侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗

侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。

原发性ipa较罕见。

继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。

值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。

目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。

1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。

确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。

临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。

现常用的检查方法有以下几种。

1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。

这是较为特征的征象。

但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。

除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。

“曲霉病”的临床诊断及治疗方法概述曲霉病是感染曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、黏膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。

由各种曲霉，主要是烟曲霉引起的疾病。

呈世界性分布。

曲霉腐生于植物、土壤等处，可产生大量孢子，由呼吸道进入引起呼吸道疾患，也可引起鼻窦、眼眶部感染，皮肤烧伤后可引起感染。

机体免疫力差者可以发生感染，少数可血行播散至全身，预后不良。

呼吸系统曲霉病可分变应性支气管肺曲霉病、曲霉球（真菌球）及侵袭性肺曲霉病。

系统性曲霉病常为血行播散。

病因曲霉属分为18个群，132个种和18个变种，绝大部分为非致病菌。

可引起人类疾病者有：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉和构巢裸壳孢菌、棒曲霉、杂色曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黄柄曲霉、多育曲霉等，以烟曲霉最常见。

许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染。

皮毛工作者、饲鸟者及耕种的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘、皮肤黏膜破损处以及眼部沾染了曲霉孢子而常引起感染。

临床表现曲霉病可发生在任何年龄、性别和种族，尤以农民、园艺工人及免疫功能低下的人群多见。

临床分为：1.肺曲霉病由非侵袭性曲霉病和侵袭性肺曲霉病两大类组成。

2.曲霉性鼻-鼻窦炎在真菌性鼻-鼻窦炎中，以曲霉感染最为常见，最常侵犯上颌窦、筛窦，偶可累及额窦和蝶窦等。

临床分型与肺曲霉病相似，包括非侵袭性和侵袭性曲霉病两大类。

（1）非侵袭性曲霉病①变应性曲霉性鼻-鼻窦炎最常见，好发于具有特异性变应性体质的青壮年，常有反复发作的鼻窦炎、鼻息肉或哮喘史。

②鼻窦曲霉球女性多见，病程较长，多为单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻分泌物恶臭味等。

鼻内镜检查可见黏膜肿胀，黏稠或块状分泌物，CT扫描可见鼻窦内全部或大部分为密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。

③寄生性鼻-鼻窦曲霉病多无临床症状，常在鼻内镜检查时发现鼻腔和鼻窦内黏膜样痂皮堆积。

曲霉菌检测的新方法——GM试验半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）是曲霉和青霉细胞壁多糖，当菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的真菌抗原。

检测血清、肺泡灌洗液、胸腹水等标本中GM含量（即GM试验）可以早期诊断侵袭性曲霉菌感染。

血清GM试验的临床价值1.鉴别侵袭与定植：曲菌感染时持续释放入血，定植时仅间断、极少释放入血；2.早期诊断曲霉菌感染：可早于临床症状和影像学异常1周；3.反映感染程度：GM释放量与菌量成正比，可以反映炎症反应严重性；4.指导临床治疗：血液等标本GM试验连续2次阳性，常提示需抗曲霉菌治疗；5.疗效监测：如检测值连续2次低于诊断界值，可认为病情缓解。

监测人群：血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少、同种异体干细胞移植、COPD、不明原因发热尤其伴肺部不规则浸润影等。

监测频率：建议连续动态监测（≥2次/周）。

试验结果判断：连续两次检测≥0.5，或单次≥1.0考虑阳性，可提示或诊断曲霉菌感染。

标本采集：静脉采血2-4ml（专用无热原采血管）。

标本送检：蚌埠医学院第一附属医院安徽呼吸系病临床基础省级实验室（）检测及报告时间：每周二、五上午检测，下午报告检测及结果解读：徐亮（）；张永（、3086405）附件1：GM试验联合G试验种属G试验GM试验念珠菌属＋－镰刀菌属＋－隐球菌属－＋曲霉菌属＋＋青霉/拟青霉＋＋接合菌纲－－附件2：《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》专家共识之微生物学标准a)合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；b)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；c)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；d)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；e)血液等标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）检测连续2次阳性；f)血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；g)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

急性侵袭性肺曲霉病简介目录•1概述•2疾病名称•3英文名称•4急性侵袭性肺曲霉病的别名•5分类•6ICD号•7流行病学•8急性侵袭型肺曲霉病的病因•9发病机制•10急性侵袭型肺曲霉病的临床表现•11急性侵袭型肺曲霉病的并发症•12实验室检查•13辅助检查•14急性侵袭型肺曲霉病的诊断•15急性侵袭型肺曲霉病的治疗•16预后•17急性侵袭型肺曲霉病的预防•18相关药品这是一个重定向条目，共享了急性侵袭型肺曲霉病的内容。

为方便阅读，下文中的急性侵袭型肺曲霉病已经自动替换为急性侵袭性肺曲霉病，可点此恢复原貌，或使用备注方式展现1概述急性侵袭性肺曲霉病（acute invasive pulmonary ergillosis）是侵袭型肺曲霉病中最常见和最严重的类型，几乎总是继发于免疫受损和骨髓抑制患者。

曲霉性支气管肺炎和播散性肺曲霉病大体上均可归入此范畴。

据统计，曲霉性肺炎的粗病死率为95%。

胸部症状以干咳、胸痛最常见。

咯血虽不如前两种症状常见，但十分重要，具有提示性诊断价值。

当肺内病变广泛时则出现气急、甚至呼吸衰竭。

治疗首选两性霉素B，伊曲康唑对曲霉有良好抗菌活性，已有成功治疗肺曲霉病的报道。

急性肺曲霉球有时会破溃造成严重的系统性播散，因此主张凡能胜任手术者应予外科切除。

本病预后在很大程度上取决于早期诊断和早期治疗，故对于创伤性诊断技术应取积极态度。

2疾病名称急性侵袭性肺曲霉病3英文名称acute invasive pulmonary ergillosis4急性侵袭性肺曲霉病的别名急性侵袭型肺曲霉病5分类呼吸科 > 感染性疾病 > 肺真菌病 > 肺曲霉病6ICD号B44.87流行病学急性侵袭性肺曲霉病虽然偶尔也发生于免疫防御机制健全者，但它几乎总是继发于免疫受损和骨髓抑制患者，而后者似乎是最危险的因素。

在急性白血病患者本病发生率是淋巴瘤和实体器官移植受者的20倍。

最近，Sherefz强调指出骨髓移植特别好发急性侵袭性肺曲霉病，不同病例组的患病率分布为：急性白血病1.8%，肾移植1.1%，烧伤1.8%，非层流室骨髓移植19%，然而居住层流室的骨髓移植患者为0。

最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，其最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)、实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。

最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)复合群，其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A. flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。

据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidulans)、热焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus)，以及许多其他菌种。

这些不常见或“神秘”菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同。

目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。

本文将重点讨论侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗策略。

治疗方案的选择现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、唑类及棘白菌素类。

曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。

初始治疗：以下推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。

●对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，我们推荐伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

对于重度侵袭性曲霉菌病患者，我们用伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗。

但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持。

而决定是否给予联合治疗，应权衡毒性风险和静脉给药的可行性。

●有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康唑的患者，可用耐受性更好的艾沙康唑。

其他治疗方案包括两性霉素B脂质体(AmBisome)或两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。

侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。

尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。

尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。

过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。

曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。

尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。

与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。

这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。

真菌学和流行病学有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。

在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。

其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。

在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。

许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。

尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。

研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。

然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。

这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。

隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。