慢性肾脏病患者血管钙化的治疗

硫代硫酸钠对血液透析慢性肾脏病并发血管钙化的改善效果岑剑华发布时间：2023-06-09T01:24:20.177Z 来源：《护理前沿》2023年05期作者：岑剑华[导读] 目的：分析硫代硫酸钠对于慢性肾脏病血液透析并血管钙化的治疗效果。

方法：选择2021年8月至2022年8月间入院治疗的212例慢性肾脏病者，均接受血液透析治疗且并发血管钙化，随机数字表分组，实验组106例采取硫代硫酸钠+基础治疗，对照组106例采取基础治疗，对比治疗效果。

结果：治疗后，实验组的各项生化指标均优于对照组，且钙化评分低于对照组（P＜0.05）。

恩平市人民医院广东恩平 529400摘要：目的：分析硫代硫酸钠对于慢性肾脏病血液透析并血管钙化的治疗效果。

方法：选择2021年8月至2022年8月间入院治疗的212例慢性肾脏病者，均接受血液透析治疗且并发血管钙化，随机数字表分组，实验组106例采取硫代硫酸钠+基础治疗，对照组106例采取基础治疗，对比治疗效果。

结果：治疗后，实验组的各项生化指标均优于对照组，且钙化评分低于对照组（P＜0.05）。

结论：硫代硫酸钠能够改善血液透析并发血管钙化的疾病程度，改善慢性肾脏病者的生化指标。

关键词：硫代硫酸钠；血液透析；慢性肾脏病；血管钙化慢性肾脏病会严重影响患者的生活质量，其病情逐渐恶化，需要进行透析治疗来代替肾脏功能。

然而，血液透析可能诱发诸多并发症，如血管钙化。

其会导致血管弹性下降、血管壁变薄，从而增加心血管事件的风险[1]。

因此，研究并寻找改善血管钙化的有效方法对于提高慢性肾脏病患者的治疗安全性具有积极意义。

硫代硫酸钠作为血管钙化的新型药物，具有改善血管钙化的潜力，且能抑制肾脏损伤。

基于此，本研究选取212例慢性肾脏病接受血液透析治疗后并发血管钙化患者，用于分析硫代硫酸钠的治疗效用。

1资料与方法1.1一般资料研究时间为2021年8月至2022年8月，计入212例慢性肾脏病者，经血液透析治疗后并发血管钙化。

慢性肾脏病血管钙化的研究进展心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）是慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者中最常见的并发症，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管钙化是CVD发生的独立危险因素。

现代医学一体化治疗CKD 并CVD多从控制血压、血糖，调整血脂，纠正贫血、甲状旁腺功能紊乱、酸中毒及同型半胱氨酸血症等治疗入手，但针对CKD血管钙化尚无公认有效的治疗方案，而中医药的临床与实验研究已逐渐显现其独特优势，因此寻求有效的中西医结合治疗手段在防治CKD病人血管钙化研究中有很重要的现实意义。

标签：慢性肾脏病；血管钙化；中西医有研究表明慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）发生率高于同龄一般人群5～8倍，CKD并发CVD病死率高，终末期肾衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。

据报道透析患者存在明显的冠状动脉疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易发生血管钙化[2]。

既往普遍认为血管钙化是单纯的由血浆钙磷过饱和被动沉积过程。

近年研究发现CKD血管钙化的发生与骨代谢异常及多种因素参与调控密切相关，包括异位骨形成、钙磷代谢紊乱诱导血管固有细胞凋亡形成钙化核、血管钙化抑制物表达缺失、血管基质重塑[3]。

CKD血管钙化发病机制研究的不断明确，为临床更好的防治血管钙化发生提供了依据。

笔者现就CKD血管钙化的中西医研究进展作一综述。

1 CKD血管钙化的西医发病机制血管钙化在CKD相关性心血管疾病的病理表现为内膜钙化和中膜钙化[4]。

研究证明CKD的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[5]。

目前国内外研究发现CKD血管钙化的机制主要为血管平滑肌细胞（SMC）病变、促进因素与抑制因素失衡两个方面。

1.1 血管平滑肌细胞（SMC）病变SMC参与血管钙化的病变包括SMC凋亡和SMC表型改变。

慢性肾脏病血管钙化的研究进展【摘要】慢性肾脏病患心血管疾病的风险性较高，同时心血管疾病也是慢性肾脏病患者死亡的首位因素，主要是因为慢性肾脏病患者血管易发生钙化性改变。

血管钙化与诸多危险因素共同作用相关，受多项病理机制的共同影响，导致部分血管平滑肌细胞分化为成骨样细胞，从而导致血管逐步发生钙化。

慢性肾脏病患者发生血管钙化后往往难以逆转，早期识别诊治为降低患者并发严重心血管事件的有效策略，对于改善患者预后具有重要价值。

本文对慢性肾脏病血管钙化的临床特点、临床筛查、防治措施等相关进展进行综述，为疾病诊治提供新的思路。

【关键词】慢性肾脏病；血管钙化；临床筛查；心血管疾病我国人口老龄化问题不断加剧，高血压、糖尿病等慢性疾病的发病率趋于升高，并发慢性肾脏病等相关肾病的患者比例增加，严重危害人类生命健康。

相关调查研究显示，并发心血管疾病是慢性肾脏病患者死亡的首要因素，其中80%-90%的患者均存在不同程度的血管钙化[1]。

血管钙化的发生可造成脉压升高、血管僵硬、心力衰竭、心室肥大，这些均为引发心血管事件的重要因素，而早期筛查慢性肾脏病患者的血管钙化情况，并采取防治措施减缓血管钙化程度，对于延缓病情进展，改善患者预后均有重要价值。

本文综述了慢性肾脏病患者发生血管钙化的临床特点、临床筛查以及防治措施相关进展。

1、慢性肾脏病血管钙化的临床特点高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾脏病患者普遍存在血管钙化等血管性病理变化，也是造成患者病情进展、不良预后甚至死亡的主要危险因素。

血管钙化可依据钙磷盐复合物沉积在血管的部位分为瓣膜钙化、中膜钙化、内膜钙化、钙化防御。

瓣膜钙化多为促炎因子与机械应力改变长期作用所致，以主动脉瓣部位钙化最为常见，随着钙化程度的不断加剧，可引发瓣膜狭窄程度加重，影响机体血运。

中膜钙化常见发生部位为大、中动脉，钙化位置为平滑肌肌层，其主要的病理变化为钙盐持续沉积于动脉内弹力层，随着钙化度的加剧，可导致脉率增加、血管硬化、收缩压升高、脉压升高等，长期可造成左心室舒张功能障碍，严重还会导致心力衰竭[2]。

ＨＩＦ－１α在慢性肾脏病血管钙化中的作用∗宋㊀玉①㊀林㊀威①㊀徐颖慧①㊀忽星歌②㊀徐荣佳①㊀姜㊀琳①㊀姜㊀晨①ә①㊀天津中医药大学第一附属医院㊀(天津㊀３００３８１)②㊀天津中医药大学㊀(天津㊀３０１６１７)ә㊀通讯作者㊀㊀慢性肾脏病(ｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅꎬＣＫＤ)的病理生理学是由存活下来的肾单位的改变来维持肾脏功能和持续的肾单位损失ꎮＣＫＤ在全球的患病率为１３.４％ꎬ并且迅速增长[１ꎬ２]ꎮ心血管疾病(ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅꎬＣＶＤ)是ＣＫＤ首要致死并发症ꎬ约占ＣＫＤ总死亡率的５０％[３]ꎮ血管钙化(ｖａｌｖｅｃａｌｃｉｆｉｃａ￣ｔｉｏｎꎬＶＣ)作为ＣＶＤ发生的首要原因ꎬ伴随着肾功能的下降而持续进展ꎬＣＫＤ５Ｄ期的ＶＣ患病率更是高达９０％[４]ꎮＣＫＤ患者由于氧耗量增加㊁微血管病变㊁贫血等机制而常常处于低氧状态[５ꎬ６]ꎬ而低氧环境可以促进血管平滑肌细胞(ＶＳＭＣｓ)向成骨细胞转化以及钙化ꎮ低氧诱导因子１(ＨＩＦ－１)是由α和β亚基组成的异二聚体ꎬＨＩＦ－１α作为ＨＩＦ－１的功能亚基ꎬ其活性蛋白ꎬ生物学功能复杂繁多ꎮ其中ꎬＨＩＦ－１α可以通过介导血管内皮生长因子Ａ(ＶＥＧＦＡ)㊁Ｒｕｎｔ转录因子２(ＲＵＮＸ２)㊁骨形态发生蛋白－２(ＢＭＰ－２)等多种成骨标志物作用参与ＶＣ形成[７~９]ꎬ同时ＨＩＦ－１α还可参与炎症反应㊁诱导细胞凋亡㊁促进血管新生㊁糖代谢途径等参与ＶＣ的形成[１０~１４]ꎮ本文根据ＣＫＤ血管钙化的特点ꎬ对ＨＩＦ－１α在ＣＫＤ血管钙化的发挥的作用作一综述ꎬ以期完善ＣＫＤ血管钙化的形成机制及发掘ＣＫＤ血管钙化的新型治疗靶点ꎬ为指导临床治疗ＣＫＤ血管钙化提供新思路ꎮ㊀㊀１㊀ＨＩＦ－１α的结构及在ＣＫＤ中的表达Ｓｅｍｅｎｚａ[１５]在研究促红细胞生成素(ＥＰＯ)的调控过程中发现并提出ＨＩＦ－１ꎬ而ＨＩＦ－１作为低氧环境下适应性反应的关键调控因子ꎬ表达于所有有核细胞中[１０]ꎮＨＩＦ－１可以在低氧状态下稳定表达ꎬ在常氧状态下被降解(见图１)ꎮＨＩＦ－１α是ＨＩＦ－１重要的功能亚基ꎬ由８２６个氨基酸组成ꎬ分子量约１２０ｋＤａꎬ结构复杂ꎬ大致如下:其Ｎ端含有基本的碱性螺旋－环－螺旋(ｂＨＬＨ)结构域和ＰＡＳ(Ｐｅｒ－ＡＲＮＴ/Ａｂｒ－Ｓｉｍ)结构域ꎬ二者共同参与α和β亚基的异二聚化以及负责与ＤＮＡ结合的区域ꎻＣ端有Ｎ－ＴＡＤ和Ｃ－ＴＡＤ两个反式激活域ꎬ二者之间的区域为抑制结构域(ＩＤ)ꎬＩＤ可以在常氧状态下抑制ＨＩＦ－１α的反式激活作用ꎻ另外ꎬＨＩＦ－１α具有两个核定位信号(ＮＬＳ)及一个细胞核输出信号(ＮＥＳ)ꎬ在介导ＨＩＦ－１α进出细胞核中发挥重要作用ꎮ并且ＨＩＦ－１α内存在Ｃ氧依赖性降解结构域(ＯＤＤＤ)ꎬ而ＯＤＤＤ中包含Ｅ３泛素配体复合物的成员之一ＶＨＬ(ｖｏｎ－ＨｉｐｐｅｌＬｉｎｄａｕ)结合的位点ꎬ所以ＯＤＤＤ也参与ＨＩＦ－１α的降解ꎬ同时ＯＤＤＤ中还有两个类ＰＥＳＴ结构域(４９９~５１８ａａ和５８１~６００ａａ)ꎬ该结构与蛋白质在细胞内的迅速降解有关[１６](见图２)ꎮＨＩＦ－１β又称芳香烃受体核转运蛋白(Ａｒｙ１ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒꎬＡＲＮＴ)ꎬ虽为结构型亚基ꎬ在细胞核内稳定表达ꎬ受氧环境影响较弱ꎬ但当两个亚基聚合ＨＩＦ－１α才可发挥出调控作用ꎮＨＩＦ－１的表达范围广泛ꎬ可以控制细胞的整体反应ꎬ在大多数肾脏相关类型的细胞中均有表达[１７~１９]ꎮ在缺氧条件下ꎬＨＩＦ－１α的稳定能够形成ＨＩＦ－１异源二聚体ꎬ它结合基因启动子及其含有核心序列(ＲＣＧＴＧ)的转录增强子中的低氧响应元件[２０]ꎬ还可转录糖酵解相关酶和凋亡调节蛋白[２１]ꎮ已有研究证实ＨＩＦ－１α的激活不仅可以显著改善肾血流㊁肾小球滤过率和肾小管钠重吸收ꎬ而且可以显著降低线粒体氧消耗㊁过氧化物产生ꎬ说明ＨＩＦ－１α的激活有益于改善早期肾衰竭和新陈代谢[２２]ꎮ另外ꎬ在ＵＵＯ中ꎬ小鼠肾小管细胞特异性ＨＩＦ－１α的基因失活被发现与肾小管细胞纤维化的减少有关ꎬ证实基因操纵对ＨＩＦ通路产生的直接影响ꎬ亦说明了ＨＩＦ－１α对肾小管细胞纤维化密切呈正相关[２３]ꎻ而在人类常染色体显性多囊肾病(ＡＤＰＫＤ)和一系列遗传小鼠模型的囊肿衬里细胞中囊性上皮细胞表达ＨＩＦ－１αꎬ并且ＨＩＦ－１α的调控可以驱动/抑制囊肿的发展[２４~２６]ꎻ在遗传性肥胖糖尿病(ｄｂ/ｄｂ)小鼠模型中ꎬ法舒地尔抑制Ｒｈｏ－Ｒｈｏ激酶信号传导的同时阻止ＨＩＦ－１α及其靶基因表达上调并减轻肾小球硬化[２７]ꎮ上述研究均说明在慢性肾脏疾病的大环境下ＨＩＦ－１α的激活表达可产生重大的影响并具有复杂性ꎮ㊀㊀２㊀慢性肾脏病血管钙化的特点及形成机制血管钙化是一种多因素共同参与的多环节病理过程ꎬ可分为血管内膜钙化㊁血管中膜钙化及心脏瓣膜钙化三种类型ꎬＣＫＤ血管钙化多见于血管中膜钙化ꎮ过去认为ＶＣ是一种磷酸钙盐被动的沉积于动脉壁的病理过程[２８]ꎬ现在认为ＶＣ为一种可以主动调节及预防的生物学过程ꎮＣＫＤ患者由于肾脏长期处于缺血缺氧状态ꎬ可通过介导多种机制发生ＶＣꎬ而ＶＣ又可以进一步加重肾脏有效灌注量不足ꎬ因此ＶＣ往往随着肾功能的下降而不断进展ꎮ现在研究认为ＣＫＤ血管钙化的形成与刺激ＶＳＭＣｓ向成骨细胞转分化及钙化[２９]㊁促/抗钙化因子失横[３０]㊁细胞凋亡[３１]㊁细胞自噬[３２]㊁氧化应激以及炎症反应等相关ꎬ此外ＦＧＦ－２３/Ｋｌｏｔｈｏ轴㊁ＢＭＰ信号通路㊁Ｎｏｔｃｈ信号通路㊁ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路[３３]㊁ｍｉｃｒｏＲＮＡ[３４]及ＨＩＦ－１α[３５]等也参与了血管钙化(见图３)ꎮ以上多种机制相互交错共同促进ＣＫＤ血管钙化的发生和进展ꎮ㊀㊀３㊀ＨＩＦ－１α参与慢性肾脏病血管钙化的形成３.１㊀促进血管平滑肌细胞成骨样分化㊀血管中膜钙化在ＣＫＤ中的钙化机制尚不完全清楚ꎮ目前有研究提出ＶＣ的形成是血管中膜ＶＳＭＣｓ向成骨样细胞表型转变的一个可以预防调控的主动过程ꎬ该过程与骨发育过程类似ꎮ而缺氧可明显增强无机磷酸盐(ＨｉＰＯ４)诱导的ＶＳＭＣ的钙化和成骨转分化ꎬ因此ＨＩＦ－１α作为关键的低氧转录因子ꎬ也是ＶＳＭＣ强化钙化的关键[３５]ꎮ有研究在５/６肾切除联合高磷高钙饮食诱导的ＣＫＤ血管钙化大鼠模型中发现ꎬＡＣＴＡ２㊁ＳＭ２２作为钙化的主动脉ＶＳＭＣ相关标志物的表达减少ꎬ而ＨＩＦ－１α及其靶基因ＶＥＧ￣ＦＡｍＲＮＡ㊁葡萄糖转运体１(ＧＬＵＴ１)ｍＲＮＡ表达明显增加ꎬ与此同时ＶＥＧＦＡ可激活下游激活Ｎｏｔｃｈ１信号通路ꎬ上调ＢＭＰ－２表达ꎬ并增加ＶＳＭＣｓ中ＲＵＮＸ２的表达ꎬ促进ＶＳＭＣ成骨样分化[３６](见图４)ꎮＶＣＭＣｓ经ＨｉＰＯ４刺激下ꎬ细胞中的钙含量㊁ＨＩＦ－１α及其靶基因㊁ＢＭＰ－２㊁ＲＵＮＸ２的表达均上调ꎬ并且该表达在低氧状态下则更明显ꎮ但当特异性失活ＨＩＦ－１α后ꎬＶＳＭＣ中的钙含量㊁ＢＭＰ－２㊁ＲＵＮＸ２变化不大ꎬ这说明ＨｉＰＯ４通过ＨＩＦ－１α信号通路介导ＶＳＭＣ成骨样分化和钙化[３６]ꎮ该团队又通过体内和体外啮齿动物模型在低氧状态下ꎬ以ＨＩＦ－１在小鼠ＶＳＭＣ中的表达为靶点ꎬ用升高的ＨｉＰＯ４阻断钙化ꎮ该研究验证了缺氧信号因子在升高的无机磷酸盐诱导的ＶＳＭＣ钙化中的作用[３５]ꎮ３.２㊀诱导炎症及氧化应激㊀现已证明ꎬ血管钙化与动脉粥样硬化(ＡＳ)两者关系密切[３７]ꎮ在ＡＳ初期的炎症环境中ꎬ血管紧张素Ⅱ㊁肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁白介素－１(ＩＬ－１)等可激活内皮细胞的ＨＩＦ－１α[１０ꎬ３８]ꎮ而ＨＩＦ－１α可上调ｉＮ￣ＯＳ㊁激活ＮＦ－κＢ信号㊁增加ＲＯＳ产生ꎬ从而使ＴＮＦ－α㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－６㊁ＩＬ－２㊁蛋白激酶Ｂ㊁丝裂原活化蛋白激酶等表达增加ꎬ最终诱导炎症产生ꎬ促进ＶＳＭＣｓ向成骨样变ꎬ促进钙盐沉积ꎬ同时相关因子继续募集单核巨噬细胞浸润㊁吞噬脂质和ＶＳＭＣｓꎬ导致 炎症－钙化 的恶性循环[３９](见图５)ꎮ与此同时ꎬ炎症和氧化应激可进一步诱导ＨＩＦ－１α表达㊁激活Ｎｏｔｃｈ１信号通路ꎬＨＩＦ－１α又可与Ｎｏｔｃｈ１胞内结构域直接结合ꎬ增强ＲＢＰ－ＪＫ的表达ꎬ多种炎症因子共同作用ꎬ从而一步促进血管钙化[７]ꎮ３.３㊀诱导细胞凋亡和细胞自噬㊀细胞凋亡及细胞自噬是血管钙化发生发展的重要机制之一[４０ꎬ４１]ꎬ大量研究显示ＶＳＭＣｓ坏死或凋亡后的降解产物基质小泡与ＶＣ的密切相关ꎬ极有可能是ＶＣ的启动因素ꎮＨＩＦ－１α可通过腺病毒Ｅ１Ｂ１９ｋＤａ相互作用蛋白３或液泡膜蛋白１途径参与细胞自噬[４２ꎬ４３]ꎬ并通过线粒体途径及死亡受体途径诱导细胞凋亡[４４]ꎮ此外ꎬＥＰＯ对内质网应激诱导细胞凋亡可发挥抑制作用[４５]ꎬ基于此Ｃｈａｎｇ等[４６]通过在大鼠体内次全肾切除或体外磷酸超载建立ＣＫＤ钙化模型ꎬ发现ＥＰＯ可抑制ＶＳＭＣｓ表型标记物的减少ꎬ逆转ＣＫＤ大鼠主动脉及培养钙化ＶＳＭＣｓ钙含量及钙盐沉积的增加ꎬ赫斯特染色和流式细胞术显示ꎬ联合应用ＥＰＯ或４－苯基丁酸可降低钙化型ＶＳＭＣｓ中凋亡细胞的数量ꎮ该研究说明ＥＰＯ可抑制内质网应激导致的细胞凋亡ꎬ而ＨＩＦ－１可以介导ＥＰＯꎬ激活肾脏内源型基因的表达ꎬ从而发挥减弱ＶＣ的作用ꎮＹａｎｇ等[４７]指出自噬在晚期糖基化终末产物(ＡＧＥｓ)诱导的ＶＳＭＣｓ钙化过程中起保护作用ꎬ随着ＡＧＥｓ的增多ꎬ通过ＨＩＦ－１α/ＰＤＫ４自噬信号通路有助于减弱ＡＧＥ－ｉｎｄｕｃｅｄＶＳＭＣｓ钙化(见图４)ꎮ３.４㊀糖代谢途径㊀丙酮酸脱氢酶激酶４(ＰＤＫ４)在丙酮酸氧化和体内葡萄糖平衡的维持中发挥重要作用ꎮＨＩＦ－１α在低氧状态下可诱导ＰＤＫ４的表达ꎬ而ＰＤＫ４通过氧化应激㊁细胞凋亡等机制导致ＶＣ[１４ꎬ４８]ꎮＶＳＭＣｓ钙化与ＡＧＥｓ密切相关ꎬＡＧＥｓ可以增强ＶＳＭＣｓ中ＨＩＦ－１α㊁ＶＧＥＦＡ㊁ＧＬＵＴ１㊁ＰＤＫ４㊁ＲＵＮＸ２㊁碱性磷酸酶(ＡＬＰ)的表达ꎬ稳定ＨＩＦ－１α可显著增加ＰＤＫ４的表达ꎬＨＩＦ－１α/ＰＤＫ４途径可能是ＡＧｓ诱导血管钙化的机制之一[１４]ꎮ骨钙素(ｂｏｎｅｇｌａｐｒｏｔｅｉｎꎬＢＧＰ)是一种能量代谢调节因素ꎬ常见于钙化血管之中ꎬＢＧＰ还可在主动脉和胫骨生长板中发挥葡萄糖代谢和矿化调节因子的作用ꎮＨＩＦ－１α作为软骨细胞在体内生存的必要因素ꎬ当体内ＨＩＦ－１α的减少可明显增加核扩散和扩大和畸形生长板[４９]ꎮ在１ꎬ２５(ＯＨ)２ＶｉｔＤ３诱导的大鼠血管钙化模型中ꎬ主动ＢＧＰ㊁ＨＩＦ－１α㊁磷酸果糖激酶(ＰＦＫ)ｍＲＮＡ表达显著升高ꎬＶＳＭＣ经ＢＧＰ干预后ꎬＨＩＦ－１α㊁ＰＦＫ㊁ＧＬＵＴ１㊁ＲＵＮＸ２㊁Ｓｏｘ９及ＡＬＰ的表达明显升高ꎬ抑制ＨＩＦ－１α的表达后可抵消ＢＧＰ的上述作用ꎬ表明ＢＧＰ可通过增加ＨＩＦ－１α依赖的糖代谢途径ꎬ即激活ＧＬＵＴ１和ＧＬＵＴ４以及激活胰岛素信号转导级联反应ꎬ将葡萄糖导入糖酵解途径ꎬ关闭线粒体的氧化磷酸化进而促进软骨的发育和血管钙化[１３]ꎮ此外ꎬ血管壁上的一些骨祖细胞ꎬ如骨髓间充质干细胞㊁血管间充质细胞等均参与了血管钙化的发生[２９]ꎬ而ＨＩＦ－１α可促进体外培养的骨髓间充质干细胞成骨样分化[５０]ꎬ这表明ＨＩＦ－１α可通过促进血管壁上的骨祖细胞成骨样分化而参与血管钙化进程中ꎮ㊀㊀４㊀ＨＩＦ－１α可成为慢性肾脏病血管钙化的治疗靶点ＣＫＤ患者出现ＣＶＤ后死亡率高㊁预后差的主要原因在于冠状动脉堵塞后导致的心肌血流量减少ꎬ使心肌细胞凋亡和心肌重构ꎬ从而导致出现慢性心力衰竭㊁心源性休克等不良心血管事件ꎮ血管新生可以通过建立有效的侧支循环ꎬ恢复缺血组织的血供改善此类过程ꎬ被认为是限制ＣＫＤ相关疾病的潜在有效策略ꎮＶＥＧＦＡ可调控血管生成ꎬ在缺血性瘢痕的愈合中至关重要ꎮｍｉＲ－２１０作为体内最重要的缺氧相关ｍｉＲＮＡꎬ在内皮细胞中过表达可刺激毛细血管样结构的形成和ＶＥＧＦ驱动的细胞迁移ꎬ而ｍｉＲ－２１０阻断可抑制该作用[５１ꎬ５２]ꎮｍｉＲ－２１０的表达主要受ＨＩＦ－１α的诱导ꎬＨＩＦ－１α通过结合在ｍｉＲ－２１０启动子的特定位点ꎬ激活其表达ꎬ在低氧条件下通过促进ＶＥＧＦ基因转录发挥血管生成作用ꎬ同时ＨＩＦ－１α也可受到ｍｉＲ－２１０的负反馈作用ꎮ说明ＨＩＦ－１α通过调控ｍｉＲ－２１０的表达对改善ＣＫＤ血管钙化病情㊁降低ＣＶＤ死亡率意义重大ꎮ高磷血症常见于ＣＫＤ患者中ꎬ也是导致血管钙化的重要影响因素之一ꎮ在升高的ＨＩＰＯ４刺激下ꎬ不仅促进血管中膜钙化ꎬ也间接使机体处于缺氧状态并激活ＨＩＦ－１αꎮＨＩＦ－１α可与升高的ＨＩＰＯ４协同作用ꎬ增强ＶＳＭＣ的成骨转分化ꎬ同时ＨＩＰＯ４还可稳定ＨＩＦ－１α蛋白[３５]ꎬ从而促进ＶＣ的进展ꎮ因此ꎬ通过抑制ＨＩＦ－１α的激活或过度表达ꎬ有望成为延缓血管钙化的治疗靶点ꎮ但是在能量和新陈代谢方面ꎬ在ＣＫＤ中ꎬＨＩＦ－１α的激活被发现可以显著改善肾血流ꎬ肾小球滤过率和肾小管钠重吸收ꎬ从而改善线粒体功能障碍和肾脏缺氧状态[５３]ꎮ说明ＨＩＦ－１α适当的调控也对ＣＫＤ具有一定的改善作用ꎮ㊀㊀５㊀ＨＩＦ－１α可作为慢性肾脏病血管钙化的生物标志物ＨＩＦ－１α与软骨和ＶＣ密切相关ꎬ已有研究表明ＨＩＦ－１α水平是冠状动脉钙化(ＣＡＣ)存在的一个独立的危险因素ꎬ并指出ＨＩＦ－１α可以预测ＶＣ[５４]ꎮ在一项比较不同氧状态下人主动脉ＶＳＭＣｓ向成骨样转分化的研究中发现ꎬ在缺氧条件ＨＩＦ－１α及其相关靶基因如ＧＬＵＴ１㊁ＶＥＧＦＡ㊁ｍＲＮＡ等的激活可以促进ＶＳＭＣ向成骨转分化[５５]ꎬ从而加快ＶＣ的进展ꎮ随着肾脏缺血缺氧状态愈加严重ꎬＨＩＦ－１α的表达也随之激活ꎬ而其表达水平与ＶＳＭＣｓ向成骨样转化或钙化水平㊁ＣＡＣ水平成正相关ꎬ并且ＨＩＦ－１α可激活一系列与促ＶＣ转化的相关通路和因子ꎬ如ＮＯＴＣＨ㊁ＲＵＮＸ２等ꎬ从而加快ＶＣ的发生发展ꎬ而升高的ＨＩＰＯ４可在和ＨＩＦ－１α协同作用下ꎬ显著增强ＶＳＭＣ的成骨转分化ꎬ从而促进ＶＣ的发生ꎮ由此可知ꎬＨＩＦ－１α可作为预测ＣＫＤ患者血管钙化发生和评估血管钙化水平的潜在的生物标记物ꎮ(本文图见插页１－４)参㊀考㊀文㊀献１.ＨｉｌｌＮＲꎬＦａｔｏｂａＳＴꎬＯｋｅＪＬꎬｅｔａｌ.Ｇｌｏｂａｌｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ.ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１６ꎬ１１(７):ｅ０１５８７６５.２.ＸｉｅＹꎬＢｏｗｅＢꎬＭｏｋｄａｄＡＨꎬｅｔａｌ.Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅｓｔｕｄｙｈｉｇｈｌｉｇｈｔｓｔｈｅｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａｔｉｏｎａｌｔｒｅｎｄｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｆｒｏｍ１９９０ｔｏ２０１６.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９４(２):５６７－５８１.３.ＤｅＪａｇｅｒＤＪꎬＧｒｏｏｔｅｎｄｏｒｓｔＤＣꎬＪａｇｅｒＫＪꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉｏ－ｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｎｏｎｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｒｔａｌｉｔｙａｍｏｎｇｐａｔｉｅｎｔｓｓｔａｒｔｉｎｇｄｉａｌｙｓｉｓ.ＪＡＭＡꎬ２００９ꎬ３０２(１６):１７８２－１７８９.４.ＬｉｕＺＨ.ＶａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｕｒｄｅｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ:ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆａｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ.ＢｍｃＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ１６(１):１－７.５.ＴａｎａｋａＴ.Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｓｏｆｔｈｅｈｙｐｏｘｉａ－ｒｅｓｐｏｎｓｅｎｅｔｗｏｒｋｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＣｌｉｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１６ꎬ２０:８３５－８４４.６.ＬｉｕＪꎬＷｅｉＱＱꎬＧｕｏＣＹꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｘｉａꎬＨＩＦꎬａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(５):Ｅ０９５０.７.ＬａｎｄｏｒＳＫꎬＬｅｎｄａｈｌＵ.Ｔｈｅｉｎｔｅｒｐｌａｙｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｅｌｌｕｌａｒｈｙ￣ｐｏｘｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇ.ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓꎬ２０１７ꎬ３５６(２):１４６－１５１.８.ＢｅｌｍｏｋｈｔａｒＫꎬＢｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎＴꎬＷｏｒｏｕＭＥꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｅｅｌａｙｅｒｓｖａｓｃｕｌａｒｗａｌｌｂｙｕｓｉｎｇＢＭＰ２－ｔｒｅａｔｅｄＭＳＣｉｎｖｏｌｖｉｎｇＨＩＦ－１αａｎｄＩｄ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓｔｈｒｏｕｇｈＪＡＫ/ＳＴＡＴｐａｔｈｗａｙｓ.ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｖꎬ２０１１ꎬ７(４):８４７－８５９.９.ＰａｎＷꎬＣａｏＺꎬＪｉａＳꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｒｅ￣ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｂｙＬＭＰ－１ａｎｄＨＩＦ－１αｄｅｌｉｖｅｒｅｄｂｙａｄｉｐｏｓｅｄｅ￣ｒｉｖｅｄｓｔｅｍｃｅｌｌｓ.ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌＬｅｔｔꎬ２０１６ꎬ３８(３):３７７－３８４.１０.ＪａｉｎＴꎬＮｉｋｏｌｏｐｏｕｌｏｕＥＡꎬＸｕＱＢꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒａｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ.ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１８３:２２－３３.１１.ＲｏｄｒＥꎬＣａｔｒｉｎａｃｉｏＣꎬＲｏｐｏｌｏＡꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌＨＩＦ－１α/ＶＭＰ１－ａｕｔｏｐｈａｇｉｃｐａｔｈｗａｙｉｎｄｕｃｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａ￣ｐｙｉｎｃｏｌｏｎ.ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.ＰｈｏｔｏｃｈｅｍＰｈｏｔｏｂｉｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１６(１１):１６３１－１６４２.１２.ＹｉｎＪꎬＮｉＢꎬＬｉａｏＷＧꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｍｏｕｓｅｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｅｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＨＩＦ‐１ｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｍｏｕｓｅｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｅｓｉｓｍｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐａｔｈｗａｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(２):１１４６－１１５５.１３.ＩｄｅｌｅｖｉｃｈＡꎬＲａｉｓＹꎬＭｏｎｓｏｎｅｇｏ－ＯｒｎａｎＥ.ＢｏｎｅＧｌａｐｒｏｔｅｉｎｉｎｃｒｅａｓｅｓＨＩＦ－１ａｌｐｈａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｉｎ￣ｄｕｃｅｓｃａｒｔｉｌａｇｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３１(９):ｅ５５－７１.１４.ＺｈｕＹꎬＭａＷＱꎬＨａｎＸＱꎬｅｔａｌ.Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄ￣ｕｃｔｓａｃｃｅｌｅｒａｔｅｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎＶＳＭＣｓｔｈｒｏｕｇｈＨＩＦ－１α/ＰＤＫ４ａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｐｐｒｅｓｓｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ.ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１３７３０.１５.ＳｅｍｅｎｚａＧＬ.ＳｅｒｅｎｄｉｐｉｔｙꎬＧｅｎｅｒｏｓｉｔｙꎬａｎｄＩｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ.Ｃｅｌｌꎬ２０１６ꎬ１６７(１):２０－２４.１６.ＰｏｕｙｓｓéｇｕｒＪꎬＤａｙａｎＦꎬＭａｚｕｒｅＮＭ.Ｈｙｐｏｘｉａｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｃａｎｃ￣ｅｒａｎｄａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｅｎｆｏｒｃｅｔｕｍｏｕｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ.Ｎａｔｕｒｅꎬ２００６ꎬ４４１(７０９２):４３７－４４３.１７.ＨｉｇｇｉｎｓＤＦꎬＫｉｍｕｒａＫꎬＢｅｒｎｈａｒｄｔＷＭꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｘｉａｐｒｏｍｏｔｅｓｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｖｏｖｉａＨＩＦ－１ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００７ꎬ１１７(１２):３８１０－３８２０.１８.ＩｓｏｅＴꎬＭａｋｉｎｏＹꎬＭｉｚｕｍｏｔｏＫꎬｅｔａｌ.ＨｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅａｃｔｉｖａｔｅｓＨＩＦ－１－ｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｉｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌｓｔｈｒｏｕｇｈａｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１０ꎬ７８(１):４８－５９.１９.ＫａｐｉｔｓｉｎｏｕＰＰꎬＳａｎｏＨꎬＭｉｃｈａｅｌＭꎬｅｔａｌ.ＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌＨＩＦ－２ｍｅｄｉａｔｅｓｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｏｖｅｒｙｆｒｏｍｉｓｃｈｅｍｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(６):２３９６－２４０９.２０.ＳｃｈｏｄｅｌＪꎬＲａｔｃｌｉｆｆｅＰＪ.Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｈｙｐｏｘｉａｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ:ｎｅｗｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ.ＮａｔＲｅｖＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１９ꎬ１５(１０):６４１－６５９.２１.ＷｕＹꎬＪｉａｎｇＺꎬＹｏｕＱꎬｅｔａｌ.Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｉｎ－ｖｉｔｒｏｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｏｎｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉ￣ｔｏｒｓ.ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ２５(１５):３８９１－３８９９.２２.ＴｈｏｍａｓＪＬꎬＰｈａｍＳ.Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ａｌｐｈａａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｒｅｎａｌｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３１３(２):２８２－２９０.２３.ＨｉｇｇｉｎｓＤＦꎬＫｉｍｕｒａＫꎬＢｅｒｎｈａｒｄｔＷＭ.Ｈｙｐｏｘｉａｐｒｏｍｏｔｅｓｆｉｂｒｏ￣ｇｅｎｅｓｉｓｉｎｖｉｖｏｖｉａＨＩＦ－１ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｔｏ－ｍｅｓ￣ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ.ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎꎬ２００７ꎬ２７(１２):１５７－１６９.２４.ＢｅｒｎｈａｒｄｔＷＭꎬＷｉｅｓｅｎｅｒＭＳꎬＷｅｉｄｅｍａｎｎＡꎬｅｔａｌ.Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｏｘｉａ－Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｉｎｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ１７０(３):０－８４２.２５.ＫｒａｕｓＡꎬＰｅｔｅｒｓＤＪＭꎬＫｌａｎｋｅＢꎬｅｔａｌ.ＨＩＦ－１ａｌｐｈａｐｒｏｍｏｔｅｓｃｙｓｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎａｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｏｆａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔｐｏｌｙ￣ｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９４(５):８８７－８９９.２６.ＡｄａｍＪ.ＲｅｎａｌｃｙｓｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎＦｈ１－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅｉｓｉｎｄｅ￣ｐｅｎｄｅｎｔｏｆｔｈｅＨｉｆ/Ｐｈｄｐａｔｈｗａｙ:ｒｏｌｅｓｆｏｒｆｕｍａｒａｔｅｉｎＫＥＡＰ１ｓｕｃｃｉｎａｔｉｏｎａｎｄＮｒｆ２ｓｉｇｎａｌｉｎｇ.ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌꎬ２０１１ꎬ２０(４):５２４－５３７.２７.ＭａｔｏｂａＫ.Ｒｈｏ－ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｐｒｅｖｅｎｔｓｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃ￣ｔｏｒ１ａｌｐｈａ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１３ꎬ８４(３):５４５－５５４.２８.ＡｍａｎｎＫ.Ｍｅｄｉａｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｎｔｉｍａｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎａｒｅｄｉｓ￣ｔｉｎｃｔｅｎｔｉｔｉｅｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２００８ꎬ３(６):１５９９－１６０５.２９.ＤｅｍｅｒＬＬꎬＴｉｎｔｕｔＹ.Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙꎬｍｅｔａｂｏｌｉｃꎬａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｍｅｃｈ￣ａｎｉｓｍｓｏｆｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ３４(４):７１５－７２３.３０.ＢｒａｎｄｅｎｂｕｒｇＶＭꎬＳｉｎｈａＳꎬＳｐｅｃｈｔＰꎬｅｔａｌ.Ｃａｌｃｉｆｉｃｕｒａｅｍｉｃａｒ￣ｔｅｒｉｏｌｏｐａｔｈｙ:ａｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｗｉｔｈａｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙｈｉｇｈｉｍｐａｃｔｏｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ－ｍｉｎｅｒａｌａｎｄｂｏｎｅｄｉｓｏｒｄｅｒ.ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１４ꎬ２９(１２):２２８９－２２９８.３１.ＰｏｎｎｕｓａｍｙＡꎬＳｉｎｈａＳꎬＨｙｄｅＧＤꎬｅｔａｌ.ＦＴＩ－２７７ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ.ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１８ꎬ１３(４):ｅ０１９６２３２.３２.ＸｕＴＨꎬＱｉｕＸＢꎬＳｈｅｎｇＺＴꎬｅｔａｌ.ＲｅｓｔｏｒａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ－３０ｂｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｌｌｅｖｉａｔｅｓｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１９ꎬ２３４(８):１４３０６－１４３１８.３３.ＪｉｎＸꎬＲｏｎｇＳꎬＹｕａｎＷꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐｂｏｘ１ｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓａｏｒｔｉｃｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅｖｉａｔｈｅＷｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙ.ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ９:６６５.３４.ＮａｎｏｕｄｉｓＳꎬＰｉｋｉｌｉｄｏｕＭꎬＹａｖｒｏｐｏｕｌｏｕＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉ￣ｃｒｏｒｎａｓｉｎａｒｔｅｒｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.Ａｎｕｐｄａｔｅａｎｄｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ.ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔꎬ２０１７ꎬ８:２０９.３５.ＭｏｋａｓＳꎬＬａｒｉｖｉｅｒｅＲꎬＬａｍａｌｉｃｅꎬＬꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ｐｌａｙｓａｒｏｌｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１６ꎬ９０(３):５９８－６０９.３６.冉茂霞ꎬ欧三桃.低氧诱导因子１α与血管钙化关系的研究进展.中国动脉硬化杂志ꎬ２０１８ꎬ２６(１２):１２１６－１２２０.３７.ＤｕｒｈａｍＡＬꎬＳｐｅｅｒＭＹꎬＳｃａｔｅｎａＭꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓ.ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１１４(４):５９０－６００.３８.ＳｃｈｏｌｚＣＣꎬＴａｙｌｏｒＣＴ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＨＩＦｐａｔｈｗａｙｉｎｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ.ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１３ꎬ１３(４):６４６－６５３.３９.ＮａｋａｈａｒａＴꎬＮａｒｕｌａＪꎬＳｔｒａｕｓｓＨＷ.Ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｌａｍｍａ￣ｔｉｏｎｉｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ:ｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｃｈｉｃｋｅｎꎬａｎｄｗｈｉｃｈｉｓｔｈｅｅｇｇ.ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１６ꎬ６７(１):７９－８０.４０.ＰｏｎｎｕｓａｍｙＡꎬＳｉｎｈａＳꎬＨｙｄｅＧＤꎬｅｔａｌ.ＦＴＩ－２７７ｉｎｈｉｂｉｔｓｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰＩ３Ｋ/Ａｋｔｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ.ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１８ꎬ１３(４):ｅ０１９６２３２.４１.ＳｈａｎａｈａｎＣＭ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｍａｔｒｉｘｖｅｓｉｃｌｅｓ:ｎｅｗｐａｒｔｎｅｒｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１３ꎬ８３(６):９８４－９８６.４２.ＷａｎｇＸꎬＲｉｂｅｉｒｏＭꎬＩｒａｃｈｅｔａ－ＶｅｌｌｖｅＡꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＨＩＦ－１αｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｉｍｐａｉｒｅｄａｕｔｏｐｈａｇｉｃｆｌｕｘｉｎｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ.Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬＤＯＩ:１０.１００２/ｈｅｐ.３０２１５.４３.ＲｏｄｒíｇｕｅｚＭＥꎬＣａｔｒｉｎａｃｉｏＣꎬＲｏｐｏｌｏＡꎬｅｔａｌ.ＡｎｏｖｅｌＨＩＦ－１α/ＶＭＰ１－ａｕｔｏｐｈａｇｉｃｐａｔｈｗａｙｉｎｄｕｃｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.ＰｈｏｔｏｃｈｅｍＰｈｏｔｏｂｉｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１６(１１):１６３１－１６４２.４４.ＹｉｎＪꎬＮｉＢꎬＬｉａｏＷＧꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｍｏｕｓｅｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｅｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙＨＩＦ－１αｔｈｒｏｕｇｈａｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｔｈｗａｙａｎｄａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｐａｔｈｗａｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(２):１１４６－１１５５.４５.ＬｕＪꎬＤａｉＱＭꎬＭａＧＳꎬｅｔａｌ.Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｃａｒｄｉａｃｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｒａｔｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ.ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ３１(４):３６７－３７９.４６.ＣｈａｎｇＪＲꎬＳｕｎＮꎬＬｉｕＹꎬｅｔａｌ.Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓｖａｓｃｕ￣ｌａｒｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.Ｐｅｐｔｉｄｅｓꎬ２０１９ꎬ１２３:１７０１８１.４７.ＹａｎｇＲꎬＺｈｕＹꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＨＩＦ－１ａｌｐｈａ/ＰＤＫ４/ａｕｔｏｐｈａｇｙｐａｔｈｗａｙｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎ￣ｄｕｃｅｄｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ.ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏ￣ｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１９ꎬ５１７(３):４７０－４７６.４８.ＭａＷＱꎬＳｕｎＸＪꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｂｉｏｇｅｎ￣ｅｓｉｓｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎａｔｔｅｎｕａｔｅｓβ－ＧＰ－ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆＶＳＭＣｓｉｎｔｏａｎｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃｐｈｅｎｏｔｙｐｅｖｉａｉｎｈｉ￣ｂｉｔｉｏｎｏｆＰＤＫ４/ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ.ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１８ꎬ４７９:３９－５３.４９.ＳｃｈｉｐａｎｉＥꎬＲｙａｎＨＥꎬＤｉｄｒｉｃｋｓｏｎＳꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｃａｒｔｉｌａｇｅ:ＨＩＦ－１ａｌｐｈａｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈａｒｒｅｓｔａｎｄｓｕｒ￣ｖｉｖａｌ.ＧｅｎｅｓＤｅｖꎬ２００１ꎬ１５:２８６５－２８７６.５０.ＬｉｕＤꎬＬｉＣ.Ｅｘｏｓｏｍｅｓｓｅｃｒｅｔｅｄｆｒｏｍｍｕｔａｎｔ－ＨＩＦ－１α－ｍｏｄｉ￣ｆｉｅｄｂｏｎｅ－ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｔｔｅｎｕａｔｅｅａｒｌｙｓｔｅｒｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄａｖａｓｃｕｌａｒｎｅｃｒｏｓｉｓｏｆｆｅｍｏｒａｌｈｅａｄｉｎｒａｂｂｉｔ.ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１７ꎬ４１(１２):１３７９－１３９０.５１.ＬｉｕＦꎬＬｏｕＹＬꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＵｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１０ｒｅｇｕｌａｔｅｓｒｅｎａｌａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｕｎｄｅｒｉｓｃｈｅｍｉａ/ｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ.Ｋｉｄｎｅｙ＆ＢｌｏｏｄＰｒｅｓｓｕｒｅＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１２ꎬ３５(３):１８２－１９１.５２.ＸｉａｏＦꎬＱｉｕＨꎬＺｈｏｕＬꎬｅｔａｌ.ＷＳＳ２５ｉｎｈｉｂｉｔｓＤｉｃｅｒꎬｄｏｗｎｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｎｇｍｉｃｒｏＲＮＡ－２１０ꎬｗｈｉｃｈｔａｒｇｅｔｓＥｐｈｒｉｎ－Ａ３ꎬｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ(ＨＭＥＣ－１)ｔｕｂｅｆｏｒｍａ￣ｔｉｏｎ.Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ２３(５):５２４－５３５.５３.ＴｈｏｍａｓＪＬꎬＰｈａｍＨꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ－１ａｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｒｅｎａｌｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ.ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３１３(２):２８２－２９０.５４.ＬｉＧꎬＬｕＷＨꎬＡｉＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍｈｙ￣ｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ａｌｐｈａａｎｄｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｐａｔｉｅｎｔｓ.ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉａｂｅｔｏｌꎬ２０１４ꎬ１３:５２.５５.ＢａｌｏｇｈＥꎬＴｏｔｈＡꎬＭｅｈｅｓＧꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａｔｒｉｇｇｅｒｓｏｓｔｅｏｃｈｏｎ￣ｄｒｏｇｅｎｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓｉｎａｎＨＩＦ－１(Ｈｙｐｏｘｉａ－ＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ１)－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｄｒｅａｃ￣ｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ.ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂＶａｓｃＢｉｏｌꎬ２０１９ꎬ３９(６):１０８８－１０９９.(收稿:２０２０－０１－１１㊀修回:２０２０－０３－０１)。

CKD血管钙化的发生及其诊治心血管疾病（CVD）是慢性肾脏病（CKD）患者致死的主要原因，超过50％的高龄透析患者死于CVD，其风险比普通人群高出20-30倍。

临床研究提示40％～60％的CKD3-5期患者存在冠状动脉和主动脉的钙化，而CKD5期患者的钙化率高达80％～90％。

临床组织学和影像学研究表明，CKD5期患者在发生心血管事件之前即有广泛的血管钙化，其血管和瓣膜钙化程度较普通人群更加严重。

血管钙化已成为CKD患者全因死亡率的独立危险因素。

因此，充分认识血管钙化的危险因素，早期发现血管钙化，并采取有效的防治措施，对于降低CKD 患者CVD的病死率具有重要的临床意义。

血管钙化指钙盐沉积在动脉壁组织的一种病理改变，是CKD-MBD的重要组成部分。

既往认为，血管钙化是一个被动的、退化的、不可避免的终末过程；现在认为，血管钙化是一个主动的、可调节的、可治疗和预防的过程。

CKD患者血管钙化可以分为营养障碍型钙化和调节型钙化，其中调节型钙化又能分为内膜钙化（AIC）、中膜钙化（AMC）和混合型。

CKD血管钙化是多因素参与调控的复杂生物学过程，其机制包括钙磷代谢紊乱致病学说、异位成骨学说、促钙化物质-抑钙化物质平衡失调学说、血管基质重塑学说等。

血管内膜钙化与中膜钙化血管钙化与钙磷代谢紊乱应对血管钙化，首先要对CKD患者进行血管钙化的危险因素评估和处理，其一般危险因素包括高血压、糖尿病、高脂血症、贫血、营养不良、肥胖、吸烟等；CKD-MBD相关的危险因素包括高磷血症、高钙血症和SHPT—或称为钙磷代谢紊乱。

钙磷代谢紊乱导致血管钙化2017年KDIGO慢性肾脏病骨与矿物质紊乱指南更新提出，CKD3a-5D期患者中，钙磷代谢紊乱的治疗应根据血磷、血钙、PTH 系列测定结果综合考虑；以降低过高血磷，维持正常血钙水平为目标；对于CKD 5D期需要降低PTH的患者中，建议分别或联合使用拟钙剂、骨化三醇或维生素D类似物。