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![肺泡蛋白沉积症[专业知识]](https://img.taocdn.com/s1/m/20934dba5a8102d277a22f7b.png)
肺泡蛋白沉积症的发病机制及诊疗进展
刘师序;熊梦冉;夏坤;李光熙
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2022(28)11
【摘要】肺泡蛋白沉积症(PAP)是肺泡表面活性物质代谢异常引起的罕见病。
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)信号中断,导致肺泡巨噬细胞功能异常,使肺泡表面活性物质清除减少是PAP最常见的发病机制。
PAP起病隐匿,临床表现缺乏特异性,需结合临床表现、影像学结果及组织病理学检查进行诊断。
支气管肺泡灌洗液状态及过碘酸希夫染色阳性、血清GM-CSF及其自身抗体的检测有助于确诊PAP,必要时还需行经支气管镜肺活检及开胸肺活检。
除常规全肺灌洗治疗,GM-CSF疗法、他汀类药物亦对PAP有效。
对PAP发病机制与治疗方法的深入探索仍是未来研究的方向。
【总页数】8页(P2159-2166)
【作者】刘师序;熊梦冉;夏坤;李光熙
【作者单位】中国中医科学院广安门医院呼吸科;中国中医科学院研究生院
【正文语种】中文
【中图分类】R563
【相关文献】
1.肺泡蛋白沉着症发病机制及其治疗的研究进展
2.肺泡蛋白沉积症发病机制的研究进展
3.肺泡蛋白沉积症的诊疗体会
4.肺泡蛋白沉着症发病机制研究进展
5.肺泡蛋白沉积症:全肺灌洗可有效清除肺泡沉积物
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PAP专场（肺泡蛋⽩沉积症）阅读 1157王俊豪关注兰天龙——肺泡蛋⽩沉着症(pulmonary alveolar proteinosis)指原因不明的肺泡内弥漫性蛋⽩沉着，⾸先由Rose于1958年报告，迄今⽂献报告约400～500例，国内于1965⾸例报告。
临床以进⾏性⽓促为特征，⽀⽓管肺泡灌洗是诊断与治疗的主要⼿段。
预后相差很⼤，有⾃愈，也有发现后⼀、⼆年内死亡的。
这是⼀种病因不明的罕见疾病，病理特点是肺泡内充满主要含磷脂和蛋⽩质的过碘酸-Schiff(PAS)染⾊阳性颗粒状物质。
肺泡蛋⽩沉着症(PAP)主要发⽣于20~60岁原来⾝体健康的⼈，PAP偶可发⽣于接触⽆机粉尘(如⼆氧化硅、铝、钛)的病⼈以及因卡⽒肺囊⾍，慢性感染，多种出⾎性恶性肿瘤，⾻髓及外⾻髓增殖性疾病或免疫抑制的病⼈。
这种相关性的意义尚不清楚。
病理变化限于肺脏.典型的表现是肺泡上⽪和间质细胞正常，但肺泡内充填着含各种⾎清和⾮⾎清蛋⽩的⽆定形PAS染⾊阳性颗粒。
肺泡内脂含量⾼，可能是因为肺泡磷脂的清除异常。
间质纤维化少见。
病理过程可能为弥漫性或局限性，可能进展亦可能稳定，或⾃⾏消失。
最常受累的是肺基底部和后部，偶尔侵犯前段，胸膜和纵隔不受影响。
临床表现 PAP最显著的特点是临床症状⼀般表现隐匿、轻微⽽胸部CT表现严重。
临床表现缺乏特异性，男⼥之⽐为2～3∶1，可发⽣于任何年龄，多数在20～50岁之间。
起病隐匿，主要症状为进⾏性⽓促。
约1/3病例有低热，⼤部分有咳嗽，痰呈乳⽩⾊泡沫状，有时见块状、胶冻状或管型咳出。
体检可有呼吸运动减弱，叩诊轻度浊⾳，肺内明显的病理性⽀⽓管呼吸⾳，偶有湿罗⾳。
重症有杵状指、紫绀及肺动脉⾼压的表现。
影像学表现1、X线：胸部X线平⽚表现为两肺中下肺野为主的斑⽚状、磨玻璃样密度增⾼影，其内可见⼩结节影，病灶对称或不对称。
部分呈蝶翼状，易误诊为肺⽔肿。
2、CT表现：胸部CT表现呈多样化，其影像改变取决于肺泡蛋⽩样物质的多少⼜跟它的分布有关，其中以两肺中下野分布多见。
肺泡蛋白质沉积症配合全肺灌洗术一例病例报告黄希1，邓立普2（1南华大学附属南华医院呼吸内科湖南衡阳421000，2南华大学附属南华医院急诊科湖南衡阳421000）摘要：肺泡蛋白质沉积症是一种慢性肺泡沉积大量过碘酸雪夫染色阳性的蛋白质类物质为特征的极少见肺部疾病。
本例资料为老年男性患者有井下作业史，经肺部CT及PAS染色初步诊断为肺泡蛋白质沉积症。
采用全肺灌洗术后患者临床症状及肺部征象和肺功能有所改善。
关键词：肺泡蛋白质沉积症，全肺灌洗术，GM-CSF，病理报告中图分类号：R563.9肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种慢性肺泡沉积大量过碘酸雪夫(Periodic Acid-Schiff,PAS)染色阳性的蛋白质类物质为特征的极少见肺部疾病。
这种疾病第一例发生于1958年[1]到2002年文献报道上升至410例左右[2]。
这种病的临床特点为进行性呼吸困难、咳嗽及低氧血症等。
胸片表现为两肺弥散性磨玻璃影，目前尚无根治办法。
国外报道全肺灌洗取得了良好效果，通过灌洗将肺泡表面的活性物质排除，从而改善肺通气和换气功能，可使PAP患者获得良好效果。
1998年至今本科已发生此类病例3例，但前面两例只采用单纯的电子支气管镜肺泡灌洗术，持续时间长，灌洗次数较多，疗效不显著，2009年4月这一例患者采用全麻下全肺灌洗术效果良好，患者临床症状和肺功能都有了明显改善。
目前将最近2009年4月这一例报道如下：1．临床资料男性，76岁，因活动后胸闷气促咳嗽咳白色泡沫痰10余年，加重伴进行性呼吸困难一周于2009年4月入院。
年轻时曾井下作业，曾在外院被误诊为特发性肺纤维化，尘肺等，经抗生素、激素和中药等对症支持治疗呼吸困难无明显好转。
来我院后在我院行肺部高分辨CT显示肺野内表现为地图状分布的、“碎石路样”表现重叠有网格状的光滑细线影的磨玻璃影，符合肺泡蛋白质沉积症表现，动脉血气(鼻导管吸氧状态下)显示PaO255mmhg，PCO244mmhg，血氧饱和度示92.1%，符合呼吸衰竭表现，肺功能示FVC68.76%，FEV175.23%，DLCO40.8%，表现为限制性通气功能障碍，支气管肺泡灌洗液呈乳白色且有灰白色沉淀，经外院过碘雪夫（PAS）染色阳性，初步诊断为肺泡蛋白质沉积症。
中医治疗肺泡蛋白沉积症盗汗一例1. 引言1.1 病例介绍病例介绍：本病例患者为一名45岁男性，主要症状为盗汗，经多次检查确诊为肺泡蛋白沉积症。
患者起病1年，盗汗症状严重影响了生活质量。
之前曾在西医医院接受治疗，但效果不明显。
经过朋友介绍，患者前来我中医诊所求治。
经过中医辨证，患者被诊断为脾虚湿困、肺气亏虚的情况。
根据患者的体质特点和病情表现，我制定了针对性的中药治疗方案，并结合针灸疗法进行治疗。
在治疗过程中，患者遵循医嘱，定期服用药物，坚持针灸疗法，同时调整饮食和生活习惯。
经过两个月的治疗，患者的盗汗症状明显减轻，生活质量得到了提高。
通过本病例的治疗，我们可以看到中医治疗肺泡蛋白沉积症盗汗的有效性，为更多类似患者提供了新的治疗选择。
2. 正文2.1 病因分析肺泡蛋白沉积症是一种少见的遗传性疾病，主要是由于肺泡内蛋白质代谢异常导致肺泡内蛋白质沉积过多，最终形成脂蛋白类似的物质沉积在肺泡壁上。
这种异常代谢可能与遗传因素、环境因素、免疫系统异常等多种因素有关。
在这种疾病中，肺泡内蛋白质沉积引起肺泡间质纤维化，最终导致呼吸功能障碍，甚至导致呼吸衰竭。
2.2 临床表现肺泡蛋白沉积症是一种罕见的疾病，临床表现多样化，常见症状包括盗汗、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征等。
患者在发病初期常表现为进行性加重的气促和乏力，随着病情进展，盗汗症状逐渐加重，尤其是在入睡时盗汗明显，严重影响了患者的生活质量。
除了盗汗症状，肺泡蛋白沉积症患者还可出现咳嗽、咳痰、胸痛等症状。
有些患者可能表现为发热、全身不适等非特异性症状，容易被误诊为其他呼吸系统疾病。
在严重病例中，患者可能出现发绀、心律失常等危重症状，需要及时处理。
肺泡蛋白沉积症的临床表现多样，患者表现可能因个体差异而有所不同。
及早发现病情变化，对盗汗等症状进行有效干预和治疗，有助于提升患者的生活质量，并促进病情的好转。
中医治疗在这方面有着独特的优势，可以有效缓解症状，提高患者的生活质量。
肺泡蛋白沉积症的治疗进展肺泡蛋白沉积症 (pulmonary alveolar proteinosis,PAP) 是 Rosen 等于 1958 年首先报道的一种少见的肺部疾病。
PAP 的病理学特征为肺泡及细支气管腔内充满无定形的过碘酸雪夫 (periodicacid-Schiff,PAS) 染色阳性的磷脂蛋白样物质。
过量的磷脂蛋白样物质沉积导致患者肺通气和换气功能障碍，引起进行性呼吸困难等。
PAP 分为先天性、继发性、免疫性三类，其中约 90％为免疫性。
长期以来临床治疗方法主要是全肺灌洗术 (whole lung lavage，WLL)，但近年来随着医学界对 PAP 发病机制认识的进一步深化，一些新方法逐渐应用于临床实践中。
现将 PAP 的治疗研究进展综述如下。
1 支气管肺泡灌洗：Ramirez1965 年首次使用支气管肺泡灌洗术治疗 PAP 后，此方法已成为目前治疗 PAP 的首选手段，有效率约为85％。
支气管肺泡灌洗通过去除 PAP 患者体内过量的肺泡磷脂样物质、抗 GM-csF 抗体、肺泡巨噬细胞 (GM-csF 的靶细胞)，从而改善PAP 患者的肺功能，缓解患者症状。
临床工作中肺泡灌洗术主要有两种形式：(1) 全肺灌洗术：患者全身麻醉后行双腔气管内插管，灌洗下侧肺，上侧肺行机械通气，灌洗单侧肺常需要 10~20 L 生理盐水。
WLL 的优势为灌洗较彻底，效果显著，疗效维持时间长，因此仍是目前治疗 PAP 最有效的方案。
但是 WLL 时需要患者行全身麻醉准备，灌洗液体量大，耗费时间长，并非所有患者可耐受，特别是婴幼儿、老年人，或机械通气也不能改善低氧血症的 PAP 患者，可在体外循环支持下或采用高频通气技术辅助对以上人群进行 WLL。
(2) 支气管镜下分段肺泡灌洗术：患者局部麻醉后在支气管镜下行肺叶或肺段灌洗治疗，灌洗单叶肺每次需200~300 ml。
此方法优势为灌洗液量少、操作时间缩短，灌洗造成的不良反应较轻，适用于不能耐受全身麻醉或单侧肺通气的患者。
但是因其单次灌洗液量少，可能造成灌洗不彻底。
肺泡灌洗术的适应证尚未有统一共识，大多认为当 PAP 患者呼吸困难症状明显，静息时 PaO2<65 1=""40="" mmhg="0.133">10％时，即有肺泡灌洗指征。
肺泡灌洗术的常见并发症有灌洗液外漏、低氧血症、气液胸、肺出血、心律失常等。
最常见的是灌洗液外漏，可使用支气管镜定位或水杯法试漏装置确认两肺分隔是否满意。
单侧通气及肺内分流常造成术中低氧血症，可在灌洗间期进行问隔正压纯氧通气合并交替负压吸引；伴发肺气肿的 PAP 患者易发生气液胸，可采用小潮气量、快频率的通气模式或术中灌洗侧肺不做加压通气来预防其发生。
临床工作中常有 PAP 患者不能使用肺泡灌洗术治疗或使用后疗效不佳、病情复发，可试用 GM-CSF、利妥昔单抗、血浆置换术等方法治疗免疫性 PAP。
2 粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor，GM-CSF)：GM-CSF 是一种造血细胞生长刺激因子，不仅具有刺激骨髓细胞增殖和分化的作用，还可以调节肺泡巨噬细胞的吞噬功能及其对表面活性物质的降解能力。
而 PAP 患者体内存在特异的 GM-CSF 抗体，造成 GM-CSF 减少，使肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能受损，从而导致表面活性物质堆积。
Dranoff 等及 stanley 等发现 GM-CSF 基因敲除小鼠可引起免疫性 PAP 也证实了以上观点，由此可尝试予免疫性 PAP 患者补充GM-CSF 治疗。
目前 GM-CSF 治疗主要有 2 种：(1) 皮下注射 GM-CSF：sevmour 等于 1996 年首次报道了皮下注射 GM-CSF 治疗 1 例 PAP 患者取到满意疗效的病例，并于 2001 年再次报道予 PAP 患者皮下注射GM-CSF 3ug·kg-1·d-1，逐渐加量为 5~20ug·kg.d 继续治疗。
该作者认为，治疗初期效果不佳系 GM-CSF 剂量偏小，同时基线肺活量低或乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高的 PAP 患者多对皮下注射GM-CSF 治疗反应不佳。
给予 PAP 患者 250 ug／d 起始剂量皮下注射 GM-CSF 治疗，8～12 周后加量为 7～18ug•kg-1·d-1，有效率为43％～75％(表 1)。
约 29％的患者出现“首剂效应”，包括皮肤潮红、畏寒、恶心及呕吐等，约 85% 的 PAP 患者皮下注射 GM-CSF 治疗后产生不良反应，包括注射部位水肿、皮疹、周身不适及中性粒细胞减少等，其中少数因 PAP 病情进展出现呼吸困难，另有学者对皮下注射 GM-CSF 的患者进行长达 39 个月的随访，并未发现严重不良反应。
(2) 吸人 GM-CSF：Tazawa 等于 2005 年首次使用吸入 GM-CSF 治疗 PAP，3 例患者症状均缓解，且血清及 BALF 中的 GM-CSF 抗体滴度均下降。
Tazawa 等于 2009 年再次进行多中心Ⅱ期临床试验，给予患者吸入高剂量 GM-CSF(125ug，2 次／d) 共 6 个周期，继续 6 个周期吸入低剂量 GM-CSF(125 ug，1 次／d)，总体有效率为 69％(表 2)，但是此次研究结果示血清中 GM-CSF 抗体滴度无明显下降。
目前对 GM-CSF 抗体滴度与疾病严重程度或治疗反应的相关性意见不一_，尚需进一步研究。
吸入 GM-CSF 的不良反应，包括发热、上呼吸道感染、肺炎、胃溃疡、腹泻、中耳炎及淋巴结结核等，研究指出以上不良反应多为一过性，其中发生肺炎者经抗生素治疗后可迅速好转。
Khan 等的荟萃分析结果显示 GM-CSF 治疗免疫性 PAP 患者的有效率约 59％，但患者接受 WLL。
治疗存在干扰，最终有效率可能被夸大，该研究发现吸入 GM-CSF(76％) 优于皮下注射 GM-CSF(48％)，作者认为可能是吸入治疗可使患者肺内 GM-CSF 浓度较高。
目前观察到的研究结果提示，使用 GM-CSF 的不良反应较轻，耐受性较好。
3 利妥昔单克隆抗体 (rituximab): 利妥昔单克隆抗体是 B 细胞表面 CD20 抗原的单克隆抗体，通过减少表达 CD20 的 B 细胞数量，影响 T 细胞的活化，进而引起细胞因子产生减少，抑制浆细胞产生GM-CSF 抗体治疗免疫性 PAP。
1996 年由 Borie 等首次报道 1 例 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗1 000 mg 每月两次，9 个月后患者病情明显改善，伴血清 GM-CSF 抗体滴度下降 (1：20 000～1：15 000)。
Amital 等对 PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 375 mg／m2 每周 1 次，4 周后患者病情改善。
Kavuru 等开展的Ⅱ期临床试验，对 10 名PAP 患者静脉注射利妥昔单抗 l 000 mg 每月 2 次治疗，其中 7 例病情缓解，伴血清及 BALF 中 GM-CSF 抗体滴度明显下降 (表 3)。
静脉使用利妥昔单抗的不良反应较少，有恶心、乏力、头痛、头晕、鼻塞及胸痛等，暂无严重不良反应报道。
4 血浆置换术：由于免疫性 PAP 患者体内存在 GM-CSF 抗体，血浆置换术可清除患者血清 GM-CSF 抗体以治疗免疫性 PAP。
Kavuru 等对 1 例 GM-CSF 无效的患者使用血浆置换术，2 个月内完成 10 次血浆置换，患者症状缓解，血清 GM-CSF 抗体滴度从 1：6 400 下降到 1：400。
Luisetti 等报道了 1 例 PAP 患者接受 10 次血浆置换术后，血清GM-CSF 抗体滴度从 250ug/ml 下降到 130ug/ml，但此时患者的临床症状、肺功能及高分辨率 CT 表现无明显改变，之后加用 WLL 治疗症状缓解，2 年后复查 GM-CSF 抗体滴度降至 56ug/ml，指出血浆置换术虽可降低 PAP 患者血清 GM-CSF 抗体滴度，但仍需将滴度降至闻浓度之下才有效，目前认为引起 PAP 的 GM-CSF 抗体浓度闽值为8~22ug/ml。
使用血浆置换术可引起血源性感染等。
目前血浆置换术治疗的病例较少，有待进一步研究，应在 WLL、GM-CSF 及利妥昔单克隆抗体治疗无效时再尝试使用血浆置换术。
5．联合治疗：对于难治性 PAP 患者，单一治疗方法常疗效不佳，可采用联合治疗。
Price 等对 1 例免疫性 PAP 患者行 3 次 WLL 治疗无效，联合吸人 GM-CSF 250 ug，2 次／d，治疗 1 个月后，患者症状及影像学均明显改善，之后逐渐减停 GM-CSF，停药 3 个月后随诊患者病情稳定。
Yamamoto 等报道 1 例免疫性 PAP 患者吸入 GM-CSF 125ug，2 次/d，治疗 1 个月后无效，加用 3 次 WLL 后再次评估患者症状及影像学表现，均得到改善。
目前，联合治疗仅限于个案病例，尚无系统评价联合治疗 PAP 的报道，其优势有待进一步研究证实，临床工作中需依据 PAP 患者病情选择联合治疗方案。
随着对 PAP 发病机制的深入研究，骨髓移植及基因治疗等逐渐应用于继发性及先天性 PAP 患者的治疗。
6 骨髓及自体造血干细胞移植：研究结果显示，PAP 小鼠存在GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受体单位 B 链缺损，骨髓移植能逆转小鼠肺部病理改变，因此推测骨髓移植可治疗存在 B 链缺损的 PAP 患者。
血液系统恶性肿瘤常伴有巨噬细胞数量减少或功能下降，造成肺泡表面活性物质清除障碍引起继发性 PAP。
骨髓移植、造血干细胞移植通过重建造血系统及免疫系统治疗 PAP，作为治疗继发于血液系统肿瘤 PAP 患者的一种新手段，但其疗效尚待进一步证实。
7 基因治疗：先天性 PAP 患者存在表面活性物质相关蛋白B(sufactant protein-B，SP-B) 缺乏或 GM-CSF、IL-3、IL-5 的共同受体 B 链基因突变，可尝试对 PAP 患者行基因治疗。
有研究使用腺病毒载体将 GM-CSF 基因转染至 GM-CSF 缺乏小鼠并使其表达GM-CSF，发现小鼠的肺泡蛋白样物质含量下降。
将带有 SP-B 和表面活性物质相关蛋白 A(sufactantprotein-A,SP-A) 的 DNA 转染至人或小鼠细胞内，均有相应的表而活性蛋白的表达。
因此基因治疗有望成为未来治疗先天性 PAP 的有效方案。
8．肺移植：在以上治疗方法均无效时可试用肺移植治疗 PAP 患者，特别是先天性 PAP 患者。
