帕金森病发病机制最新国内外研究进展_国华

3 遗传因素
流行病学、病例对照、双胞胎研究均提示 PD 可能存在某些 遗传倾向。此外，不同个体对 PD 的易感性（ 遗传易感性） 可能
职业与健康 2012 年 2 月第 28 卷第 4 期 Occup and Health，Feb． 2012，Vol． 28，No． 4
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不相同，不同个体接触相同的一种或多种环境毒素后其结果并 非一致，提 示 可 能 存 在 着 一 种“个 体 选 择 性 ”。随 着 研 究 的 深 入，现已相继发现了与 PD 有关的多个基因。近年来，在 PD 基 因多态性研究中，被选作研究的基因已有 30 多 种，主 要 包 括 ①代谢中解毒物质基因： 细胞色素 P450 酶、谷胱甘肽转移酶、人 血红素氧化酶、对氧磷酶、锰 － 超氧化物歧化酶等基因； ②多巴 胺代谢物质及多巴胺受体、多巴胺转运体基因： 单胺氧化酶 A、 B、儿茶酚胺-O-甲基转移酶、酪氨酸羟化酶、多巴胺受体、多巴胺 转运体等基因； ③线粒体代谢物质基因： 线粒体 tRNA、复合酶 I 亚单位等基因； ④家族性 PD 基因： α-突触核蛋白、Parkin 基因、 泛素羧基端水解酶 L1 等； ⑤其他与 PD 发病相关物质的基因： 载脂蛋白 1、低密度脂蛋白受体相关蛋白、神经胶质细胞相关神 经营养因子、雌激素受体、胆囊收缩素、免疫调节因子、神经生长 相关蛋白、线粒体 DHA、血管紧张素转换酶［6-7］等。关于上述基 因多态性与 PD 发病的关系，目前尚无定论。对家族性帕金森 病相关基因研究的较多，通过对家族性帕金森病相关基因的研 究，迄今已发现 9 个基因、13 个基因位点与帕金森病的发病相 关，分别被命名为 PARK 1 ～ 13。在已知的 9 个基因中，α-synuclein 基因（ PARK1 / PARK4 ） 、UCH-L1 基因 （ PARK5 ） 、LRRK2 基 因 （ PARK8 ） 、GIGYF2 基 因 （ PARK11 ） 和 Htra2 / Omi 基 因 （ PARK13） 为常染色体显性遗传性帕金森病致病基因，Parkin 基 因（ PARK2 ） 、PINK1 基 因 （ PARK6 ） 、DJ-1 基 因 （ PARK7 ） 和 ATP13A2 基因（ PARK9） 为常染色体隐性遗传性帕金森病致病基 因。α-突触共核蛋白为一小蛋白质，在许多脑区中含量丰富，多 集 中 于 神 经 元 突 触 前 末 梢。 α-synuclein 基 因 Ala53Thr 和 Ala39Pro 的突变导致 α-突触共核蛋白异常沉积，最终形成路易 小体。在小鼠或果蝇体内过量表达 α-synuclein 可产生典型的帕 金森病症状。尽管 α-synuclein 基因突变仅出现在小部分家族性 帕金森病患者中，但由于该基因所表达的蛋白质是路易小体的 主要组成成分，提示它在帕金森病发病过程中起重要作用。泛 素羧基末端水解酶 L1 （ UCH-L1） 在脑组织内含量丰富，路易小 体中也存 在 该 蛋 白，为 硫 醇 蛋 白 酶，属 于 去 泛 素 化 酶 家 族。 UCH-L1 基因突变可导致 UCH-L1 活性降低，异常蛋白质聚集， 进而引起神经元变性。目前，多数学者认同该基因突变仅为一 罕见的致病突变。富亮氨酸重复序列激酶 2（ LRRK2） 基因是目 前为止帕金森病患者中突变频率最高的帕金森病常染色体显性 致病基因，与晚发性帕金森病相关。该基因突变在家族性帕金 森病与散发性帕金森病中均有报道，具有显著的地域、人种差异 性，其中 LRRK2 G2019S 基因突变在南非及北欧帕金森病患者 中的突变频率为 30% ～ 40% ，而 LRRK2 G2385R 基因突变在亚 洲人群中多见［8］。我们的研究表明，LRRK2 G2019S 基因突变在 中国内地 帕 金 森 病 患 者 中 的 突 变 频 率 约 为 5． 96%［9］。由 于 LRRK2 结构功能复杂，其具体的生理学功能与致病机制尚不清 楚。GIGYF2 基因是近期新发现的帕金森病致病基因，但是我们 的研究发现，该基因突变在中国帕金森病患者中极为罕见，与帕 金森病发病无直接相关性［10］。越来越多的研究证据显示，该基 因突变可能为帕金森病的罕见突变或多态性。Htra2 / Omi 基因 编码一种线粒体相关蛋白质，其基因敲除小鼠具有帕金森病的 表型，然而该 突 变 除 在 德 国 家 系 报 道 外 其 余 研 究 均 无 阳 性 报 道［11］。对其功能研究表明，该基因可能作为 PINK1 基因的下游 基因发挥功能［12］。Parkin 蛋白在正常大脑组织中尤其是黑质 区表达丰富，具独特的分子结构，在泛素—蛋白水解酶复合体通
1 环境因素
流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化 学品、饮食习惯、吸烟等可能是 PD 发病的危险因素。外界环境 和体内某些化学物质可以选择性破坏神经元，诱发帕金森病的 症状。大多数病例对照研究发现暴露于杀虫剂的乡村人群、工 作在铜、锰、铁、铅矿的工人 PD 患病率明显增高。20 世纪 80 年 代初，在美国发现吸毒者误用 l-甲基-4-苯基 － 1，2，3，6． 四氢吡 啶（ 1-methyl-4·phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine。MPTP） 后产 生特殊的临床症状与原发性 PD 极为相似。随后发现，用 MPTP 可以制备出 PD 动物模型，以及对 MPTP 引起的 PD 病例的研究 表明，MPTP 诱导的 DA 能神经元损害与 PD 患者神经元机制障 碍明显有关。Wang［1］等研究表明，1-甲基-4-苯基吡啶离子（ 1 － meth． y］－ 4-phenyl pyridinium，MPP + ） 诱导神经毒性的潜在机 制为多元通路，包括细胞凋亡、氧化应激、铁结合、细胞代谢和信 号转导，且这种神经毒性与 PD 的发病有着共同的分子机制。 与 MPP + 结构相似的百草枯、代森锰、鱼藤酮及其他吡啶类物 质，即 MTPT 样 物 质，在 农 村 用 作 除 草 剂、杀 虫 剂，均 具 有 与 MPTP 相似的神经毒性作用。由于很难收集到特异杀虫剂使用 和数量的信息，所以人们还不能获得个体暴露或杀虫剂种类与 PD 发病率关系的定量数据。此外，还发现在自然环境中存在着 与诱发 PD 有关的异喹啉类化合物，它们广泛存在于日常食物、 动物体内及人体内，虽然现在还没有它们导致 PD 产生的直接 证据，但这类化合物的体外试验的毒性作用与鱼藤酮非常相似， 提示环境因素不但可以通过职业接触引发 PD，而且也能通过饮 食习惯的方式引发 PD。Ascherio 等［2］ 新近研究得出经常规律
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·综 述·
帕金森病发病机制最新国内外研究进展
Latest research progress at home and abroad of pathogenesis of Parkinson＇s disease
国华，宋军平 GUO Hua，SONG Jun-ping
内蒙古医学院附属人民医院神经内科，呼和浩特市 010020
关键词： 帕金森病； 发病机制； 研究进展
中国图书资料分类号： R742
文献标识码： A
文章编号： 1004 － 1257（ 2012） 04 －பைடு நூலகம்0490 － 03
帕金森病（ Parkinson's disease，PD） 是一种较为常见的中 枢神经系统变性疾病，其病变主要是由于中脑黑质致密部多巴 胺（ DA） 能神经元变性以及残存神经元细胞 DA 生物合成能力 下降从而导致纹状体区 DA 缺乏引起的。随着社会逐步进入老 龄化，PD 患者的人数也在日趋增加，但其确切的发病机制迄今 尚不十分清楚，PD 可能与环境因素、免疫学异常、线粒体功能障 碍和氧化应激过度、年龄老化、细胞凋亡等诸多因素有关，是多 种机制协同作用的结果。笔者就该病近年发病机制的研究进展 作一概述。
基金项目： 帕金森病非运动障碍并发症的研究及 临 床 测 定 （ 项 目 编 号： NY2010QN． 004）
作者简介： 国华，女，主治医师，主要从事神经内科工作。 通讯作者： 宋军平，Email： junping_song@ sina． com
饮用咖啡因的男性较不饮用者患 PD 的危险性降低。大多数有 关膳食因素与 PD 关系的流行病学研究都着重于抗氧化物对于 保护神经元免受自由基损害的作用，这与氧化应激假说是一致 的。流行病学研究发现 PD 与吸烟呈负相关。多病例对照研究 报告指出，吸烟者的患病危险性比不吸烟者低约 50% 。香烟对 神经具有保护作用的生化基础可能是香烟中的尼古丁或其他成 份对单胺氧化酶 B（ MAO-B） 的作用。尽管如此，环境因素的暴 露诱发帕金森病只能解释部分病例，多数同样接触这些环境因 素的人并未发生帕金森病，这使得越来越多的学者去研究环境 因素和其他因素对黑质多巴胺能神经元的联合作用。多项证据 证实，在遗传易感性的前提下，黑质多巴胺能神经元表现出对环 境因素的敏感性增加［3］。进一步的研究表明，有许多环境因素 如 MPTP、鱼藤酮、百草枯、铁剂等诱导的多巴胺能神经元变性 与小胶质细胞激活有关［4］。提示帕金森 病 的 发 病 与 免 疫 （ 炎 性） 机制相关。
路中发挥重要作用，参与细胞内异常蛋白质降解，是一种多用途 的神经保护剂［13-14］。Parkin 基因突变常导致 Parkin 蛋白功能 障碍，酶活力减弱或消失，造成细胞内异常蛋白质沉积，最终导 致多巴胺能神经元变性。Parkin 基因突变是早发常染色体隐性 家族性帕金森病的主要病因之一。PINK1 基因最早在 3 个欧洲 帕金森病家系中发现，该基因突变分布广泛，在北美、亚洲及我 国台湾地区均有报道［15-17］； 对该基因的功能研究发现，它与线 粒体的融合、分裂密切相关，且与 Parkin、DJ-1 和 Htra2 等帕金 森病致病基因间存在相互作用［18］，提示其在帕金森病发病机制 中发挥重要作用。DJ-1 蛋白是氢过氧化物反应蛋白，参与机体 氧化应激。DJ-1 基因突变后 DJ-1 蛋白功能受损，增加氧化应 激反应对神经元的损害。DJ-1 基因突变与散发性早发性帕金 森病的发病有关。ATP13A2 基因与常染色体隐性遗传性早发性 帕金森病相关，该基因突变在亚洲人群中较为多见，但具体功能 尚不清楚。尽管上述基因的作用已相对明确，但大多数学者认 为，帕金森病散发病例是遗传易感性和环境等多重因素联合作 用的结果。遗传因素致病除基因机制外，还包括表观遗传学机 制。目前表观遗传学与帕金森病发病之间关系的研究还不够深 入，但是已有的研究提示： 遗传因素致帕金森病的发病可能并非 DNA 序列的改变，而是表观遗传改变所致，这在一定程度上具 有重要意义，因为表观遗传改变是可逆的，可以为治疗所逆转。 目前，表观遗传学已成为基因转录调控研究的一项新热点，进一 步的研究必将为帕金森病的诊治提供有价值的线索。
2 免疫学异常
免疫学异常与 PD 的发病机制有关的观点是由 Abramsky 等 于 1978 年提出的。近年来许多研究结果支持了这一观点。Appel 和 Le 等建立了实验性免疫介导的黑质损伤模型． 他们分别 应用牛脑黑质致密部组织匀浆和 DA 能细胞株从 ES 23． 5 膜蛋 白免疫豚鼠，可产生不同程度的中脑黑质 DA 能神经元减少和 变性，甲状腺激素（ TH） 活力降低，黑质可见大量 IgG 抗体沉积。 某学者将 PD 病人的 IgG 或免疫刺激物脂多糖（ LPs） 立体定向 微量注入至大鼠一侧黑质，发现注射侧黑质的 TH 免疫阳性细 胞和 DA 能神经元损害，DA 递质降低 50% ～ 70% 。这些结果均 提示免疫学机制，尤其是体液免疫在 PD 黑质细胞损伤过程中 可能起着一定的作用。研究认为，在 PD 的病理生理过程中，胶 质细胞和细胞因子的变化在其中起重要作用。激活的小胶质细 胞和星形胶质细胞的亚群参与了黑质纹状体系统的炎症反应。 这些细胞具有吞噬功能、释放中性蛋白酶和分泌细胞因子的功 能。而持续过度 激 活 的 小 胶 质 细 胞 和 细 胞 因 子 如 肿 瘤 坏 死 因 子-a（ TNF-a） 、白介素-6（ IL-6） 、上皮生长因子（ EGF） 、转移生长 因子-a（ TGF-a） 等均可对 DA 能神经元产生毒性作用［5］。