钙拮抗剂在高血压治疗中的地位

钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂钙拮抗剂在1962年即已被证实能有效地治疗急性高血压，70年代后期才被广泛地研究和应用于治疗高血压病。

钙拮抗剂是80年代发展起来的一类心血管新药。

它带来了心血管治疗的一场革命现以广泛应用于高血压、冠心病、心率失常、脑血管病的治疗。

目前，钙拮抗剂在高血压病及其他心脑肾血管病变防治中仍具有中要地位。

近年在美国，钙拮抗剂在老年人降压治疗中的应用有增无减，已成为常用药物（单用占23.9%，与利尿剂合用占5.4%）；在中国和日本，接受治疗的高血压和心绞痛病人中，分别有1/2和3/4使用钙拮抗剂。

但是，钙拮抗剂也是争论最大的一类药物。

关于钙拮抗剂是否增加心血管事件的危险尤其是chd的死亡率，以及是否增加肿瘤出血的危险，分歧很大。

美国fda也警告使用短效硝苯地平有危险。

为此，who/ish专门成立了特别问题专家小组——（ad hoc sub-committ ee）对钙拮抗剂的安全性进行评估。

评估得出的结论是：现有资料不能确定有关钙拮抗剂对chd、肿瘤及出血的危险性影响是有益或有害。

硝苯地平是近20年来我国治疗高血压应用最广泛的降压药，多年来并未见发生严重不良反应的报道。

而且据中国老年收缩期高血压临床试验，在我国高血压的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死，故仍推荐钙拮抗剂为治疗老年高血压第一线药，尤其适用于患者，对合并chd者，则宜选用长效制剂。

5.1 分类钙拮抗剂包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点选择性都各异的药物。

降压治疗最好使用长效钙拮抗剂如：氨氯地平、拉西地平、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片、维拉帕米缓释片等。

而应避免使用短效钙拮抗剂。

根据国际药理学联合会的分类，选择性的作用于型钙通道的钙拮抗剂，多数结合部位在分子结构的α1亚单位。

因此可根据α1单位上不同的结合位点分为三个亚类：iα类，二氢吡啶类，包括硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼伐地平、氨氯地平、拉西地平、非洛地平、依拉地平等地平类药物。

抗高血压药 -- 钙拮抗剂一、概括钙拮抗剂也叫钙通道阻滞剂简称CCB ，主要经过阻断心肌和血管光滑肌细胞膜上的钙离子通道，克制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而惹起心血管等组织器官功能改变的药物。

对心脏的作用，主假如克制心肌去极化过程中第二时相钙离子内流，降低细胞内钙，减弱心肌缩短力，降低心肌氧耗量，同时克制窦房结和房室结的钙内流，使窦房结自律性降落，房室传导减慢，心室率降低。

在血管主要扩张动脉光滑肌，降低外周阻力，而对静脉光滑肌作用甚小。

二、钙拮抗药的分类及特色钙拮抗剂的分类类型 ( 组织选择性 )第一代第二代第三代新剂型 ( Ⅱ a)新化合物 ( Ⅱ b)硝苯地平硝苯地缓和释剂贝尼地平、伊拉地平氨氯地平尼卡地平尼卡地缓和释剂马尼地平、尼伐地平拉西地平二氢吡啶类尼莫地平、尼索地平、尼非洛地缓和释剂群地平苯二氮卓类地尔硫地尔硫卓缓释剂苯基烷氨类维拉帕米维拉帕米缓释剂戈洛帕米苯基烷氨类 / 苯并咪米倍地尔唑类依据药物的分子构造及其作用于L 型钙通道的不一样亚单位，可将钙拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，前者以硝苯地平为代表，后者代表药物有维拉帕米和地尔硫。

依据药物作用的连续时间，钙拮抗剂又可分为短效和长效两类。

长效钙拮抗剂包含半衰期较长的药物，比如氨氯地平；脂溶性膜控型药物，比如拉西地平易乐卡地平；缓释或控释型制剂，比如非洛地缓和释片、硝苯地平控释片等。

依据药物受体联合特征、组织选择性和药代动力学特色等决定的临床作用，分为第一代、第二代、第三代和第四代。

第一代钙拮抗剂均为短效。

特色是：①量效关系难以预测。

这是因为生物利用度低、颠簸大，造成个体内和个体间的药物血浆浓度颠簸大。

②因为快速的血管扩充和交感神经系统激活惹起反射性心动过速、心悸和头痛，特别以硝苯地平最为显然，这是因为此药的达峰时间较短（ 1 h ）。

③作用连续时间短。

半衰期短、消除率高，使高血压患者的血压和心绞痛患者的心肌缺血的控制很难实现24 h 的有效覆盖，在清早的血压和缺血顶峰期患者不可以获得保护。

钙拮抗剂的临床新用途摘要：钙拮抗剂是临床治疗心血管疾病的常用药物。

综述钙拮抗剂对急、慢性心功能衰竭，过敏性皮肤病，急、慢性胰腺炎的疗效，以及该药在增强化疗药物的疗效，治疗新生儿缺血性脑瘫等疾病方面的作用。

关键词：钙拮抗剂；新用途钙拮抗剂是临床常用的一类药物，主要用于治疗高血压、心绞痛、心力衰竭、心率失常及肥厚性心肌痛等，其临床地位举足轻重，随着其临床应用的日趋广泛，发现其许多临床新用途。

1 治疗急、慢性肾功能衰竭[1]硝苯地平可选择性地作用于入球小动脉电压依赖性钙通道，减少钙离子内流，扩张入球小动脉，从而增加肾血流量，以改善由于肾血流动力学因素所改的急、慢性肾功能衰竭以及抗肿瘤药物、两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、造影剂等药物所致的急、慢性肾功能衰竭。

临床应用证明，对肾功能的保护作用明显。

临床也证明对肾移植前应用钙拮抗剂灌注液灌注移植肾具有保护肾功能、增加移植肾成功率的作用；肾移植后往往引发高血压，而钙拮抗剂又是首选的降压药物。

但对原发性肾小球疾病患者，血管紧张素转化酶抑制剂比钙拮抗剂的肾脏保护作用更明显。

2 治疗皮肤疾病[2]钙拮抗剂阻滞肥大细胞钙离子内流，抑制肥细胞脱颗粒从而减轻过敏性皮肤病的渗出水肿等，若与抗组织胺药合用疗效更好。

本院临床治疗慢性麻疹64例，采用尼莫地平40mg，每日3次，连用6~8周，同时加服曲尼司特100mg，每日3次，结果总有效率为87.5%。

临床治疗冻疮，每晚口服盐酸氟桂利嗪5mg，20d 为一疗程，而对照口服常规药物烟酸、维生素C、维生素E、烟酰胺和外涂樟脑软膏，结果治疗组与对照组的治愈率分别为75%和27%。

[3]3 治疗急性胰腺炎[4]异博定(维粒帕米)可以抑制炎性细胞因子的产生与释放。

抑制血清淀粉酶的活性，改善胰腺组织水肿和炎性细胞侵润，保护胰腺细胞，减轻损害。

同时还可抑制胰腺外分泌和抑制胰酶活性，改善微循环。

临床应用证明，早期应用疗效更佳。

4 增强化疗药物的疗效，降低癌细胞的抗药性[5]癌细胞的抗药性是目前临床化疗疗效不佳的原因之一，多抗药性的癌细胞可以过度表达位于细胞表面的糖蛋白(钙通道)，在钙离子参与下，加快化疗药物从癌细胞内外排，是癌细胞自身保护机制。

钙拮抗剂的应用前几年关于钙拮抗剂的争论已基本平息,其引起胃肠出血、癌症和自杀的发生率增加没有充分证据,但短效制剂硝苯地平(每日大于30mg时)引起心肌梗塞病死率增加应引起临床的重视。

目前,钙拮抗剂在高血压病及其它心脑肾血管病变防治中仍具有重要地位,它包括一大族化学结构、功能、对组织选择性及不同钙通道与结合位点都各异的药物。

(一)药理作用:尽管结构上有显著差异,但都是在血管平滑肌及心肌组织中细胞膜上特异L型钙通道水平选择性阻滞Ca2+内流而产生其药理作用及治疗效应。

1、对血管作用:以二氢吡啶类最明显,舒张血管平滑肌使外周阻力下降,降压作用明显。

新的第二代钙离子拮抗剂有高度血管选择性,扩张冠状动脉,并改善侧枝循环。

对脑、肾、肠系膜及肢体血管也有舒张作用,对静脉作用小,一般不增加静脉容量,还有保护血管内皮细胞结构和功能完整、抗动脉硬化、抑制血管平滑肌细胞增生的作用。

2、对心脏作用:以非二氢吡啶类地尔硫卓和维拉帕米最为明显,具有负性肌力、负性频率和负性传导作用,对缺血心肌有保护及抗心肌肥厚作用。

3、对血流动力学作用:因所用药物不同而有差异,通常动脉压降低得益于小动脉舒张,外周阻力下降。

药物扩张血管系统取决于治疗前血管床阻力,通常用药前血压越高,则降压幅度越大。

不同钙拮抗剂降压及降低血管外周阻力的同时,对心率及心搏出量影响不同。

二氢吡啶类尤其短效硝苯地平反射性引起交感神经兴奋最明显,长效制剂则较轻。

非双氢吡啶类由于抑制窦房结自律性及房室结传导而减慢心率。

对区域性血流各钙拮抗剂也有差异,对冠脉均有扩张作用,缓解心绞痛,对肾脏扩张入球小动脉增加肾血流,且有排钠利尿作用;对脑血流亲脂性的二氢吡啶类药物如尼群地平、尼卡地平在未明显降压时即可改善脑血流。

4、其它作用:还有舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。

5、对代谢效应:对钾无影响,但严重高血压大剂量应用硝苯地平可发生低血钾,长期应用可增加肾排钠,对血脂无明显影响。

钙拮抗剂（ＣＣＢ）市场分析高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。

流行病学研究显示，目前全球有高血压患者6亿人，高血压患病率约为10%，欧美一些发达国家为20%。

我国高血压患病率约为12%，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。

当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。

其中，钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位，在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。

钙拮抗剂降压效果确切,服用方便,价格便宜,加之近年陆续上市了一些缓控释制剂,减少了不良心血管事件的发生,受到临床医生和患者的欢迎。

近年发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究，如HOT、STOP－2和NORDIL等，均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。

另外有研究表明钙拮抗剂预防高血压引起的脑卒中有优势，在一些活性药物对照的抗高血压大型临床研究中，钙拮抗剂均有明显的优势。

这些研究进行综合分析的结果显示，所有钙拮抗剂的卒中发生率较利尿剂和β受体阻滞剂低7.2％（P＝0.09）。

目前国内主要使用的是新的第二代、第三代钙拮抗剂品种，它们克服了传统的钙拮抗剂不良反应较多的缺点，有高度的血管选择性，扩张冠状动脉，并改善侧枝循环，而且维持时间长等明显优点。

钙拮抗剂类药物可以说是国内抗高血压治疗的支柱药物，占领着很大的高血压药物应用市场，无论从品种数量还是年销售金额方面近几年均排序第1。

从近两年来销售金额上看，国内钙拮抗剂市场呈现持续平稳增长的趋势（如图1），仅在2003年春夏季“非典”时期市场整体受挫的情况下，曾一度走低，出现了一个较为明显的低谷。

图1 2002年－2004年钙拮抗剂市场销售变化曲线图从2004年主要钙拮抗剂市场份额占有图（见图2）上可以看出，前6位的品种依次为氨氯地平，硝苯地平，非洛地平，尼莫地平，地尔硫卓，氟桂利嗪。

钙拮抗剂在临床应用时的优选钙拮抗剂药理作用的特点是选择性的阻断细胞膜慢通道的钙离子内流。

近十余年来，新的钙拮抗剂不断问世，目前已达 20 余种。

其中临床应用广泛且最具代表性的一组是异搏停、硝苯吡啶和硫氮卓酮。

本文拟就这一组钙拮抗剂临床应用的选择问题做如下介绍。

1 钙拮抗剂在心律失常治疗中的应用三种钙拮抗剂治疗室上性心动过速效果以异搏停为最佳，硫氮卓酮次之，硝苯吡啶无效。

异搏停治疗室上速的经验比较成熟。

90％以上病例可终止发作，与洋地黄相比具有起效快，半衰期短，不影响以后的电转复等特点。

对于异位性非阵发性室上速，三种钙拮抗剂均无效；对于洋地黄所致的房室传导阻滞伴室上速的疗效异搏停仅为70%，其余两种钙拮抗剂无效；对于阵发性房颤、缺血性室早，硫氮卓酮有效。

2 钙拮抗剂在心衰治疗时的应用三种主要的钙拮抗剂对于变异性心绞痛的作用以硝苯吡啶和硫氮卓酮的有效率较高，前者为82%-94%，后者为85%-91%,异搏停效果较差，为61%-86％〔1〕。

每天服硝苯吡啶40%-160mg或硫氮卓酮120-240mg；或异搏停120-20mg，分别使70％、80 ％、59％的病人心绞痛消失，长期治疗效果不变〔2〕。

日本11个研究中心的资料表明，硝苯吡啶和硫氮卓酮对缓解冠脉痉挛有显效， 75％的病人胸痛解除，90％以上病人症状缓解。

此外，上述二药还可预防由运动和硷血症引起的冠脉痉挛。

对于稳定型心绞痛，有报告199例病人，口服硝苯吡啶10mg ，每日3次，可减少心绞痛发作频率的60%，减少硝酸甘油片剂用量的47%，踏车运动耐量延长28％硝苯吡啶长期口服疗效持久，用药过程中出现心率反射性增快合用氨酰心安可纠正〔3〕。

此外，心绞痛时钙拮抗剂的选择尚应考虑同时合并的其他病症。

3 钙拮抗剂在高血压治疗中的应用目前普遍认为三种钙拮抗剂中硝苯吡啶是一种新的降压药，具有疗效迅速、使用方便、副作用小的优点。

有人将 117 例高血压分为硝苯吡啶和复方降压片两组观察，前者降压作用出现迅速，显效率为 100％，部分服用复方降压片无效者改服硝苯吡啶同样有效〔4〕。