慢乙肝治疗的关键---持久免疫控制

干扰素治疗慢性乙肝实现血清HBsAg消失后的管理发表时间：2017-07-20T14:04:53.193Z 来源：《中国医学人文》2017年第5期作者：吕其军刘丽娜周芳余永勤[导读] 干扰素治疗慢性乙型肝炎实现血清HBsAg消失或转换后部分患者于1年内可能出现乙肝复发，需要继续加以管理。

胜利油田中心医院感染病科；山东东营 257034【摘要】目的：了解干扰素治疗慢性乙肝实现血清HBsAg消失后免疫控制的稳定性。

方法：30例经干扰素治疗并出现血清HBsAg消失（或转换）的慢性乙肝中度患者，随访3年以上，观察血清HBsAg、HBVDNA及肝功稳定情况。

结果：有5例出现HBsAg反跳，其中3例伴HBVDNA及ALT反弹，重复干扰素治疗1年实现HBsAg、HBeAg血清转换，其中1例停用干扰素不久出现抗核抗体及血清补体下降，蛋白尿，确诊为狼疮后激素治疗3月即呈现为HBsA、HBeAg、HBVDNA及ALT均上升，选择恩替卡韦维持治疗实现完全应答；2例未出现HBVDNA及ALT反跳的患者，在之前的干扰素治疗中未实现HBeAg消失但伴补体下降，选择替比夫定维持治疗，其中1例维持HBsAg阴性而HBeAg阳性，另1例则为HBsAg阳性、HBeAg阴性。

结论：干扰素治疗慢性乙型肝炎实现血清HBsAg消失或转换后部分患者于1年内可能出现乙肝复发，需要继续加以管理。

关键词：病毒性肝炎，乙型；干扰素，乙肝表面抗原。

CHB 的治疗目标非常明确，就是通过长期有效的抗病毒治疗减轻肝脏的炎症和纤维化，阻止或延缓疾病进展，避免肝硬化和失代偿性肝病，减少 HCC 的发生，延长生存期和提高生活质量。

然而，对抗病毒药物治疗的终点即停药的标准一直没有达成统一[1]。

CHB的抗病毒治疗终点一直是医生及患者共同关注的问题。

2009年版《欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》对CHB的治疗终点做了细致的分类，其中实现血清HBsAg转换定义为“理想终点”，而2012年版欧洲指南在保留原有分类的基础上对此终点的定义有所调整[2]：即无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性的CHB，理想的终点是停药后持续的HBsAg消失乃至HBsAg血清学转换，这意味着肝脏炎症的彻底缓解和长期预后的改善。

乙肝治疗走向成功的关键是实现持久的免疫控制2010第20届亚太肝病学会年会（APASL）于3月25-28日在中国北京举行，这是北京首次举办这一亚太地区肝病学界的盛会，来自世界各地的代表和众多亚太及至世界知名的肝病学专家和学者云集一堂，共享最新信息和交流研究经验。

从大会上获悉，在慢性乙肝抗病毒治疗方面，有关乙肝治疗的持久免疫控制等研究热点受到了越来越多的关注。

为此，本次大会的学术委员会主席、中国工程院庄辉院士就会议期间发布的关于干扰素治疗慢性乙肝的最新研究进展和临床治疗成果等与记者们进行了分享和探讨。

持久免疫控制是迈向继续成功的关键从慢性乙肝的发病机制来看，乙肝病毒之所以持续感染，主要是机体缺乏有效的免疫控制。

如果调动了有效的抗乙肝病毒的免疫力，被感染细胞有可能获得持续清除。

因此慢性乙肝的治疗单纯抑制病毒是不够的，实现持久的免疫控制是关键。

那么如何来获得持久的免疫控制？长期研究表明，派罗欣（聚乙二醇干扰素a-2a）可使e抗原阳性和e抗原阴性患者均有望获得停药后持久的免疫控制。

对e抗原阳性的慢性乙肝患者（大三阳），使用派罗欣治疗结束后半年获得HBeAg 血清转换的比率为32%，结束1年时升高至42%；对e抗原阴性的慢性乙肝患者（小三阳），使用派罗欣治疗48周时，停药后1年的持久应答率(持久HBV DNA £ 10,000 cp/ml)为31％。

这是因为其干扰素具有双重抗病毒机制，在抑制病毒复制的同时，可激发患者自身的免疫力，使得在停药后机体仍具有抗病毒作用，从而获得持久的免疫控制。

持久的免疫控制是迈向乙肝治疗继续成功的关键步骤。

2010亚太肝病学会年会上法国肝病专家Marcellin等的一项最新研究结果显示：派罗欣治疗e抗原阴性患者结束后1年时低HBV DNA 水平的患者，在治疗结束5年时有28%发生了HBsAg清除。

“在派罗欣有限疗程的治疗后获得持久免疫控制的患者可免于可能的终生治疗，有望获得表面抗原的清除，同时降低肝硬化和肝癌的风险。

慢性乙型肝炎防治指南（2019全文版）【摘要】为了实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2019年组织国内有关专家，以国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据，结合现阶段我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，为慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗提供重要依据。

【关键词】肝炎，乙型，慢性；治疗；预防；指南中华医学会感染病学分会和肝病学分会于2005年组织国内有关专家制定了《慢性乙型肝炎防治指南》（第1版），并分别于2010年和2015年进行了更新。

近4年来，国内外有关慢性HBV感染的基础和临床研究都取得了重要进展，为更好地规范慢性乙型肝炎（CHB）的预防、诊断和治疗，助力实现世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，再次更新本指南。

本指南旨在帮助临床医师在CHB预防、诊断和治疗中做出合理决策，但并非强制性标准，也不可能包括或解决CHB诊治中的所有问题。

因此，临床医师在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。

基于相关研究进展和知识更新，现对本指南进行更新和完善。

本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别，见表1（根据GRADE分级修订）。

一、术语·慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。

·CHB：由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。

·HBV再激活（HBV reactivation）：HBsAg阳性/抗-HBc阳性，或HBsAg 阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2 lgIU/mL，或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性。

慢性乙型肝炎的诊断和治疗一、概述(一)定义慢性乙型肝炎病毒( hepatitis B virus, HBV)感染:指乙型肝炎表面抗原( HBsAg)和或HBV脱氧核糖核酸( HBV DNA)阳性6个月以上。

慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B,CHB):指由HBⅤ持续感染6个月以上引起的慢性肝脏炎症性疾病。

(二)流行病学HBⅤ感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。

据估计,目前我国全人群HBsAg流行率为5%-6%,慢性HBV感染者约7000万例,其中CHB患者2000万~3000万例。

尽管HBV相关疾病所致的医疗负担很重,CHB的治疗方法也不断发展,但大多数HBV感染者对自身感染状况知晓率仍较低,导致部分患者就医时已经进展到疾病晚期。

因此CHB的早期筛查、诊断及后续的关怀管理是防治的关键环节。

(三)传播HBⅤ主要经母婴、血液和性接触传播。

在我国实施新生儿乙型肝炎疫苗免疫规划后,母婴传播已大幅度减少。

以下人群有较高的HBV 感染风险:注射毒品史者、应用免疫抑制剂治疗者、既往有输血史、接受血液透析者、丙型肝炎病毒(HCV)感染者、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者、HBsAg阳性者的家庭成员、有接触血液或体液职业危险的卫生保健人员和公共安全工作人员、多个性伴侣、男男性行为者、囚犯以及未接种乙型肝炎疫苗的糖尿病患者。

HBⅤ不经过呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如在同一办公室工作(包括共用计算机等)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐等无血液暴露的接触,不会传染HBV。

(四)自然史和发病机制1.HBV感染的自然史:慢性HBⅤ感染的自然史一般划分为4个时期,即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。

并非所有的HBV感染者都经过以上4期,也不一定是连续的,而且此分期并不直接等同于抗病毒治疗的标准和适应证。

例如,青少年或成年时期感染HBV,多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。

简介慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。

为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称《指南》)。

其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。

本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。

因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。

由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、病原学乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。

HBV 侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外包膜,穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳,部分双链环状HBV DNA 进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。

后者进入肝细胞质作为模板,在HBV 逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板,在HBV DNA聚合酶作用下,合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。

胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。

cccDNA半衰期长,很难从体内彻底清除[1,2]。

HBV含4个部分重叠的开放读码框(ORF),即前S/S区、前C/C区、P区和X区。

慢性乙型肝炎防治全文版2024年指南一、前言慢性乙型肝炎（CHB）是全球公共卫生问题之一，世界卫生组织（WHO）估计约有2.5亿人感染了乙型肝炎病毒（HBV）。

我国是乙型肝炎病毒感染的高流行区，据全国病毒性肝炎防治方案流行病学调查显示，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%。

慢性乙型肝炎防治对改善患者生活质量、降低肝硬化及肝癌发生率具有重要意义。

本指南根据国内外最新研究进展，结合我国慢性乙型肝炎防治实践经验，为临床医生、患者及公共卫生工作者提供慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗及管理等方面的权威建议。

二、预防2.1 疫苗接种2.1.1 乙型肝炎疫苗概述乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎最有效的手段。

乙型肝炎疫苗为基因工程疫苗，包含乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。

2.1.2 疫苗接种对象我国推荐对以下人群进行乙型肝炎疫苗接种：- 新生儿- 儿童和青少年- 成人- 乙肝病毒暴露者（如家庭内接触者、性伴侣等）2.1.3 疫苗接种程序乙型肝炎疫苗基础免疫程序为3剂次，分别为出生后24小时内、1个月和6个月。

成人接种乙型肝炎疫苗前应进行乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）和核心抗体（抗HBc）检测。

2.2 乙肝病毒暴露后的预防乙肝病毒暴露后的预防主要包括被动免疫和主动免疫。

2.2.1 被动免疫对乙肝病毒暴露者立即给予乙肝免疫球蛋白（HBIg）注射，以提供即刻的保护作用。

2.2.2 主动免疫对乙肝病毒暴露者启动乙型肝炎疫苗接种程序，如已接种过乙型肝炎疫苗，但未达到免疫保护水平（HBsAb<10mIU/ml），应加强免疫一剂乙型肝炎疫苗。

三、诊断3.1 实验室检查实验室检查主要包括血清乙肝病毒标志物检测、HBV DNA定量、肝功能指标等。

3.2 临床诊断根据实验室检查结果和临床表现，慢性乙型肝炎的诊断标准如下：- 血清乙肝病毒标志物阳性- 肝脏活检证实有乙型肝炎病毒感染证据- 持续或反复出现肝功能异常四、治疗4.1 治疗原则慢性乙型肝炎治疗原则为抗病毒治疗、免疫调节治疗、保肝治疗及抗纤维化治疗。

乙型肝炎慢性病防治的全面指南(2023)概述乙型肝炎是一种常见的病毒性肝炎，慢性乙型肝炎病毒感染可能导致肝硬化和肝癌。

本指南旨在提供乙型肝炎慢性病的全面防治方案。

预防措施1. 接种疫苗：乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎最重要的手段，应按照国家免疫规划进行接种。

2. 避免接触感染源：避免直接接触感染乙型肝炎病毒的血液或其他体液。

3. 安全性行为：使用安全套等避免性传播乙型肝炎病毒。

4. 避免共用注射器和针头：不与他人共用注射器和针头，避免通过血液传播乙型肝炎病毒。

诊断和监测1. 乙型肝炎病毒检测：通过血液检测方法，确定是否感染乙型肝炎病毒。

2. 肝功能检查：通过血液检查评估肝功能是否受损。

3. 肝脏成像检查：如超声波检查、计算机断层扫描等，评估肝脏病变情况。

治疗方法1. 抗病毒治疗：根据乙型肝炎病毒感染的程度和肝功能状况，选择适当的抗病毒药物进行治疗。

2. 肝保护治疗：通过维持肝功能、减轻炎症和纤维化等措施，保护肝脏功能。

3. 肝癌筛查和治疗：定期进行肝癌筛查，并根据检查结果选择适当的治疗方法。

生活方式建议1. 饮食健康：保持均衡的饮食，避免过量饮酒和高脂肪食物。

2. 锻炼身体：适度的体育锻炼有助于提高身体免疫力和保持健康。

3. 避免药物滥用：避免滥用药物和过度依赖药物。

注意事项1. 遵循医生建议：根据医生的建议进行治疗，并定期复查。

2. 避免传播：患者应采取措施避免传播乙型肝炎病毒给他人。

3. 定期随访：定期复查乙型肝炎病毒感染情况和肝功能。

结论乙型肝炎慢性病的全面防治需要综合预防、诊断、治疗和生活方式的干预措施。

通过接种疫苗、避免感染源接触、安全性行为等预防措施，以及抗病毒治疗、肝保护治疗和肝癌筛查等治疗措施，可以有效控制乙型肝炎慢性病的发展。

同时，良好的生活方式和定期随访也是保持健康的重要因素。

(以上内容仅供参考，具体防治方案应根据医生的指导和实际情况进行制定。

)。

《慢性乙型肝炎治疗指南(2023年更新版)》要点汇总慢性乙型肝炎治疗指南 (2023年更新版)要点汇总指南概述本文档是慢性乙型肝炎治疗指南的要点汇总，基于2023年的最新研究和临床实践，为患者和医疗专业人员提供指导。

诊断- 对于疑似慢性乙型肝炎患者，应进行血清学检测以确认乙型肝炎病毒感染。

- 应检测乙型肝炎病毒DNA和肝功能指标，以评估病情。

分级和评估- 使用乙型肝炎病毒DNA水平、肝组织病理学和肝功能评估的综合指标，对慢性乙型肝炎患者进行分级和评估。

- 评估患者病情的严重程度和肝纤维化程度，以制定个体化的治疗计划。

治疗策略- 根据患者乙型肝炎病毒感染状况、肝功能和肝纤维化程度，选择合适的治疗策略。

- 慢性乙型肝炎的治疗目标是达到持久的病毒学和临床反应，减少肝功能衰竭和肝癌的风险。

- 推荐首选药物为核苷类似物或核苷酸类似物，如阿德福韦酯、恩替卡韦等，用于抑制病毒复制。

- 对于肝功能较差或肝纤维化较重的患者，联合使用抗病毒药物和免疫调节剂可能更有效。

治疗监测- 治疗期间应定期进行乙型肝炎病毒DNA检测和肝功能指标测定，以评估治疗效果。

- 定期监测肝功能，包括肝酶和肝功能衰竭标志物，以及肝纤维化程度的动态变化。

治疗终止和后续- 对于达到持久病毒学和临床反应的患者，治疗终止时应定期进行随访，并关注肝癌风险。

- 对于未达到治疗目标或重复治疗后仍复发的患者，应重新评估治疗策略，并考虑其他药物或治疗方案。

预防和注意事项- 推广乙型肝炎疫苗接种和预防措施，以降低感染风险。

- 对于合并其他肝病或免疫抑制的患者，应谨慎选择治疗策略，并密切监测治疗效果和不良反应。

- 治疗期间应避免饮酒和使用对肝脏有损害的药物。

这是《慢性乙型肝炎治疗指南(2023年更新版)》的要点汇总，旨在为医疗专业人员和慢性乙型肝炎患者提供指导和参考。

请在具体治疗时仔细阅读完整指南以获得更详细和准确的信息。

慢性乙型肝炎我国的乙型肝炎患者绝大多数系在新生儿和婴幼儿期感染，起病时无症状成为慢性非活动期病毒携带者，到青壮年起出现症状和肝功能异常，成为慢性肝炎，其中至少有20％的患者并发肝衰竭、肝硬化或肝细胞肝癌，因此应在适当时期进行积极抗病毒治疗。

慢乙肝的临床过程和自然病史取决于病毒复制周期和宿主免疫应答。

其病程一般可概括为：免疫耐受期，免疫激活期（病毒清除期）和病毒整合于宿主DNA三个阶段，但不能截然分开，有交叉。

治疗的目的是能持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变慢性肝炎的自然病史，阻止演变为肝硬化和肝癌。

治疗效果评估的终点，可分为：①替代性终点：使肝功能复常，病毒学转阴，肝组织学改善等；②较后的终点：改变自然病程，防止或减少肝硬化和肝癌，提高生存质量。

目前国际上公认和正式批准的抗乙肝病毒药为：α-干扰素（IFN－α）和拉米夫定，其他一些新药在积极开发中。

国内常用的免疫调节剂如：胸腺肽、免疫核糖核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、卡介苗等，中草药制剂如：甘草酸、苦参素（氧化苦参碱）、苦参碱、猪苓多糖、云芝多糖等，均未能证实有确切的抗乙肝病毒的效果，需作进一步严格的双盲随机对照临床试验（RCT）,应用循证医学（EBM）的原则进行考核。

(一) 抗乙肝病毒药的现况理想的抗乙型肝炎病毒药，至少应具有下列特点：（1）具有很强抑制HBV 复制的效力。

服药后病人血清内病毒载量至少下降2log10～3log10以上。

（2）安全性好，长期服用毒性低，药物相关严重不良反应发生率很低，无致癌或致畸作用。

（3）作用持久，停药后发生反跳少。

（4）耐药性低，HBV发生耐药性变异株的机率低。

（5）同时具有激活宿主抗病毒的免疫应答的作用。

（6）较终清除体内病毒，特别是能清除肝细胞和单核细胞内HBV的cccDNA。

目前开发的几种核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，但如能合理联合应用，包括与其他免疫调节剂的配合，仍可能取得较好的疗效。