌细胞的生长ꎬ也会显著降低顺铂诱导的ＮＳＣＬＣ细胞生长抑制㊁细胞周期阻滞和凋亡ꎬＳＮＲＰＢ可能是ＮＳＣＬＣ患者对顺铂化疗反应的一个预测指标[４２]ꎮ替莫唑胺(ＴＭＺ)是多形胶质母细胞瘤(ＧＢＭ)化疗的常用药物ꎬ但耐药性限制了其在ＧＢＭ治疗中的疗效ꎮ编码小核核糖核蛋白多肽Ｇ的ＳＮＲＰＧ基因介导的对胶质瘤细胞的抑制作用可能与ＭＹＣ和ｐ５３有关ꎮ且ＳＮＲＰＧ在ＴＭＺ耐药Ｕ８７细胞中表达增加ꎬ而下调ＳＮＲＰＧ可能使耐药细胞对ＴＭＺ敏感ꎬ这表明敲低ＳＮＲＰＧ可以降低ＧＢＭ细胞对ＴＭＺ的化疗耐药[４３]ꎮ２.５㊀ＳＰＦ４５㊀ＳＰＦ４５参与调控ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接ꎬＳＰＦ４５不是剪接因子的ＳＲ蛋白或ＨＮＲＮＰ家族成员ꎬ是由一个Ｎ端结构域㊁一个α－螺旋结构域㊁一个包含４０个氨基酸的Ｇ－ｐａｔｃｈ域(Ｇ－ｐａｔｃｈｄｏｍａｉｎ)和一个Ｃ端ＲＲＭ(ＲＮＡ－ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ)组成ꎬ是ｍＲＮＡ剪接所必需的ꎬ在卵巢癌化疗耐药中起重要作用ꎮＳＰＦ４５在人类导管上皮中表达ꎬ在膀胱癌㊁肺癌㊁结肠癌㊁乳腺癌㊁卵巢癌㊁胰腺癌和前列腺癌中高表达ꎮ在ＨｅＬａ细胞中过表达ＳＰＦ４５可使其对阿霉素的耐药性增加ꎮ在Ａ２７８０卵巢癌细胞系中ꎬＳＰＦ４５诱导了多药耐药表型ꎬ诱导癌细胞对卡铂㊁长春瑞滨㊁阿霉素㊁依托泊苷㊁米托蒽醌和长春新碱等多种作用机制的化疗药物耐药ꎬ而在Ａ２７８０细胞中ꎬ敲低ＳＰＦ４５则使细胞对依托泊苷敏感ꎮＳＰＦ４５不只参与选择性ｍＲＮＡ剪接也参与ＤＮＡ修复ꎬ这有助于解释ＳＰＦ４５过表达所表现出对包括ＤＮＡ损伤剂在内的不同作用机制药物的多药耐药表型[４４]ꎮ２.６㊀ＳＦ３Ｂ１㊀ＳＦ３Ｂ１是Ｕ２ｓｎＲＮＰ的重要组成部分ꎬ对剪接位点的选择至关重要ꎬ在慢性淋巴细胞白血病(ＣＬＬ)㊁急性淋巴细胞白血病(ＡＬＬ)和Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤化疗耐药中起重要作用ꎮ在研究氟达拉滨难治性ＣＬＬ的编码基因组时ꎬ发现ＳＦ３Ｂ１突变患者在氟达拉滨难治性ＣＬＬ病例中有１７％复发ꎬ其频率显著高于诊断时采样的连续ＣＬＬ队列ꎮ在氟达拉宾难治性ＣＬＬ中ꎬＳＦ３Ｂ１突变和ＴＰ５３突变以相互排斥的方式分布ꎮ上述结果提示ꎬＳＦ３Ｂ１突变相关的剪接调控是ＣＬＬ一种新的发病机制ꎮ在Ｒｉｃｈｔｅｒ综合征伴弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤中检测到ＳＦ３Ｂ１突变ꎬ这表明其在恶性血液肿瘤的发展和进展中具有重要作用ꎬ但ＳＦ３Ｂ１突变后与耐药性之间的关系尚不清楚ꎮ研究发现ꎬ剪接抑素Ａ(ｓｐｌｉｃｅｏｓｔａｔｉｎꎬＳＳＡ)或其类似物美亚霉素Ｂ(ＭＡＭＢ)能够降低ＢＲＡＦ表达ꎬ干扰ＳＦ３Ｂ１在ＡＳ中发挥作用并抑制维莫非尼耐药细胞生长和体内肿瘤生长[４５]ꎮＳＦ３Ｂ１敲低后ꎬＡＬＬ细胞对ＤＮＡ交联剂丝裂霉素Ｃ变得高度敏感[４６]ꎮ３㊀小结在过去的１０年中ꎬ癌症治疗取得了很多的进展ꎬ包括新的化疗药物㊁免疫疗法和分子靶向治疗ꎬ但是治疗效果仍不够理想ꎬ其中最大的难题之一是肿瘤化疗耐药ꎮ肿瘤化疗耐药通过多种分子机制发生ꎬ其中一种是选择性剪接的调节ꎮ癌细胞中基因组不稳定性有助于它们通过获得突变来适应生长环境的变化ꎬ这些突变使它们对化疗药物的反应降低ꎮ这些突变不仅可以影响ｐｒｅ－ｍＲＮＡ剪接过程ꎬ包括剪接位点选择㊁剪接位点识别核苷酸的突变和剪接机制成分的表达ꎬ还可以影响许多其他因素ꎬ包括导致蛋白质功能突变获得或丧失的基因突变ꎮ肿瘤细胞可以利用这种机制获得耐药性ꎬ而无须通过改变基因组获得耐药性ꎮ近来使用小分子或反义寡核苷酸调节ＡＳ开始用于治疗其他疾病ꎬ如脊髓性肌萎缩ꎬ为开发此类分子用于癌症治疗带来了希望ꎬ因此ꎬ需要更深入的研究并发现在促进癌症治疗化疗耐药中起作用的ＡＳ事件或剪接因子[７]ꎮＡＳ的失调在癌症中很常见ꎬ肿瘤发生涉及的细胞周期㊁ＤＮＡ损伤反应和细胞凋亡在很大程度上都受到ＡＳ的调节ꎮ癌症相关的剪接模式受损是多条通路共同作用的结果ꎬ这包括直接影响剪接位点和ＳＦｓ的突变以及ＳＦｓ的差异表达ꎮ剪接体已经成为肿瘤新型治疗药物开发的一个极具吸引力的靶点ꎬ剪接调节剂目前已经有项目正在临床前和临床研究中进行研究ꎮ随着对异常剪接如何在癌细胞中发挥作用的深入了解包括对剪接调节高度敏感的癌症亚型的鉴定ꎬ以及剪接调节剂与其他抗肿瘤剂的有效治疗组合等ꎬ剪接调节剂有望肿瘤治疗的潜在新型药物ꎬ以提高抗肿瘤疗效[４６]ꎮ此外ꎬ剪接转换寡核苷酸是设计用于结合ｐｒｅ－ｍＲＮＡ并防止结合位点利用剪接位点的寡核苷酸ꎮ这些分子正被开发为化疗药物ꎬ用于靶向特定的ＡＳ相关基因ꎮ许多基因已经被靶向用于ＡＳ重编程ꎬ以增强常规化疗药物的功效ꎮ此类化合物用于ＡＳ定向调控的进一步开发为癌症治疗提供了新的思路ꎮ参考文献:[１]㊀ＫＡＬＳＯＴＲＡＡꎬＣＯＯＰＥＲＴＡ.Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓｏｆｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｄａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔꎬ２０１１ꎬ１２(１０):７１５－７２９.[２]ＬＥＥＹꎬＲＩＯＤＣ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＰｒｅ－ｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１５(８４):２９１－３２３.[３]ＳＵＰＥＫＦꎬＭＩＮＡＮＡＢꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓｍｕｔａｔｉｏｎｓｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙａｃｔａｓｄｒｉｖｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１４ꎬ１５６(６):１３２４－１３３５.[４]ＶＡＮＲＯＯＳＭＡＬＥＮＷꎬＬＥＤＥＶＥＤＥＣＳＥꎬＧＯＬＡＮＩＯꎬｅｔａｌ.ＴｕｍｏｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｓｃｒｅｅｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓＳＲＰＫ１ａｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１５ꎬ１２５(４):１６４８－１６６４.[５]ＬＩＮＪＣ.ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＴａｒｇｅｔｅｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｔｏＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１９(１):７５.[６]ＰＥＬＬＡＲＩＮＩꎬＢＥＬＬＥＴＴＩＢꎬＢＡＬＤＡＳＳＡＲＲＥＧ.ＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇａｌｔｅｒａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｐｌａｔｉｎｕｍｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ:Ａｐｏｓｓｉｂｌｅｂｉｏｍａｒｋｅｒａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ[Ｊ].ＭｅｄＲｅｓＲｅｖꎬ２０２１ꎬ４１(１):５８６－６１５.[７]ＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＧｅｎｅｔＤｅｖꎬ２０１８(４８):１６－２１.[８]ＢＯＮＮＡＬＳＣꎬＬＯＰＥＺ－ＯＲＥＪＡＩꎬＶＡＬＣＡＲＣＥＬＪ.Ｒｏｌｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ－ｉｍｐｌｉ￣ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｒｅ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０２０ꎬ１７(８):４５７－４７４.[９]ＭＡＲＩＮＪＪＧꎬＲＥＶＩＥＪＯＭꎬＳＯＴＯＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｐａｃｔｏｆＡｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇＶａｒｉａｎｔｓｏｎＬｉｖｅｒＣａｎｃｅｒＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１４(１):１８.[１０]ＨＳＵＴＹꎬＳＩＭＯＮＬＭꎬＮＥＩＬＬＮＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍｅｉｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎＭＹＣ－ｄｒｉｖｅｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２５(７５６９):３８４－３８８.[１１]ＢＯＷＬＥＲＥꎬＯＬＴＥＡＮＳ.ＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＳｐｌｉｃｉｎｇｉｎＡｎｇｉｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１９ꎬ２０(９):２０６７.[１２]ＺＨＡＮＧＹꎬＱＩＡＮＪꎬＧＵＣꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇａｎｄｃａｎｃｅｒ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔＴａｒｇｅｔＴ￣ｈｅｒꎬ２０２１ꎬ６(１):７８.[１３]ＭＥＨＴＥＲＯＶＮꎬＫＡＺＡＫＯＶＡＭꎬＳＢＩＲＫＯＶＹꎬｅｔａｌ.Ａｌ￣ｔｅｒｎａｔｉｖｅＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇ－ＴｈｅＴｒｏｊａｎＨｏｒｓｅｏｆＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｉｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｇｅｎｅｓ(Ｂａｓｅｌ)ꎬ２０２１ꎬ１２(７):１０８５. [１４]ＧＲＡＨＡＭＳＶꎬＦＡＩＺＯＡＡＡ.Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏ￣ｍａｖｉｒｕｓｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＶｉｒｕｓＲｅｓꎬ２０１７(２３１):８３－９５.[１５]ＢＬＩＪＬＥＶＥＮＳＭꎬＬＩＪꎬＶＡＮＢＥＵＳＥＣＨＥＭＶＷ.ＢｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｍＲＮＡＳｐｌｉｃｉｎｇＭａｃｈｉｎｅｒｙａｎｄＩｔｓＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＣａｎｃｅｒＰｒｏｖｉｄｉｎｇＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２１ꎬ２２(１０):５１１０.[１６]ＣＯＲＫＥＲＹＤＰꎬＨＯＬＬＹＡＣꎬＬＡＨＳＡＥＥＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎ￣ｎｅｃｔｉｎｇｔｈｅｓｐｅｃｋｌｅｓ:Ｓｐｌｉｃｉｎｇｋｉｎａｓｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].Ｎｕｃｌｅｕｓꎬ２０１５ꎬ６(４):２７９－２８８.[１７]ＭＥＹＥＲＦ.Ｖｉｒａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｔｈｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙ[Ｊ].ＰｒｏｇＭｏｌＢｉｏｌＴｒａｎｓｌＳｃｉꎬ２０１６(１４２):２４１－２６８.[１８]ＮＧＵＹＥＮＴＨꎬＧＡＬＥＪＷＰꎬＢＡＩＸＣꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅａｒｃｈｉｔｅｃ￣ｔｕｒｅｏｆｔｈｅｓｐｌｉｃｅｏｓｏｍａｌＵ４/Ｕ６.Ｕ５ｔｒｉ－ｓｎＲＮＰ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１５ꎬ５２３(７５５８):４７－５２.[１９]ＤＥＮＧＫꎬＹＡＯＪꎬＨＵＡＮＧＪꎬｅｔａｌ.Ａｂｎｏｒｍａｌａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙａｎｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ１４(６):１０１０７７. [２０]ＫＩＭＨＫꎬＰＨＡＭＭＨＣꎬＫＯＫＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉ￣ｃｉｎｇｉｓｏｆｏｒｍｓｉｎｈｅａｌｔｈａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＰｆｌｕｇｅｒｓＡｒｃｈꎬ２０１８ꎬ４７０(７):９９５－１０１６.[２１]ＢＲＡＹＦꎬＦＥＲＬＡＹＪꎬＳＯＥＲＪＯＭＡＴＡＲＡＭＩꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ２０１８:ＧＬＯＢＯＣＡＮｅｓｔｉｍａｔｅｓｏｆｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｗｉｄｅｆｏｒ３６ｃａｎｃｅｒｓｉｎ１８５ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１８ꎬ６８(６):３９４－４２４.[２２]ＹＡＮＧＲꎬＹＩＭꎬＸＩＡＮＧＢ.ＮｏｖｅｌＩｎｓｉｇｈｔｓｏｎＬｉｐｉｄＭｅｔａｂ￣ｏｌｉｓｍＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０２２(１０):８７５３１８.[２３]ＳＨＩＬＯＡꎬＳＩＥＧＦＲＩＥＤＺꎬＫＡＲＮＩＲ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｉｎｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｄｕｒｉｎｇｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ２(１):ｅ９７０９５５.[２４]ＧＯＮＣＡＬＶＥＳＶꎬＪＯＲＤＡＮＰ.ＰｏｓｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｐｌｉｃｉｎｇＦａｃｔｏｒＳＲＳＦ１ａｎｄＩｔｓＲｏｌｅｉｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔꎬ２０１５(２０１５):２８７０４８.[２５]ＢＵＸＡＤＥＭꎬＰＡＲＲＡ－ＰＡＬＡＵＪＬꎬＰＲＯＵＤＣＧ.ＴｈｅＭｎｋｓ:ＭＡＰｋｉｎａｓｅ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ(ＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌ－ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅｓ)[Ｊ].ＦｒｏｎｔＢｉｏｓｃｉꎬ２００８(１３):５３５９－５３７３.[２６]ＳＵＮＹꎬＹＡＮＬꎬＧＵＯＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ３ｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｏｒａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｐａｃｌｉｔａｘｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ８４(５):１１３３－１１４３.[２７]ＸＵＱꎬＬＩＵＸꎬＬＩＵＺꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ－１２９６ｉｎｈｉｂｉｔｓｍｅ￣ｔａｓｔａｓｉｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏ￣ｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＳＲＰＫ１－ｍｅｄｉａｔｅｄＰＩ３Ｋ/ＡＫＴｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１６(１):１０３.[２８]ＭＡＶＲＯＵＡꎬＢＲＡＫＳＰＥＡＲＫꎬＨＡＭＤＯＬＬＡＨ－ＺＡＤＥＨＭꎬｅｔａｌ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１(ＳＲＰＫ１)ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１５ꎬ３４(３３):４３１１－４３１９.[２９]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＢＥＣＫＡＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇｍａｃｈｉｎｅｒｙａｓａｎｏｖｅｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００６ꎬ６６(７):３８１９－３８２７.[３０]ＥＤＭＯＮＤＶꎬＭＯＹＳＡＮＥꎬＫＨＯＣＨＢＩＮＳꎬｅｔａｌ.ＡｃｅｔｙｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＲＳＦ２ｃｏｎｔｒｏｌｃｅｌｌｆａｔｅｄｅｃｉｓｉｏｎｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１１ꎬ３０(３):５１０－５２３.[３１]ＷＡＮＧＣꎬＺＨＯＵＺꎬＳＵＢＨＲＡＭＡＮＹＡＭＣＳꎬｅｔａｌ.ＳＲＰＫ１ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｍｏｄｕｌａｔｅｓａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｔｏｒｅｇｕｌａｔｅｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｏｍｍｕｎＢｉｏｌꎬ２０２０ꎬ３(１):２６８.[３２]ＨＡＹＥＳＧＭꎬＣＡＲＲＩＧＡＮＰＥꎬＭＩＬＬＥＲＬＪ.Ｓｅｒｉｎｅ－ａｒｇｉ￣ｎｉｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｕ￣ｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓｉｎｂｒｅａｓｔꎬｃｏｌｏｎｉｃꎬａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００７ꎬ６７(５):２０７２－２０８０.[３３]ＷＡＮＧＦꎬＺＨＯＵＪꎬＸＩＥＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＳＲＰＫ１ｉｎｃｉｓｐｌａｔｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＵＣＡ１ｉｎｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｍａꎬ２０１５ꎬ６２(３):４３２－４３８.[３４]ＪＥＡＮ－ＰＨＩＬＩＰＰＥＪꎬＰＡＺＳꎬＣＡＰＵＴＩＭ.ｈｎＲＮＰＡ１:ｔｈｅＳｗｉｓｓａｒｍｙｋｎｉｆｅｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１３ꎬ１４(９):１８９９９－１９０２４.[３５]ＰＡＲＫＳＪꎬＬＥＥＨꎬＪＯＤＳꎬｅｔａｌ.ＨｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎＡ１ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＤｒｐ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８４９(１２):１４２３－１４３１.[３６]ＮＡＤＩＭＩＮＴＹＮꎬＴＵＭＭＡＬＡＲꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ.ＮＦ－ｋａｐｐａＢ２/ｐ５２:ｃ－Ｍｙｃ:ｈｎＲＮＰＡ１ＰａｔｈｗａｙＲｅｇｕｌａｔｅｓＥｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡｎｄｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒＳｐｌｉｃｅＶａｒｉａｎｔｓａｎｄＥｎｚ￣ａｌｕｔａｍｉｄｅＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１４(８):１８８４－１８９５.(下转第１０５６页)管理法»中使用假劣药的责任[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０２０ꎬ４０(１５):１６７９－１６８３.[１１]白冰ꎬ邵蓉.假劣药品高发地区的监管现状分析及对策[Ｊ].上海医药ꎬ２０１１ꎬ３２(２):８５－８８.[１２]中国食品药品网.刘鹏:优化五大机制ꎬ全面提升地方政府药品监管能力[ＥＢ/ＯＬ].(２０２１－０５－２４)[２０２２－０８－０８].ｈｔｔｐ://ｗｗｗ.ｃｎｐｈａｒｍ.ｃｏｍ/ｃ/２０２１－０５－２４/７９０２０７.ｓｈｔｍｌ.[１３]央视网.美发布报告指责印度卖假药印度:我们是 世界药房 [ＥＢ/ＯＬ].(２０１９－０４－２８)[２０２２－０８－０８].ｈｔ￣ｔｐｓ://ｂａｉｊｉａｈａｏ.ｂａｉｄｕ.ｃｏｍ/ｓ?ｉｄ＝１６３２０６１４３４９０２１５７２６５＆ｗｆｒ＝ｓｐｉｄｅｒ＆ｆｏｒ＝ｐｃ.[１４]孙静.制定并落实目标全面的国家药物政策:印度经验与教训[Ｊ].中国卫生政策研究ꎬ２００９ꎬ２(６):３６－３８. [１５]ＹＡＤＡＶＶꎬＢＵＤＡＮＩＡＮꎬＭＯＮＤＡＬＡꎬｅｔａｌ.Ａｑｕｅｓ￣ｔｉｏｎｎａｉｒｅ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｏｎｋｎｏｗｌｅｄｇｅａｎｄａｔｔｉｔｕｄｅｔｏｗａｒｄｓｃｏｕｎｔｅｒｆｅｉｔｍｅｄｉｃａｔｉｏｎａｍｏｎｇｔｈｅｄｏｃｔｏｒｓｉｎｔｅｒｔｉａｒｙｃａｒｅｈｏｓｐｉｔａｌ[Ｊ].ＩｎｔＪＢａｓｉｃＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１８ꎬ７(４):８０２. [１６]ＭＡＮＩＧꎬＤＡＮＡＳＥＫＡＲＡＮＲꎬＡＮＮＡＤＵＲＡＩＫ.Ｓｕｂｓｔａｎｄ￣ａｒｄꎬＳｐｕｒｉｏｕｓꎬＦａｌｓｅｌｙ－ＬａｂｅｌｌｅｄꎬＦａｌｓｉｆｉｅｄａｎｄＣｏｕｎｔｅｒｆｅｉｔ(ＳＳＦＦＣ)Ｄｒｕｇｓ:ＴｉｍｅｔｏＴａｋｅａＢｉｔｔｅｒＰｉｌｌ[Ｊ].ＪＫｒｉｓｈｎａＩｎｓｔＭｅｄＳꎬ２０１６ꎬ５(４):１２２－１２４.[１７]余澜ꎬ王雨.我国药品专利强制许可实施困境及应对 以利益平衡为视角[Ｊ].黑龙江省政法管理干部学院学报ꎬ２０２１(５):１１－１５.[１８]ＡＮＡＧＨＡＳ.ＰＡＴＩＬ.ＣｏｕｎｔｅｒｆｅｉｔＤｒｕｇｓ:ＡＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＡｓｉａｎＪＰｈａｒｍＴｅｃｈꎬ２０１６ꎬ６(４):２７３－２７６.[１９]ＳＡＮＪＡＹＢＨＵＳＨＡＮ.Ｓｙｓｔｅｍｄｙｎａｍｉｃｓｍｏｄｅｌｌｉｎｇ－ｂａｓｅｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｃｏｍｂａｔｉｎｇｃｏｕｎｔｅｒｆｅｉｔｄｒｕｇｓｓｕｐｐｌｙｃｈａｉｎｉｎＩｎ￣ｄｉａ[Ｊ].ＩｎｔＪＥｍｅｒｇｅｎｃｙＭａｎａｇｅｍｅｎｔꎬ２０１７ꎬ１３(１):１９－４９.[２０]王先进.印度考虑对假药制造者处以死刑[Ｊ].首都医药ꎬ２００４(１９):５１.[２１]环球网.印度成伪劣药品生产中心全球假药年夺走近百万条人命[ＥＢ/ＯＬ].(２０１０－０９－１３)[２０２２－０８－０８].ｈｔｔｐｓ://ｗｏｒｌｄ.ｈｕａｎｑｉｕ.ｃｏｍ/ａｒｔｉｃｌｅ/９ＣａＫｒｎＪｏＡＹｏ. [２２]肖妍.从药品犯罪类型探讨«刑法»立法完善[Ｊ].中国食品药品监管ꎬ２０２１(６):６６－７１.[２３]叶佩芸ꎬ朱晓慧ꎬ叶桦.关于部分国家假药㊁劣药定义的比较研究[Ｊ].中国药事ꎬ２０１２ꎬ２６(１０):１６１－１６３. [２４]蒋虹丽ꎬ陈文ꎬ胡敏ꎬ等.我国药品监管体系存在的问题及其对策[Ｊ].中国卫生经济ꎬ２００９ꎬ２８(８):６９－７１.(收稿日期:２０２３－０９－０７)(上接第１０２１页)[３７]ＹＡＮＧＹꎬＪＩＡＤꎬＫＩＭＨꎬｅｔａｌ.ＤｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ－２１２ＰｒｏｍｏｔｅｓＣａｓｔｒａｔｉｏｎＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｈｒｏｕｇｈｈｎＲＮＰＨ１－Ｍｅｄｉ￣ａｔｅｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＡＲａｎｄＡＲ－Ｖ７:ＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒＲａｃｉａｌＤｉｓｐａｒｉｔｙｏｆＰｒｏｓｔａｔｅＣａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ２２(７):１７４４－１７５６.[３８]ＣＡＯＢꎬＱＩＹꎬＺＨＡＮＧＧꎬｅｔａｌ.Ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｐｌｉｃｅｖａｒｉａｎｔｓａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅｆｕｌｌ－ｌｅｎｇｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｍｅｄｉａｔｉｎｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｄｒｏｇｅｎ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１４ꎬ５(６):１６４６－１６５６.[３９]ＫＯＣＣꎬＣＨＥＮＹＪꎬＣＨＥＮＣＴꎬｅｔａｌ.Ｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓｎｕｃｌｅａｒｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏ￣ｔｅｉｎ(ｈｎＲＮＰ)Ａ１ａｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｉｔｓａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｅｆｆｅｃｔｓｉｎＰＣ－３ｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１４ꎬ２８９(３２):２２０７８－２２０８９.[４０]ＰＥＮＧＷＺꎬＺＨＡＯＪꎬＬＩＵＸꎬｅｔａｌ.ｈｎＲＮＰＡ２Ｂ１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｏｆＢＩＲＣ５ｔｏｐｒｏｍｏｔｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔꎬ２０２１ꎬ２１(１):２８１. [４１]ＴＨＡＲＵＮＳ.ＲｏｌｅｓｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃＬｓｍｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｏｎｏｆｍＲＮＡｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＲｅｖＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌꎬ２００９(２７２):１４９－１８９.[４２]ＬＩＵＮꎬＣＨＥＮＡꎬＦＥＮＧＮꎬｅｔａｌ.ＳＮＲＰＢｉｓａｍｅｄｉａｔｏｒｆｏｒｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｅｄＯｎｃｏｌꎬ２０２１ꎬ３８(５):５７.[４３]ＬＡＮＹꎬＬＯＵＪꎬＨＵＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳＮＲＰＧｉｎ￣ｄｕｃｅｓｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓｔｏｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＭｙｃｔｈｒｏｕｇｈａｐ５３－ｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＭｅｄꎬ２０２０ꎬ１７(１):１１２－１３１.[４４]ＰＥＲＲＹＷＬꎬ３ＲＤꎬＳＨＥＰＡＲＤＲＬꎬＳＡＭＰＡＴＨＪꎬｅｔａｌ.ＨｕｍａｎｓｐｌｉｃｉｎｇｆａｃｔｏｒＳＰＦ４５(ＲＢＭ１７)ｃｏｎｆｅｒｓｂｒｏａｄｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｎｔｉｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｗｈｅｎｏｖｅｒｅｘ￣ｐｒｅｓｓｅｄ ａｐｈｅｎｏｔｙｐｅｐａｒｔｉａｌｌｙｒｅｖｅｒｓｅｄｂｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓ￣ｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２００５ꎬ６５(１５):６５９３－６６００.[４５]ＳＡＬＴＯＮＭꎬＫＡＳＰＲＺＡＫＷＫꎬＶＯＳＳＴꎬｅｔａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｗｉｔｈｐｒｅ－ｍＲＮＡｓｐｌｉｃｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):７１０３. [４６]ＳＣＩＡＲＲＩＬＬＯＲꎬＷＯＪＴＵＳＺＫＩＥＷＩＣＺＡꎬＡＳＳＡＲＡＦＹＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓｐｌｉｃｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ:Ｆｒｏｍｏｎｃｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｔｏｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＤｒｕｇＲｅｓｉｓｔＵｐｄａｔꎬ２０２０(５３):１００７２８.(收稿日期:２０２３－０２－０２)。

肿瘤转移的机制研究和治疗策略肿瘤是长期以来人类面临的重大健康威胁之一，不仅具有高发病率和高致死率，还具有较强的转移能力，影响患者的生存质量和生命安全。

肿瘤转移是肿瘤病理生理学的重要研究方向之一，其深入探究与临床治疗密切相关。

一、肿瘤转移的机制研究1. 细胞外基质（ECM）对肿瘤细胞侵袭和转移的影响肿瘤细胞的侵袭和转移受到细胞外基质的调节，特别是细胞外蛋白酶和其抑制剂的平衡关系。

ECM蛋白水解酶包括金属蛋白酶，如MMPs，以及细胞外组织蛋白酶，如酪氨酸蛋白酶和胰蛋白酶。

ECM蛋白水解酶抑制剂包括组织抑制物和金属蛋白酶抑制物。

其中，MMP-2和MMP-9是肿瘤生成和侵袭转移过程中的主要因素。

因此，有关肿瘤细胞侵袭和转移的研究应重点关注ECM分解酶和酶抑制剂在这一过程中的作用机制。

2. 肿瘤干细胞的转移肿瘤干细胞（CSCs）是具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞亚群，其参与了肿瘤转移和治疗耐药性的形成。

据研究表明，CSCs 的转移往往与其特殊的表观遗传修饰和细胞外RNA-vesicle分泌有关。

因此，我们需要关注CSCs的特性以及其在肿瘤转移过程中的作用，这可以为肿瘤治疗提供更有针对性的手段。

3. 癌细胞上皮间质转化（EMT）的作用癌细胞上皮间质转化（EMT）是指癌细胞从上皮细胞向间充质细胞转化的过程。

该过程伴随着肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并导致放射性治疗和化疗的耐药性。

因此，肿瘤转移的机制研究之一是要探究EMT的作用以及其对肿瘤治疗的影响机制。

二、肿瘤转移的治疗策略1. 靶向ECM的肿瘤治疗ECM对于肿瘤细胞的转移非常重要，因此针对ECM的治疗在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。

ECM蛋白水解酶抑制剂和抑制性ECM蛋白治疗是最富前途的肿瘤治疗方法之一。

此类治疗方法可以通过阻止肿瘤细胞ECM水解酶的活性，压制肿瘤细胞的侵袭和转移，同时也可以通过ECM抑制蛋白针对ECM分解酶进行改变，从而帮助阻止肿瘤的蔓延。

FOXP3基因沉默抑制肺腺癌A549细胞上皮-间质转化和改善5-氟尿嘧啶耐药性历春;王鹤霏;何程远;房惠;裴怡杰;盖晓东【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2022(38)10【摘要】目的:探究叉头蛋白3(FOXP3)基因沉默对肺腺癌上皮-间质转化(EMT)及5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药性的影响。

方法:构建2段特异性针对FOXP3基因的siRNA片段,并将其通过脂质体介导转染至肺腺癌A549细胞,同时设立转染无义序列的阴性对照组。

将转染后的A549细胞分为3组:si-NC组(阴性对照)、si-FOXP3-1组和si-FOXP3-2组。

qRT-PCR和Western blot检测各组细胞中FOXP3的表达水平,Western blot检测各组细胞中E-钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)以及N-钙黏蛋白(N-cadherin)表达水平,Transwell检测各组细胞迁移和侵袭能力,ELISA检测各组细胞上清液中基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9蛋白浓度。

qRT-PCR和Western blot检测5-FU处理A549细胞后FOXP3表达水平,CCK-8检测各组细胞对5-FU的敏感性,Western blot检测各组细胞中P-糖蛋白(P-gp)表达水平。

结果:与si-NC组相比,si-FOXP3-1和si-FOXP3-2组中FOXP3在mRNA和蛋白表达水平均显著降低(P<0.01),EMT相关蛋白Vimentin和N-cadherin表达明显下降而E-cadherin表达明显升高(P<0.01),细胞迁移和侵袭能力明显减弱(P<0.01),MMP-2和MMP-9蛋白浓度明显降低(P<0.01)。

5-FU处理的A549细胞中FOXP3表达水平显著高于未经5-FU 处理组(P<0.05),与si-NC组相比,si-FOXP3-1组和si-FOXP3-2组细胞对5-FU的敏感性显著增加(P<0.05),P-gp表达显著降低(P<0.01)。

上皮—间质转化及其与头颈鳞状细胞癌的耐药性蔡伟鑫【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2011(38)5【摘要】上皮—间质转化(EMT)是对上皮来源的细胞发生表型转化过程的概括,主要参与胚胎发育和肿瘤进展,并在化学治疗耐药中发挥重要的作用.耐药是肿瘤化学治疗不能取得治愈性疗效的重要原因之一,明确化学治疗耐药机制,对于准确预测肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性以及如何逆转耐药以保证化学治疗持续有效,从而提高临床疗效和患者的长期生存率具有十分重要的意义.本文就EMT及其生物学意义、肿瘤化学治疗的耐药机制、EMT与化学治疗耐药的关系、EMT与头颈鳞状细胞癌的化学治疗耐药性等研究进展作一综述.%The differentiated epithelial cells could be transformed into mesenchymal cells through a cellular program named epithelial-mesenchymal transformation (EMT), which plays an important role in development, carcinoma invasion and also chemoresistance. Since chemoresistance always cause the failure of chemotherapy, to overcome chemoresistance is key to maintain the effectiveness of chemotherapy. This article reviews EMT and its biological significance, its association with chemoresistace, especially in head and neck cancer.【总页数】3页(P539-541)【作者】蔡伟鑫【作者单位】中山大学光华口腔医学院·附属口腔医院口腔颌面外科广州510055【正文语种】中文【中图分类】R739.8【相关文献】1.头颈部鳞状细胞癌细胞中的上皮间质转化机制 [J], 王蕊;周秀田;谢海龙;2.头颈部鳞状细胞癌细胞中的上皮间质转化机制 [J], 王蕊;周秀田;谢海龙3.AEG-1介导上皮-间质转化调控头颈部鳞状细胞癌的侵袭转移 [J], 余长云;刘勇;谭浩蕾;朱刚才;李果;粟忠武;田勇泉;邱元正;张欣4.转化生长因子β1诱导人舌鳞状细胞癌细胞上皮-间质转化及其顺铂耐药性研究[J], 刘墨;张斌;王成;刘习强;王剑宁;黄洪章5.性别决定区Y框蛋白9诱导人口腔鳞状细胞癌CAL27微管形成和上皮间质转化的机制初探 [J], 黄盛;张七援;何爱娥;李洪波;张智星因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Notch 通路在口腔癌 EMT 中的作用机制及其与耐药性关系的研究口腔鳞状细胞癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，每年约有30万人死于口腔鳞癌，我国口腔鳞癌的死亡率居世界首位。

虽然近年来口腔鳞癌的诊断和治疗取得了较大进展，但由于患者进行治疗后，普遍的预后较差，难以根治，而且转移及耐药性较高，口腔鳞癌仍然严重威胁着人类的生命和健康，对其防治显得尤为重要[1]。

口腔鳞癌涉及多步骤、多因素、多基因改变的复杂过程。

由于鳞癌起源于上皮细胞，因此，长期以来国内外学者多注重对变异上皮细胞本身进行研究，并在癌基因、抑癌基因等研究领域取得了重大突破[2]。

然而，上皮细胞的恶性转化及发展在很大程度上受到上皮－间质转化（epithelial-mesenchymaltransition ,EMT)作用的调控，在上皮的增殖、分化、侵袭、转移过程中扮演关键角色成为研究热点。

目前，肿瘤细胞通过EMT实现转移过程是肿瘤领域的研究热点。

因此，明确EMT信号通路，研发针对信号通路中相应靶点的抗肿瘤药物，将有利于预防或限制肿瘤转移，从而提高肿瘤患者的生存率。

1982年上皮-间质转化的概念被提出来。

Greenburg和Hay发现晶状体上皮细胞可暂时失去细胞极性，在胶原凝胶中转化为间质细胞样形态，具有了移行能力，从而提出了EMT这一说法。

随后的大量研究发现，EMT不仅在多细胞生物胚胎发育过程中起作用[3],而且在器官纤维化(如肝脏纤维化、肾脏纤维化等)以及肿瘤侵袭和转移中也起着重要作用。

在肿瘤EMT过程中，上皮标志物E-钙粘蛋白(E-cadherin)、紧密连接蛋白ZO-1(zonula occluden-l)等表达下调，间质标志物波形蛋白(vimentin)、N型钙粘蛋白(N-cadherin)等表达上调，表现为上皮源性的肿瘤细胞失去细胞极性，细胞间的连接变得疏松，胞内骨架蛋白发生重组。

这一系列的改变导致肿瘤细胞的黏附能力下降，迁移运动能力增加，使得肿瘤细胞更易于离开原有位置，发生原位浸润或者随血液、淋巴等途径转移到体内远隔部位，重新定位并破坏新的器官或组织，最终导致肿瘤患者死亡[4]。