胎儿皮肤创面无瘢痕愈合机制研究皮肤创面的愈合是多个生物学功能相互作用的复杂过程，一旦伤口形成，便触发多个生物学通路协同作用，例如血液凝固、炎症细胞浸润、多细胞群体迁移分化以及特异基因表达等，从而达到创面的最终愈合。
对于成人来讲，当皮肤损伤达到某种程度时，肉芽组织填充缺损，后逐渐纤维化形成瘢痕。
与之形成鲜明对比的是早期胎儿皮肤的无瘢痕愈合，这种无瘢痕愈合能力仅存在于产前发育期，对于人来讲，胎儿一般在妊娠前24周，而胎鼠一般在妊娠前20天对切口伤具有完全的无瘢痕愈合能力。
随着这些年对胎儿皮肤无瘢痕愈合机制研究的不断深入，一些可能的机制及影响因素逐渐被发现，但是具体皮肤如何完全再生以及为什么人在发育过程中渐渐失去无瘢痕愈合能力仍然是一个迷。
以下，我们将系统地阐述胎儿皮肤创面无瘢痕愈合的机制。
1.瘢痕愈合机制皮肤作为保护机体的第一道屏障，在其受损后，修复其缺损是机体自身重要的防御适应性反应。
皮肤创伤愈合通常分为三个阶段，即炎症期、增生期及重塑期。
三者之间相互承接又相互交叉。
炎症反应在创伤形成后立即发生，血流动力学发生改变、血管通透性增高、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在趋化因子作用下迁移并发挥功能。
增生期主要以修复细胞迁移、增生和分化为主，成纤维细胞、细胞外基质及新生毛细血管构成肉芽组织填补缺损。
重塑期主要表现为肉芽组织的逐渐纤维化，构型紊乱的胶原大量沉积转化为瘢痕以改善组织的结构及强度，故瘢痕形成是组织修复缺损的自然结局。
2.胎儿特殊生长环境胎儿所处的羊水温暖、无菌，且富含多种营养、生长因子以及细胞外基质成分，如透明质酸和纤维粘连蛋白,这些成分在创面愈合过程中均有重要作用。
另外，胎儿皮肤氧张力低，氧含量仅为成年皮肤氧含量的40% , 胎儿脐带血血清生长因子例如类胰岛素生长因子Ⅱ以及透明质酸刺激因子含量较成人明显升高，这些方面均与成年皮肤所处环境有巨大差异。
但已有研究表明，这些特异环境对胎儿皮肤无瘢痕愈合无明显作用。
如Longaker 等将成年羊皮肤创面置于胎羊皮肤所处环境中，移植皮瓣接受胎羊的血供,结果发现仍然出现瘢痕愈合。
Armstrong 等在有袋类动物中构建的胎儿皮肤创面愈合模型，发现在子宫体外胎儿皮肤依旧可以实现无瘢痕愈合。
这些实验结果均印证了胎儿所处外环境对其无瘢痕愈合不起决定性作用,而主要与它的内在特性有关。
3.细胞对胎儿皮肤无瘢痕愈合的影响创面愈合即炎性细胞和修复细胞共同活动的结果。
下面将对该过程中的主要参与细胞作用机制分别阐述并对比其在胎儿及成年创面愈合之间的差异。
3.1血小板血小板是创伤后最先被调动的细胞，出血时其聚集于血管缺损处，收缩使血管破损闭合，同时促进纤维蛋白网格形成，包裹血细胞形成血栓，同时脱颗粒释放多种细胞因子例如TGF-β以及血小板衍生因子(PDGF-AB)，促进创面愈合。
文献中已有报告证实在胎儿皮肤创面愈合过程中，血小板的聚集能力减弱。
与此同时，胎儿血小板释放的TGF-β1、TGF-β2以及PDGF-AB减少，而这类细胞因子低水平表达与胎儿皮肤无瘢痕愈合之间的关系密不可分（详见后述）。
3.2炎症细胞在成人创面愈合过程中，最早的炎症信号是来自出血凝血过程中血小板释放的一系列细胞因子，中性粒细胞在其趋化作用下迁移至创面处。
尔后，单核细胞也聚集于此分化为巨噬细胞。
但在胎儿皮肤创面愈合过程中，其创周未见或仅见少量炎症细胞浸润，这点在1971年已被Burrington的研究证实。
亦有研究表明单核细胞分化的巨噬细胞在妊娠14.5天后胎鼠创面愈合过程中才可观察及少量浸润，同时由Mac-1分子刺激分化的巨噬细胞在胎鼠妊娠16天之前的皮肤创面愈合过程中也未发现。
成人皮肤创面愈合过程中，多形核白细胞在巨噬细胞以及淋巴细胞释放的炎症介质趋化下大量浸润于创面周围，而胎儿皮肤中较少有多形核白细胞的出现。
Scott Adzick的研究亦验证了这点，其研究发现胎鼠皮肤在创面愈合过程中，中性粒细胞缺乏，巨噬细胞虽有早期浸润但数量较新生鼠以及成年鼠少。
其原因可能为胎儿皮肤创面诱发炎症的信号分子少或胎儿炎症反应细胞发育尚不成熟。
3.3成纤维细胞在创面愈合过程中，成纤维细胞具有合成细胞外基质（ECM）以及促进ECM 重塑的作用，Lorenz等发现胎儿成纤维细胞可以使处于成人炎症细胞浸润环境下的胎儿皮肤创面实现无瘢痕愈合。
成人体内的成纤维细胞与胎儿体内的成纤维细胞存在明显差异，诸多研究均证实，胎儿成纤维细胞在体外可以产生更多的胶原蛋白，且Ⅲ型、Ⅴ型胶原蛋白所占比例明显增高。
且妊娠<20周的胎儿成纤维细胞可以合成更多的脯氨酰羟化酶，调控胶原蛋白合成。
胎儿成纤维细胞产生的TGF-β（转化生长因子β）因子也较成人少，例如TGF-β1以及TGF-β2 ，这类因子可促进纤维母细胞前胶原mRNA 的表达,促进创面快速愈合及瘢痕形成。
同时胎儿成纤维细胞对一些细胞因子的反应能力也与成人不一样，例如对TGF-β的趋化性、对类胰岛素生长因子的反应性以及透明质酸趋化性等。
胎儿成纤维细胞作为无瘢痕愈合过程中的关键性效应细胞，在一定程度上可以抑制炎症，减少Ⅰ型胶原蛋白形成。
3.4肌成纤维细胞肌成纤维细胞广泛存在于成人皮肤创面愈合过程中，通过表达α-平滑肌肌动蛋白收缩创面，在成人瘢痕形成时可以见到肌成纤维细胞的大量出现。
Estes的研究发现在妊娠中期胎儿皮肤创面愈合中肌成纤维细胞细胞几乎不存在，直到妊娠后期才逐渐出现。
除此之外，Cass等发现当胎儿皮肤创面较大时，愈合过程中创面收缩、肌成纤维细胞细胞逐渐出现。
肌成纤维细胞的缺如与胎儿皮肤无瘢痕愈合作用密切，但其具体作用机制现仍待研究。
4细胞外基质对胎儿皮肤无瘢痕愈合的影响细胞外基质主要包括透明质酸、胶原蛋白和糖蛋白等，其在创面愈合的过程中通过调节各种生长因子发挥着重要的作用。
4.1透明质酸(HA)透明质酸是细胞外基质的主要成分，研究发现在胎儿皮肤创面愈合时HA迅速大量产生且一直持续至少3周，而在成人体内其缓慢升高且持续3天，至第5天含量降至零。
透明质酸刺激因子（HASA）与HA同步升高，对HA的含量起到调节作用。
首先HA是成纤维细胞重要的趋化分子，研究发现胎儿成纤维细胞高表达透明质酸结合受体，具体数目约为成人细胞的4倍，其次HA通过调整细胞微环境，可达到抑制炎症的作用，同时HA能够促进Ⅲ型胶原蛋白以及TGF-β3高表达，高表达的TGF-β3又可拮抗TGF-β1以及TGF-β2的作用，从而利于创面无瘢痕愈合。
Iocono等在体外实验中发现，适当增加HA的含量可以使创面愈合后瘢痕明显缩小。
4.2胶原蛋白胶原蛋白是细胞外基质另一主要成分。
研究发现胎儿创面无瘢痕愈合时胶原蛋白具有以下特点：1.与周围正常皮肤真皮层胶原蛋白相比，创面处形成的胶原蛋白具有整齐规则的网状结构。
2.胎儿皮肤形成的胶原蛋白组成类型与成人存在差异，Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白在胎儿及成人皮肤中均是胶原蛋白的主要组成成分，然而Ⅲ型胶原蛋白在胎儿皮肤中所占比例明显高于成人，且胎儿皮肤中Ⅲ型胶原蛋白/Ⅰ型胶原蛋白比值升高。
由于Ⅲ型胶原蛋白较Ⅰ型胶原蛋白短小且结构疏松，随着生长发育，长而致密的Ⅰ型胶原蛋白含量逐渐增多取代Ⅲ型胶原蛋白，胶原蛋白相互交联为更为复杂的结构，增强了细胞基质的硬度，促进瘢痕的形成。
有些研究也表明在妊娠后期，Ⅰ型胶原蛋白交联可以弥补皮肤再生的缓慢，从而加快创面愈合。
3.胶原蛋白纤维可以结合到细胞盘状结构域受体（DDR）上，该受体为酪氨酸激酶，可触发细胞内信号传导通路，促进细胞增殖、分化以及创面愈合。
同时Chin等发现在妊娠早期的成纤维细胞表面DDR1表达升高，在妊娠后期表达逐渐减低，而DDR2在妊娠周期整个过程中表达无明显变化，成纤维细胞表面胶原蛋白结合受体表达差异与胶原蛋白的产生有明显关系。
4.在胎儿皮肤中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型以及Ⅴ型胶原蛋白分别在妊娠75天，100天以及120天迅速沉积。
在120天左右，Ⅴ型胶原蛋白α1链转变为α2，提示我们单一胶原蛋白分子结构改变可能与无瘢痕愈合存在联系。
4.3其他细胞外基质除上述透明质酸、胶原蛋白外，研究发现一些其他分子也对胎儿无瘢痕愈合存在影响，例如纤连蛋白、细胞粘合素。
Whitby DJ等文献中指出纤连蛋白在胎儿皮肤愈合前1小时内显著升高，参与调节细胞之间的相互作用促进创面愈合，同时其文献中指出细胞粘合素在胎儿皮肤愈合后1小时才缓慢增多，其主要参与调节细胞的迁移。
这两种分子联合作用有助于细胞外基质的沉积及创面的愈合。
5.细胞因子对胎儿皮肤无瘢痕愈合的影响在胎儿和成人皮肤中，多种细胞因子均通过和透明质酸相互作用对创面愈合过程进行调控。
目前研究的热点主要集中于转化生长因子β ( TGF-β) 家族、肝细胞生长因子（HGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF）、血小板衍化生长因子(PDGF) 和白介素。
5.1转化生长因子β家族转化生长因子β（TGF-β）是目前在胎儿无瘢痕愈合过程中研究最多的一种细胞生长因子，主要由血小板、淋巴细胞、成纤维细胞等多种细胞合成,在哺乳动物中可分为TGF-β1，β2，β3三个亚型。
其参与创面愈合全程而且对纤维化起着重要作用：首先TGF-β1、β2可促进纤维母细胞Ⅰ、Ⅲ前胶原mRNA 的表达, 抑制胶原酶mRNA 的表达，也可通过促进金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）高表达，抑制基质金属蛋白酶（MMPs）作用，从而减少细胞外基质的降解。
与此同时TGF-β还可以促进血管再生以及成纤维细胞、巨噬细胞的趋化。
尽管TGF-β在胎儿无瘢痕愈合中的作用仍然不是很明确，但是研究发现成人创面瘢痕愈合过程中TGF-β1、β2表达明显高于无瘢痕愈合的胎儿创面，与此同时将TGF-β1、β2人为地加入胎儿创面愈合中，可造成其瘢痕愈合。
TGF-β3是具有与TGF-β1、β2相反功能的TGF一种亚型，同时TGF-β3 能下调TGF-β1 和TGF-β2 的表达，研究发现其在胎儿无瘢痕愈合中表达明显升高。
5.2肝细胞生长因子肝细胞生长因子（HGF）是影响上皮再生的重要细胞因子，其通过结合激活酪氨酸激酶MET发挥作用。
研究者将大鼠角质细胞表达MET基因进行敲除，发现创面上皮再生明显延迟。
研究还发现上皮再生过程中还有其他一些重要的细胞因子参与，但是并未发现具有与HGF相似功能的因子，其在上皮再生过程中具有重要作用且可能无其他分子可代替。
但是关于其在胎儿皮肤创面愈合中的表达情况仍不是很明确。
5.3碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子(bFGF）是促进上皮再生的又一重要细胞因子，其能促进内皮细胞增殖和新生毛细血管的形成, 有利于创面的愈合。
FGF这类细胞因子的受体为FGFR2-IIIb，研究发现当大鼠角质细胞表达FGFR2-IIIb缺失时，其创面上皮再生过程明显延迟，参与这一过程的FGFR2-IIIb结合配体主要有FGF-7以及FGF-10，其主要产生于上皮树突状T淋巴细胞，当上皮树突状细胞缺失时，研究发现创面愈合明显延迟。
