慢性肾脏疾病血管钙化加速的研究进展
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焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展
焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展1. 引言1.1 慢性肾脏病的流行病学特征慢性肾脏病是一种全球性健康问题，其发病率和死亡率逐年增加。
根据世界卫生组织的数据显示，慢性肾脏病的患病率已经达到了全球成年人口的10%，而在老年人群中更是高达30%。
慢性肾脏病的主要危险因素包括高血压、糖尿病、高血脂等，这些危险因素导致肾小动脉和小球的持续受损，最终导致肾小球硬化和肾小管萎缩，进而引起慢性肾脏病的发展。
除了上述危险因素外，遗传、环境、生活方式等因素也与慢性肾脏病的发生密切相关。
尽管慢性肾脏病可以发生在任何年龄段，但老年人、有糖尿病或高血压、心血管疾病患者、肥胖人群以及吸烟者更容易患上慢性肾脏病。
慢性肾脏病对患者的生活质量、工作能力、甚至生命安全都会产生严重影响，因此加强对慢性肾脏病的预防和治疗具有极其重要的意义。
【内容已完结，字数200】1.2 慢性肾脏病血管钙化的临床意义慢性肾脏病血管钙化是慢性肾脏病患者常见的并发症之一，其临床意义十分重要。
随着慢性肾脏病的发展，血管钙化会导致血管壁减弱、管腔狭窄，甚至造成动脉硬化和血栓形成。
这些病变增加患者心血管事件的风险，包括心梗、中风等严重疾病的发生率。
血管钙化还会影响患者的生活质量，导致血管功能受损，血管弹性下降，从而引起高血压、冠心病等疾病的发生。
深入研究慢性肾脏病血管钙化的病理机制及其临床意义，有助于提高慢性肾脏病患者的生活质量，降低心血管事件的发生率，是当前研究的热点之一。
【字数：210】1.3 焦磷酸盐在血管钙化中的作用机制焦磷酸盐在血管钙化中的作用机制是一个复杂的过程，涉及多种细胞和分子机制的调控。
研究表明，焦磷酸盐可以通过多种途径促进血管内皮细胞的向动化，进而增加细胞间钙离子浓度，诱导钙离子在血管壁中的沉积和矿化。
焦磷酸盐还可以通过诱导细胞凋亡、促进炎症反应和调节细胞外基质的合成等方式参与血管钙化的发生和发展。
焦磷酸盐还可以影响细胞内蛋白质的翻译和磷酸化过程，进一步调控细胞生长、增殖和分化，从而影响血管壁的结构和功能。
慢性肾脏病中血管钙化的早期诊治进展
１ ． Ｆ ｅ ｔ ｕ ｉ ｎ — Ａ：是 一种肝细胞来源 的血清蛋 白，分 子量为 ６ ０ ｋ Ｄ ａ ， 在血清中浓度可达 ０ ． ５ ～１ ． ０ ｇ ｍ，与急 性重症感染呈负相关。研 究发现给予 Ｆ ｅ ｔ ｕ ｉ ｎ － Ａ ’ 小鼠 高钙磷饮食会 自发形成广泛的心肌、肾脏、肺 、舌和 皮肤 的异位钙 化［ ］ 。Ｋ ｅ ｔ ｔ ｅ ｌ ｅ ｒ等 Ｈ 的研 究显示血清
南推荐，Ｃ Ｋ Ｄ ３ ～５期患者使用腹部侧位 ｘ线片检测 是否存在血管钙化 ，使用超 声心动图检 测是否存在瓣 膜钙化， 作为替代以 Ｃ Ｔ为基础的成像检查的合理选择。 三、血管钙化的生物学标志物 影像学检查能发现 已 形 成钙化的血管组织，那么 有没有生物学标 志物可以辅助诊断血管钙化？越来越 多的证据表明，血管钙化 的过程受多种 因素调控 ，其 启动和 （ 或） 进展 与抗钙化因子的丢失、血管平滑肌 向骨软骨原性细胞分化、 循环成核复合体／ 旁分泌因子 、 凋亡、异常钙磷平衡 、基质降解等有关［ 】 引 。参与血管 钙 化过程的多种 因子也成为近年来 Ｃ Ｋ Ｄ 相关血管钙 化 的研 究热 点，研 究较 多的包 括骨形 态发 生蛋 白 ２ （ Ｂ ＭＰ ２ ）、核心结合因子 ０ 【 １（ Ｃ ｂ ｆ ａ １ ）、磷 、甲状旁 腺素 （ Ｐ Ｔ Ｈ） 和Ｖ ｉ ｔ Ｄ等，而参与抑制血管钙化的因子 有焦磷酸、基质 Ｇ ｌ ａ蛋 白 （ ＭＧ Ｐ ）、骨桥蛋白和 骨保
Ｏ １ ３年 ９ 月 第 ７卷 第 ｌ ７期
Ｃｈ ｉ ｎ ＪＣｌ ｉ
・
专 家 笔 谈 ・
慢 性 肾脏病 中血管钙化 的早期诊治进 展
沈碉 严 玉澄
心血管疾病 （ Ｃ Ｖ Ｄ）是慢性肾脏病 （ Ｃ Ｋ Ｄ）患者 最主要的致病及致死原 因，终末期肾脏病 （ Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ） 患 者Ｃ Ｖ Ｄ的病死率显著高于普通人群【 ｌ Ｊ 。 研 究显示血管 钙化与 Ｃ Ｋ Ｄ 患者 的缺血性心脏病 、 心血管死亡和全 因 死亡 密切相关［ ２ ＿ ４ 】 。心血管钙 化是 Ｃ Ｋ Ｄ 患者矿物质和 骨代 谢 紊 乱 （ Ｃ ＫＤ ＭＢ Ｄ）的一部分 ，是 慢性 肾衰 竭患 者常见的合并症。早期预 防和治疗血管钙 化对于改善 Ｃ Ｋ Ｄ患者 的预后具有重要的临床意义。 血管钙化的流行病学 早在 １ ９ ５ ９ 年，当含钙 的磷结合剂尚未普及时，尸 体解剖 已证实在患有尿毒症的继发性 甲状旁腺亢进患 者中有 ５ ６ ％发 生了心血管钙化【 ５ ］ 。随后在 １ ９ ７ ７ 年 ，有 研 究发现 ４ ４ ％的未行血液透析 的尿毒症患者 出现了包 括心、肺 、肾在 内广泛的软组织钙化，透析患者 中软 组织钙化达 ７ ９ ％ｆ ６ ］ 。而 Ｍｉ ｌ ｌ ｉ ｎ ｅ ｒ 等【 在１ ２ ０ 例平均年龄
慢性肾脏病血管钙化的诊治进展
Ｔ ０ ｇｍ 或 难 血液透析患者 。因此 Ｃ Ｄ患者 应制 定合 理饮食 方 案 ， Ｋ 在保 证 物治疗后 Ｐ Ｈ仍 超过 ８０ｐ／ ｌ 出现顽 固性 高钙血症 、 治 性瘙 痒 、 进行性 的骨关节痛 、 骨折 、 畸形 以及 肾移植后有 症状 的
高钙 血症 均可采用 甲状 旁腺 切 除术。手术 方式 有 甲状旁 腺全
高生存质 量有重要意义 。
１ Ｃ Ｄ患者血 管钙化组织学改变 Ｋ
测的冠状动脉钙化评分 ≥１０分者 ， ０ 腹部平 片检测 的腹 主动脉 钙化的敏感度和特异度分别是 ６ ％和 ９ ％ ｊ ７ １ 。腹部平 片可 以 对血管钙化进行半定量评 分 ， 进行 心血管 危险分 层 ， 能给 出动 脉钙化 的位置 ， 中膜 还是 内膜 。Ｌｎ ｏ ｏｄ ｎ等 对 ２ ２名透 析患 ０ 者 的研究证实 ， 中膜与内膜钙 化均是全 因死亡 率的独立预测 因 素， Ｒ值分别是 １． ５ ７和 ４ ８ 。当然 ， 需要更多 的研究 证据证 ．５ 还 明，Ｋ Ｃ Ｄ患者的动脉 中层钙化具有独立于内膜钙化的临床意义。 ２ ３ 脉 搏 波 速 度 脉 搏 波 速 度 （ ｕｓ ａｅ ｖｌｃｙ ． ｐｌ ｗ ｖ ｅｏｉ ， ｅ ｔ
３ ４ 二膦酸 盐 焦磷 酸是 体 内多种 代谢 反 应 的 中间产 ．
司维 拉姆和碳 酸镧是 两种广 物 ， 是一种有效 的血 管钙化 抑制 剂 ， 其与磷 酸 的 比值 在血 管钙
， 泛应 用于临床 的非铝 、 钙 的磷 结 合剂 ， 胃肠 道 内不被 吸收 化过程中起着重要 的作 用 。研 究表 明 １一羟 基 一亚 乙基 一１ 非 在 一二膦酸 ５—１ ｇ ｋ ０ｍ ／ ｇ能减 轻 ５ ６肾切 除大 鼠因骨化 三醇 引 ／ 而随粪便排 出 ， 不会加重 高钙 血症 ， 抑制 透析 患者 的动 脉钙 １ 可 化进 展。Ｃ ｅ ｏ ｈａ ｗ等 研究 表 明司 维拉 姆 比含 钙 的磷结 合 剂 起 的动脉 钙化 ， 同时改善 血管功能 。血液透 析患者 口服 １ 一
慢性肾脏病血管钙化的研究进展
慢性肾脏病血管钙化的研究进展心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）是慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者中最常见的并发症，且CVD又是CKD患者主要的死亡原因之一，而血管钙化是CVD发生的独立危险因素。
现代医学一体化治疗CKD 并CVD多从控制血压、血糖，调整血脂，纠正贫血、甲状旁腺功能紊乱、酸中毒及同型半胱氨酸血症等治疗入手，但针对CKD血管钙化尚无公认有效的治疗方案，而中医药的临床与实验研究已逐渐显现其独特优势，因此寻求有效的中西医结合治疗手段在防治CKD病人血管钙化研究中有很重要的现实意义。
标签：慢性肾脏病；血管钙化；中西医有研究表明慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）患者心血管疾病（Cardial Vessel Disease，CVD）发生率高于同龄一般人群5～8倍，CKD并发CVD病死率高，终末期肾衰竭患者死于CVD比例占43.6%[1]。
据报道透析患者存在明显的冠状动脉疾病40%～70%，提示CKD患者比一般人群更易发生血管钙化[2]。
既往普遍认为血管钙化是单纯的由血浆钙磷过饱和被动沉积过程。
近年研究发现CKD血管钙化的发生与骨代谢异常及多种因素参与调控密切相关，包括异位骨形成、钙磷代谢紊乱诱导血管固有细胞凋亡形成钙化核、血管钙化抑制物表达缺失、血管基质重塑[3]。
CKD血管钙化发病机制研究的不断明确，为临床更好的防治血管钙化发生提供了依据。
笔者现就CKD血管钙化的中西医研究进展作一综述。
1 CKD血管钙化的西医发病机制血管钙化在CKD相关性心血管疾病的病理表现为内膜钙化和中膜钙化[4]。
研究证明CKD的血管钙化被认为是独立于动脉粥样硬化的血管中膜钙化[5]。
目前国内外研究发现CKD血管钙化的机制主要为血管平滑肌细胞（SMC）病变、促进因素与抑制因素失衡两个方面。
1.1 血管平滑肌细胞（SMC）病变SMC参与血管钙化的病变包括SMC凋亡和SMC表型改变。
慢性肾脏病患者血管钙化相关生物学标志物新进展
骨形态发生蛋白，英文缩写ＢＭＰｓ，是一种转化生长因
通讯作者：张营
收稿日期：２０１９—０５
子，可以起到异位骨化、成骨等作用。ＢＭＰｓ家族成员多达３０ 个以上，其中研究发现ＢＭＰ一２，ＢＭＰ一４含量在ＣＫＤ患者血 管钙化中呈正相关，但ＢＭＰ－４在血管钙化过程中成骨转化 能力及表达特异性方面弱于ＢＭＰ一２。而研究证实ＢＭＰ一７具 有显著的血管钙化抑制作用，对ＶＣ的形成以及ＶＳＭＣｓ的成 骨转分化有着至关重要的作用。因此，骨形态发生蛋白可用 来预测ＣＫＤ患者血管钙化的发生风险。
ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ
ＡｂｅｔａＰＰ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅⅡ１．Ｊ Ａｈｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１１，２５（２）：
２９５－３０７．
【１９］Ｃｈａｂａｓ ｊＦ，ＡⅡｕｉｌｌ Ｏ，Ｒａｏ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ２ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ａｘｏｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＵ】．Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２００８，２５（１０）：１２４７—１２５６．
ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ——ｓｔａｇｅｎｏｎ——ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ ｃａｎ——
ｃｅｒＵ］．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１７，３７（１２）：６９９７—７００３， 【８］Ｈｏｆｉｃｋ ＭＦ．Ｖｉｕｍｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［１］．２００７，３５７（３）：２６６—２８１． ［９］Ｇｌｏｔｈ ＦＭ，ＩＩＩ，Ｇｕｎｄｂｅｒｇ ＣＭ，ＨｏＵｉｓ ＢＷ，Ｈａｄｄａｄ ＪＧ，Ｔｏｂｉｎ ＪＤ．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｈｏｍｅｂｏｕｎｄ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐｅｒｓｏｎｓ［１］．Ｊｏｕｒ— ｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．１９９５，２７４（２１）：
通讯作者：张营
收稿日期：２０１９—０５
子，可以起到异位骨化、成骨等作用。ＢＭＰｓ家族成员多达３０ 个以上，其中研究发现ＢＭＰ一２，ＢＭＰ一４含量在ＣＫＤ患者血 管钙化中呈正相关，但ＢＭＰ－４在血管钙化过程中成骨转化 能力及表达特异性方面弱于ＢＭＰ一２。而研究证实ＢＭＰ一７具 有显著的血管钙化抑制作用，对ＶＣ的形成以及ＶＳＭＣｓ的成 骨转分化有着至关重要的作用。因此，骨形态发生蛋白可用 来预测ＣＫＤ患者血管钙化的发生风险。
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ＡｂｅｔａＰＰ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅⅡ１．Ｊ Ａｈｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１１，２５（２）：
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【１９］Ｃｈａｂａｓ ｊＦ，ＡⅡｕｉｌｌ Ｏ，Ｒａｏ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ２ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ａｘｏｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＵ】．Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，２００８，２５（１０）：１２４７—１２５６．
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焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展
焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展慢性肾脏病是一种常见的疾病，其主要表现是肾小球滤过率降低和肾小管重构。
慢性肾脏病患者往往有高血压、糖尿病等其他疾病，这些疾病都是导致慢性肾脏病的危险因素。
同时，慢性肾脏病患者往往伴随着血容量减少和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，导致血管钙化的发生和发展。
焦磷酸盐在血管钙化中起着重要的作用，下面我们来详细了解一下焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展。
焦磷酸盐在骨骼的形成和维护中起到至关重要的作用。
在骨组织中，焦磷酸盐主要以羟基磷灰石的形式存在，而在其他软组织中则不应存在焦磷酸盐。
然而，当血管内皮细胞和平滑肌细胞发生损伤和死亡时，会释放出过多的钙和磷，导致钙和磷的沉积和结晶形成焦磷酸盐。
这种现象也被称为细胞外矿化，是造成血管钙化的重要因素。
要控制焦磷酸盐的沉积和结晶，可以从多个角度着手。
一方面，可以通过控制钙磷代谢来控制焦磷酸盐的沉积和结晶。
另一方面，则需要从分子细胞水平上控制焦磷酸盐的沉积和结晶过程，例如抑制血管平滑肌细胞向骨样化的转变等。
在慢性肾脏病血管钙化中，钙和磷代谢失调是导致血管钙化的重要因素。
钙磷代谢失调是指体内的钙和磷的比例失调，导致钙和磷的沉积和结晶。
慢性肾脏病患者往往由于肾小球减少和肾小管障碍而导致钙磷代谢失调，进而导致细胞外矿化过程的发生和发展，形成焦磷酸盐等钙盐沉积。
钙磷代谢失调可以通过控制饮食和使用药物等方式得到纠正。
例如，可以通过减少饮食中的磷摄入量来减少体内磷元素的沉积和结晶。
同时，也可以使用药物来调节钙和磷的代谢，例如钙离子拮抗剂、磷酸盐酶抑制剂等。
除了控制钙磷代谢失调，分子细胞水平上的控制焦磷酸盐的沉积和结晶过程也是一个重要的研究方向。
近年来，研究者们发现，血管平滑肌细胞的向骨样化转变是导致血管钙化的关键因素之一。
血管平滑肌细胞的向骨样化是指血管平滑肌细胞向成骨细胞样的细胞转化的过程。
这个过程中，血管平滑肌细胞会产生骨基质相关蛋白，并呈现骨矿化现象。
焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展
焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的研究进展慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是一种由多种原因引起的肾功能衰竭的综合征，患者可出现高血压、贫血、电解质紊乱等一系列临床表现。
除了肾脏功能逐渐恶化外，慢性肾脏病还会引发全身多器官的并发症，其中包括血管钙化。
血管钙化即是指血管壁内发生的钙盐沉积现象，其主要表现为动脉硬化和心血管疾病，已成为CKD患者死亡的重要原因之一。
焦磷酸盐（pyrophosphate, PPi）在血管钙化中扮演着重要的抑制作用，研究焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的作用和机制对于预防和治疗慢性肾脏病并发的血管钙化具有重要的临床意义。
一、焦磷酸盐的生物学功能焦磷酸盐是一种内源性的抑制剂，在体内能够有效地抑制骨骼和软组织的钙沉积，从而保持血管壁的柔韧性。
焦磷酸盐是由碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）降解的产物，ALP与骨骼和软组织内的无机磷酸盐发生反应生成焦磷酸盐，起到抗钙化作用。
焦磷酸盐在维持血管壁内钙平衡和防止血管钙化发生中发挥着重要的生物学功能。
慢性肾脏病患者往往伴有高磷血症，高磷血症是导致血管钙化的重要因素之一。
高磷血症会促进血管平滑肌细胞向成熟的骨样细胞转化，从而导致血管壁内钙盐的沉积和血管钙化的发生。
焦磷酸盐的生物学功能正是通过抑制钙盐的沉积来阻止血管钙化的进程。
研究表明，慢性肾脏病患者血浆中焦磷酸盐的含量明显减少，缺乏焦磷酸盐的保护作用可能是慢性肾脏病患者易发生血管钙化的重要原因之一。
焦磷酸盐还能影响细胞内钙离子的积蓄和代谢，从而降低血管平滑肌细胞钙化的趋势。
焦磷酸盐与细胞内的钙离子结合形成不溶性的磷酸钙盐，阻止钙离子的进一步沉积，从而抑制血管钙化的发生。
焦磷酸盐还可以通过调节ALP的活性，从而影响骨生成和软组织钙化的平衡，起到预防血管钙化的作用。
近年来，越来越多的研究开始关注焦磷酸盐在慢性肾脏病血管钙化中的作用和机制，以期发现新的治疗策略和药物靶点。
26448121_慢性肾病血管钙化的发病机制研究进展
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2020,
36(
4):
678-684.
素分析[
中国内镜杂志,
J].
2019,
25(
5):
20-26.
[
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3(
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微RNA与慢性肾脏病血管钙化机制的研究进展
微RNA与慢性肾脏病血管钙化机制的研究进展邢莹(综述);郝丽荣(审校)【摘要】慢性肾脏病（CKD）及终末期肾脏疾病患者有较高的心血管疾病发病率，主要原因是血管钙化。
与骨形成有很多相似之处，血管钙化是一个主动的可调节进程。
最近关于血管钙化的研究发现，微RNA（ miRNA）与启动和促进 CKD患者血管钙化的机制有关。
miRNA 在调节细胞表型、钙磷平衡及基质小囊泡中起重要作用，并影响CKD患者的血管钙化。
这种 miRNA 在血管钙化方面的重要作用对未来CKD和终末期肾脏疾病患者血管钙化进行生物标记及治疗方法的探索有重要意义。
%Patients with chronic kidney disease( CKD) and end stage renal disease have significant car-diovascular morbidity and mortality due to vascular calcification.Vascular calcification is an active,highly regulated process that has many similarities with bone formation .Recent discoveries revealed that microRNA ( miRNA) is involved in the initiation and progression of vascular calcification in CKD .miRNA regulates vas-cular calcification through controlling cell phenotype ,calcium and phosphorous homeostasis and matrix vesi-cles.The important role of miRNA in vascular calcification is of great significance for the development of bio-markers and therapeutic options for patients with CKD and end stage renal disease .【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)020【总页数】4页(P3984-3987)【关键词】慢性肾脏病;微RNA;血管钙化;细胞外基质囊泡【作者】邢莹(综述);郝丽荣(审校)【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院肾内科，哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院肾内科，哈尔滨150001【正文语种】中文【中图分类】R543.5慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是发病率高且预后差的疾病，而心血管疾病的发生与CKD有密切关系，冠心病、心肌梗死等多种心血管疾病的病理基础是血管钙化。
慢性肾脏病血管钙化机制研究进展及中医药研究概况
1 CKD 患者 VC 发病机制研究进展
近年来，对于 CKD 患者 VC 的发病机制研究不断涌现，主 要体现在血管平滑肌细胞（ vascular smooth muscle cell，VSMC） 由收缩表型向成骨样细胞表型的转换和 VSMC 细胞外基质的 矿化； VSMC 凋亡的诱导； 钙化抑制因子与钙化促进因子的失 衡； 破骨样细胞向单核细胞 /巨噬细胞分化的抑制； 炎症和氧化 应激。
* 本课题为国家自然基金资助项目（ No． 81273747） ① 中国中医科学院研究生院 （ 北京 100700） ② 中国中医科学院望京医院肾病内分泌科 （ 北京 100102） ③ 北京中医药大学研究生院 （ 北京 100029）
△ 通讯作者
中国中西医结合肾病杂志 2015 年 4 月第 16 卷第 4 期 CJITWN，April 2015，Vol． 16，No． 4
1． 1 VSMC 由 收 缩 表 型 向 成 骨 样 细 胞 表 型 的 转 换 和 VSMC 细胞外基质的矿化 目前业内普遍认为，VC 是一个由 能够分化、获得成骨样细胞表型并合成矿化调节蛋白（ 如骨钙 蛋白、骨桥蛋白等） 的细胞所介导的主动调节过程。这一过程 也被认为是 CKD 后期 VSMC 为适应体内矿物质代谢紊乱的环 境所作出的自我保护或适应性改变［4］。其特征为钙化囊泡的 形成，钙化 抑 制 因 子 表 达 的 下 降，钙 化 趋 向 基 因 的 修 饰。当 VSMC 暴露于相当于临床高磷血症的高无机磷水平时（ 磷浓度 ＞ 2． 4 mmol / L） ，环绕 VSMC 的细胞外基质钙化被诱导出来［4］。 VC 与骨钙化有相似的特征，都包含了基质囊泡和羟磷灰石结 晶［5］。矿物 质 代 谢 异 常 伴 随 的 高 磷 或 高 钙 水 平 直 接 导 致 VSMC 细胞表型的转变，使其由收缩表型向成骨样细胞表型转 换。在体外实验中，当 VSMC 暴露于高磷浓度时，编码矿化基 质和骨形成的蛋白如骨钙素（ osteocalcin） 、核心结合因子亚基 1α（ core － binding factor subunit 1α，CBFA1α） / 人类相关转录因 子 2（ runt － related transcription factor2，Ｒunx2） 的信使 ＲNAs 基 因转录上调，同时平滑肌的转录因子下调［6，7］。值得注意的是， 这些改变也发生在人和动物的钙化模型中。例如，Moe 等［8］发 现在透析患者的腹壁下动脉中膜层和内膜层都表达 CBFA1α / ＲUNX2 基因和骨桥蛋白（ osteopontin） 。Giachelli 等［4］认为，由 于 VSMC 矿化调节分子表达的增加，VSMC 细胞表型的转化可
近年来，对于 CKD 患者 VC 的发病机制研究不断涌现，主 要体现在血管平滑肌细胞（ vascular smooth muscle cell，VSMC） 由收缩表型向成骨样细胞表型的转换和 VSMC 细胞外基质的 矿化； VSMC 凋亡的诱导； 钙化抑制因子与钙化促进因子的失 衡； 破骨样细胞向单核细胞 /巨噬细胞分化的抑制； 炎症和氧化 应激。
* 本课题为国家自然基金资助项目（ No． 81273747） ① 中国中医科学院研究生院 （ 北京 100700） ② 中国中医科学院望京医院肾病内分泌科 （ 北京 100102） ③ 北京中医药大学研究生院 （ 北京 100029）
△ 通讯作者
中国中西医结合肾病杂志 2015 年 4 月第 16 卷第 4 期 CJITWN，April 2015，Vol． 16，No． 4
1． 1 VSMC 由 收 缩 表 型 向 成 骨 样 细 胞 表 型 的 转 换 和 VSMC 细胞外基质的矿化 目前业内普遍认为，VC 是一个由 能够分化、获得成骨样细胞表型并合成矿化调节蛋白（ 如骨钙 蛋白、骨桥蛋白等） 的细胞所介导的主动调节过程。这一过程 也被认为是 CKD 后期 VSMC 为适应体内矿物质代谢紊乱的环 境所作出的自我保护或适应性改变［4］。其特征为钙化囊泡的 形成，钙化 抑 制 因 子 表 达 的 下 降，钙 化 趋 向 基 因 的 修 饰。当 VSMC 暴露于相当于临床高磷血症的高无机磷水平时（ 磷浓度 ＞ 2． 4 mmol / L） ，环绕 VSMC 的细胞外基质钙化被诱导出来［4］。 VC 与骨钙化有相似的特征，都包含了基质囊泡和羟磷灰石结 晶［5］。矿物 质 代 谢 异 常 伴 随 的 高 磷 或 高 钙 水 平 直 接 导 致 VSMC 细胞表型的转变，使其由收缩表型向成骨样细胞表型转 换。在体外实验中，当 VSMC 暴露于高磷浓度时，编码矿化基 质和骨形成的蛋白如骨钙素（ osteocalcin） 、核心结合因子亚基 1α（ core － binding factor subunit 1α，CBFA1α） / 人类相关转录因 子 2（ runt － related transcription factor2，Ｒunx2） 的信使 ＲNAs 基 因转录上调，同时平滑肌的转录因子下调［6，7］。值得注意的是， 这些改变也发生在人和动物的钙化模型中。例如，Moe 等［8］发 现在透析患者的腹壁下动脉中膜层和内膜层都表达 CBFA1α / ＲUNX2 基因和骨桥蛋白（ osteopontin） 。Giachelli 等［4］认为，由 于 VSMC 矿化调节分子表达的增加，VSMC 细胞表型的转化可
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２ 血管钙化 的主要诱导 因素
２ ． １ ． ２ 纳 米 晶体 最 近 ， Ｓ ａ ｇ ｅ等 提 出 了高 磷 促 进 Ｖ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 钙 化的另一新 机制。他们 发现 ， 高磷在体外可 以诱导纳 米 晶体形成 ， 后者 导致 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 关键 的成 骨 调控 蛋 白——骨形 成蛋 白 一 ２和骨桥蛋 白的表达 增加 ， 但高浓度 游离 的磷离子并
中 国 中西 医 第 ７期
Ｃ Ｊ Ｉ Ｔ ＷＮ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ３ 。 Ｖ ｏ １ ． １ ４， Ｎ ｏ ． ７
・
６ ５１ ・
慢 性 肾脏 疾病 血 管 钙化 加 速 的研 究 进展
刘 曜蓉① 方 炜① △
Ｌ ｉ 等 发现钙 心血管疾病 （ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ， Ｃ Ｖ Ｄ） 是慢性 肾脏疾 病 化的作用 。在高磷血症 的尿 毒症 大 鼠模 型 中， （ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ， Ｃ Ｋ Ｄ） 患者的主要死亡原 因… 。统计 数 化的主动脉 Ｐ ｉ ｔ 一１表达增加 ， 而且 通过 ｓ ｉ Ｒ Ｎ Ａ抑制 Ｐ ｉ ｔ 一１的 据表 明 ， 大约 ５ ０ ％终末期 肾衰竭 （ ｅ ｎ ｄ—ｓ ｔ ａ ｇ ｅ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， 活性 后 ， Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 表达成骨蛋 白的能力 明显 受抑 ， 进一步证 明了 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ） 患者死于心血管疾 病 Ｊ 。大量 研究 发现 血管钙 化是 引 Ⅲ型钠磷 共转 运子 Ｐ ｉ ｔ 一 １在高磷促进血管钙化的机制 中发挥关 起Ｃ Ｋ Ｄ患 者发 生 Ｃ Ｖ Ｄ 的一个 关键 危 险因素 Ｊ 。血 管钙 化 与 键作用 。然而 ， Ｖ ｉ ｌ ｌ ａ—Ｂ ｅ ｌ ｌ ｏ ｓ ｔ ａ 最 近公布 了一个 Ｖ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 磷 粥样硬化斑块数量 、 心肌梗死 和心脏骤停等心血管 事件 的发 生 转运 的动力分析， 结果 表明在磷 的生 理浓度下 （ 一１ ． １ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） 都呈密切相关 ， 是强 有力 的心血管死亡率和总死亡 率的预测 因 Ｐ ｉｔ 一１的表达 已经达 到饱 和。也 有研 究发现 Ｐ ｉｔ 一１在 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 子 。一些 非传 统危险因素 ， 例如高磷血症 、 炎症 、 氧化应激 和 的细胞膜 表达 量非 常 少 ， 而 在 内质 网 的表 达量 相对 丰 富 。 尿毒症毒素等在 Ｃ Ｋ Ｄ患者血管钙化 的发 生机制 中起着 至关 重 以上研究 提 示细 胞 外磷 浓 度 的升 高 可 能不 会 引起 细 胞 膜上
血管钙化是磷酸钙 以羟基磷灰石 的形式沉积 在血管壁 ｊ 。 诱导 的 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙 化时 ， Ｐ ｉ ｔ 一１的表达仍增 加 ， 提示 钙化 的发生 根 据钙化的部位和与动脉粥样硬化斑块 的相 关性 ， 血 管钙化分 和 Ｐ ｉ ｔ 一１的表达并不一致 。因此 ， ｉｔ Ｐ 一１在血管钙化 发病机制
要 的作用。 １ 血 管钙化 的病理 生理 与临床 意义
ｉｔ Ｐ 一１ 的数量增加 。因此 ， 磷转运 的增加 可能 与细胞 膜 Ｐ ｉ ｔ 一１ 的功能增 强有关 。但 是 ， 调控 Ｐ ｉ ｔ 一１功能 的机 制 目前 尚不清 楚 。另外 ， Ｗａ ｎ ｇ 等 报道 当采 用胰 岛 素抑 制 了 ２ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ磷
为两类 ， 第一类是动脉粥样硬化性钙化 ， 位 于血管 内膜 ， 以斑块 中的作用 目前仍有 争议 。 形 式出现 ， 与 细胞 坏 死 、 炎 症 和 脂质 沉 积 有关 Ｊ 。第 二类 是
一
般研 究 认 为磷 甲酸 （ Ｐ Ｆ Ａ） 是 Ⅲ型钠 依 赖 的磷 转 运子
Ｐ ｉ ｔ 一１ ， Ｐ ｉ ｔ 一 ２ ） 的抑制剂 ， 因此具有抑 制 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙 化 的作用 。 Ｍ ｏ ｎ ｃ ｋ ｅ ｂ ｅ ｒ ｇ 硬化 ， 沿血管 中层形成无定 形的矿物 ， 弥散分 布 ， 与 （ 动脉粥样硬化无关 ， 也被称作 动脉 中层钙化 ， 这一类 型 在 Ｃ Ｋ Ｄ 但是 目前 已有研究 表明 Ｐ Ｆ Ａ是 Ⅱ型钠依赖 的磷转运 子的抑制 患者中更 为常见 。研究 表明动脉中层钙化 是 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ患者心 剂 ， 与Ｐ ｉｔ 一 １和 Ｐ ｉ ｔ 一 ２的表达无 关 ， 而且 Ｐ Ｆ Ａ抑制钙 化的作用 而是直接抑制磷 酸钙 晶体 的 血 管死 亡的重要 预测因素 。另外 ， 小动脉 中层钙化 可引起缺 并不依赖 于阻断细胞膜 的磷 转运 ， 血 性皮 肤损伤 ， 被称 为钙性尿 毒症性 小动脉 病 （ Ｃ Ｕ Ａ） ， 是 血管 形成 。因此 ， 关于 Ｐ Ｆ Ａ对 Ⅲ型钠依 赖 的磷 转运 子 （ ｉｔ Ｐ 一１ ， ｉ ｔ 一 ２ ） 的作用仍需进一步研究 阐明。 中层钙 化的一种严重并发 症 ， 大多发 生在 透析 患者 中 ， 与极高 Ｐ 的死亡 率有 关 。因此 ， Ｃ Ｋ Ｄ患者 被视 为心 血管 疾病 的高危 险人群 。
２ ． １ 高磷 血症 高磷 血 症 是 Ｃ Ｋ Ｄ患 者 的常 见并 发 症 。 不参 与 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 成 骨蛋 白的表达 ， 而且 也未 引起 Ｐ ｉｔ 一１的表达 高磷 与 Ｃ Ｋ Ｄ患者 的 Ｃ Ｖ Ｄ死亡 率增加有 关 Ｊ ， 是促 进 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ患 增加 ， 提示高磷 可能 通过诱 导 纳米 晶体 形成 从 而促 进 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 他们发现纳米 晶体形成抑制剂 者血管钙化的关键因素 之一 。体 外研究 表 明高磷 不仅参 与 羟 钙化 和成 骨蛋 白的表达 。而且 ， 基磷灰 石晶体的形成 ， 而且能 够以剂量 和时间依赖 的方 式促进 可以阻断高磷 引起 的 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙化 和成骨 蛋 白的表 达 ， 进 一 步
２ ． １ ． ２ 纳 米 晶体 最 近 ， Ｓ ａ ｇ ｅ等 提 出 了高 磷 促 进 Ｖ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 钙 化的另一新 机制。他们 发现 ， 高磷在体外可 以诱导纳 米 晶体形成 ， 后者 导致 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 关键 的成 骨 调控 蛋 白——骨形 成蛋 白 一 ２和骨桥蛋 白的表达 增加 ， 但高浓度 游离 的磷离子并
中 国 中西 医 第 ７期
Ｃ Ｊ Ｉ Ｔ ＷＮ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ３ 。 Ｖ ｏ １ ． １ ４， Ｎ ｏ ． ７
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６ ５１ ・
慢 性 肾脏 疾病 血 管 钙化 加 速 的研 究 进展
刘 曜蓉① 方 炜① △
Ｌ ｉ 等 发现钙 心血管疾病 （ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ， Ｃ Ｖ Ｄ） 是慢性 肾脏疾 病 化的作用 。在高磷血症 的尿 毒症 大 鼠模 型 中， （ ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ ｄ ｉ ｓ ｅ ｓｅ ａ ， Ｃ Ｋ Ｄ） 患者的主要死亡原 因… 。统计 数 化的主动脉 Ｐ ｉ ｔ 一１表达增加 ， 而且 通过 ｓ ｉ Ｒ Ｎ Ａ抑制 Ｐ ｉ ｔ 一１的 据表 明 ， 大约 ５ ０ ％终末期 肾衰竭 （ ｅ ｎ ｄ—ｓ ｔ ａ ｇ ｅ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， 活性 后 ， Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 表达成骨蛋 白的能力 明显 受抑 ， 进一步证 明了 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ） 患者死于心血管疾 病 Ｊ 。大量 研究 发现 血管钙 化是 引 Ⅲ型钠磷 共转 运子 Ｐ ｉ ｔ 一 １在高磷促进血管钙化的机制 中发挥关 起Ｃ Ｋ Ｄ患 者发 生 Ｃ Ｖ Ｄ 的一个 关键 危 险因素 Ｊ 。血 管钙 化 与 键作用 。然而 ， Ｖ ｉ ｌ ｌ ａ—Ｂ ｅ ｌ ｌ ｏ ｓ ｔ ａ 最 近公布 了一个 Ｖ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ 磷 粥样硬化斑块数量 、 心肌梗死 和心脏骤停等心血管 事件 的发 生 转运 的动力分析， 结果 表明在磷 的生 理浓度下 （ 一１ ． １ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ） 都呈密切相关 ， 是强 有力 的心血管死亡率和总死亡 率的预测 因 Ｐ ｉｔ 一１的表达 已经达 到饱 和。也 有研 究发现 Ｐ ｉｔ 一１在 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 子 。一些 非传 统危险因素 ， 例如高磷血症 、 炎症 、 氧化应激 和 的细胞膜 表达 量非 常 少 ， 而 在 内质 网 的表 达量 相对 丰 富 。 尿毒症毒素等在 Ｃ Ｋ Ｄ患者血管钙化 的发 生机制 中起着 至关 重 以上研究 提 示细 胞 外磷 浓 度 的升 高 可 能不 会 引起 细 胞 膜上
血管钙化是磷酸钙 以羟基磷灰石 的形式沉积 在血管壁 ｊ 。 诱导 的 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙 化时 ， Ｐ ｉ ｔ 一１的表达仍增 加 ， 提示 钙化 的发生 根 据钙化的部位和与动脉粥样硬化斑块 的相 关性 ， 血 管钙化分 和 Ｐ ｉ ｔ 一１的表达并不一致 。因此 ， ｉｔ Ｐ 一１在血管钙化 发病机制
要 的作用。 １ 血 管钙化 的病理 生理 与临床 意义
ｉｔ Ｐ 一１ 的数量增加 。因此 ， 磷转运 的增加 可能 与细胞 膜 Ｐ ｉ ｔ 一１ 的功能增 强有关 。但 是 ， 调控 Ｐ ｉ ｔ 一１功能 的机 制 目前 尚不清 楚 。另外 ， Ｗａ ｎ ｇ 等 报道 当采 用胰 岛 素抑 制 了 ２ ｍ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ磷
为两类 ， 第一类是动脉粥样硬化性钙化 ， 位 于血管 内膜 ， 以斑块 中的作用 目前仍有 争议 。 形 式出现 ， 与 细胞 坏 死 、 炎 症 和 脂质 沉 积 有关 Ｊ 。第 二类 是
一
般研 究 认 为磷 甲酸 （ Ｐ Ｆ Ａ） 是 Ⅲ型钠 依 赖 的磷 转 运子
Ｐ ｉ ｔ 一１ ， Ｐ ｉ ｔ 一 ２ ） 的抑制剂 ， 因此具有抑 制 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙 化 的作用 。 Ｍ ｏ ｎ ｃ ｋ ｅ ｂ ｅ ｒ ｇ 硬化 ， 沿血管 中层形成无定 形的矿物 ， 弥散分 布 ， 与 （ 动脉粥样硬化无关 ， 也被称作 动脉 中层钙化 ， 这一类 型 在 Ｃ Ｋ Ｄ 但是 目前 已有研究 表明 Ｐ Ｆ Ａ是 Ⅱ型钠依赖 的磷转运 子的抑制 患者中更 为常见 。研究 表明动脉中层钙化 是 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ患者心 剂 ， 与Ｐ ｉｔ 一 １和 Ｐ ｉ ｔ 一 ２的表达无 关 ， 而且 Ｐ Ｆ Ａ抑制钙 化的作用 而是直接抑制磷 酸钙 晶体 的 血 管死 亡的重要 预测因素 。另外 ， 小动脉 中层钙化 可引起缺 并不依赖 于阻断细胞膜 的磷 转运 ， 血 性皮 肤损伤 ， 被称 为钙性尿 毒症性 小动脉 病 （ Ｃ Ｕ Ａ） ， 是 血管 形成 。因此 ， 关于 Ｐ Ｆ Ａ对 Ⅲ型钠依 赖 的磷 转运 子 （ ｉｔ Ｐ 一１ ， ｉ ｔ 一 ２ ） 的作用仍需进一步研究 阐明。 中层钙 化的一种严重并发 症 ， 大多发 生在 透析 患者 中 ， 与极高 Ｐ 的死亡 率有 关 。因此 ， Ｃ Ｋ Ｄ患者 被视 为心 血管 疾病 的高危 险人群 。
２ ． １ 高磷 血症 高磷 血 症 是 Ｃ Ｋ Ｄ患 者 的常 见并 发 症 。 不参 与 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 成 骨蛋 白的表达 ， 而且 也未 引起 Ｐ ｉｔ 一１的表达 高磷 与 Ｃ Ｋ Ｄ患者 的 Ｃ Ｖ Ｄ死亡 率增加有 关 Ｊ ， 是促 进 Ｅ Ｓ Ｒ Ｄ患 增加 ， 提示高磷 可能 通过诱 导 纳米 晶体 形成 从 而促 进 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 他们发现纳米 晶体形成抑制剂 者血管钙化的关键因素 之一 。体 外研究 表 明高磷 不仅参 与 羟 钙化 和成 骨蛋 白的表达 。而且 ， 基磷灰 石晶体的形成 ， 而且能 够以剂量 和时间依赖 的方 式促进 可以阻断高磷 引起 的 Ｖ Ｓ ＭＣ ｓ 钙化 和成骨 蛋 白的表 达 ， 进 一 步