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糖尿病足患者创面护理与愈合机制研究一、疾病概述糖尿病足是糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和（或）深部组织的破坏。
糖尿病足是糖尿病严重的慢性并发症之一，具有较高的致残率和致死率，严重影响患者的生活质量和生命安全。
二、病因及发病机制1. 病因- 糖尿病神经病变：长期高血糖可导致周围神经病变，使患者感觉减退或消失，容易受伤而不自知。
同时，自主神经病变可导致皮肤干燥、皲裂，增加感染的风险。
- 糖尿病血管病变：糖尿病可引起下肢动脉粥样硬化、狭窄或闭塞，导致下肢血液循环不良，组织缺血缺氧，容易发生溃疡和感染。
- 感染：糖尿病患者免疫力低下，容易发生感染。
足部的微小创伤、溃疡等如果不及时处理，很容易感染细菌、真菌等病原体，加重病情。
- 其他因素：如足部畸形、不合适的鞋子、外伤等也可诱发糖尿病足。
2. 发病机制- 神经病变导致的感觉减退或消失，使患者对足部的创伤、压力等刺激不敏感，容易发生损伤。
同时，自主神经病变可导致汗腺分泌减少，皮肤干燥，容易皲裂，增加感染的风险。
- 血管病变导致下肢血液循环不良，组织缺血缺氧，细胞代谢障碍，修复能力下降。
同时，缺血缺氧还可导致局部组织酸中毒，抑制白细胞的吞噬功能，增加感染的风险。
- 高血糖状态下，血液黏稠度增加，血小板聚集性增强，容易形成血栓，进一步加重下肢血液循环障碍。
同时，高血糖还可导致胶原蛋白合成减少，细胞外基质降解增加，影响创面的愈合。
- 感染可导致局部组织炎症反应加重，释放大量的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 等，这些炎症介质可进一步损伤组织细胞，抑制创面的愈合。
三、临床表现1. 早期症状- 足部感觉异常：患者可出现足部麻木、刺痛、灼热感、蚁走感等感觉异常。
这些症状通常在夜间加重，影响患者的睡眠。
- 皮肤颜色改变：由于下肢血液循环不良，患者足部皮肤可出现苍白、发绀或暗红色。
- 温度变化：患者足部皮肤温度可降低或升高，与周围皮肤温度不一致。
伤口愈合的生物学过程伤口愈合的生物学过程伤口愈合是指组织对创伤的反应和修复过程。
现代研究表明，伤口愈合是一个复杂但有序进行的生物学过程，了解其过程和机理有助于护士决定如何处理伤口和选择最佳的伤口护理方法。
从理论上说，伤口愈合可分为3个阶段：炎症期或称渗出期；纤维组织增生期（简称增生期）；瘢痕形成修复期（简称修复期）。
临床实践中又分别简称未清创期、肉芽期和上皮形成期。
一、炎症期/渗出期（清创期）此期从手术瞬间开始，在生理条件下持续3～6天。
早在1975年Benson就提出了“炎症开始于受伤后持续到6天”的观点。
经大量研究证实，此阶段的生理过程为：血清蛋白质和凝血因子渗透伤口－－－纤维蛋白凝块稳定伤口－－－中性粒细胞清洁伤口－－－－巨噬细胞引入伤口，吞噬伤口内的组织细胞碎片，消化、中和、吞噬损伤因子，以免对伤口造成进一步的损伤。
由于炎性反应、血管扩张和毛细血管通透性增加，因此此期内可见大量的血浆渗出液由伤口渗出，渗出液富含中性粒细胞、巨噬细胞和各种血浆蛋白，故渗出期内病人可出现反应性低蛋白血症，主要是血清白蛋白和总蛋白进行性下降。
（一）止血过程止血是伤口修复的首要步骤，其过程为：受损的组织细胞释放血管活性物质使局部血管收缩，同时血小板凝集，激活凝血系统，纤维蛋白原形成不溶性纤维蛋白网，产生血凝块，封闭破损的血管并保护伤口，防止进一步的细菌污染和体液丢失。
（二）炎症反应炎症反应是复杂的机体防御反应，其目的是去除有害物质或使其失活，清除坏死组织并为随后的增生过程创造良好的条件。
炎症反应存在于任何伤口愈合的过程中，有4个典型的症状：红、肿、热、痛。
1．炎性发红、发热：损伤初始，收缩的小动脉在组胺、5－羟色胺、激肽等血管活性物质的作用下扩张，伤口血液灌注增加，局部新陈代谢加强，使有害物质得以清除，临床表现为局部发红和发热。
2．炎性渗出：血管扩张的同时还使血管通透性增加，血浆渗出液增多。
第一阶段的渗出发生在伤后10min；第二阶段的渗出发生在伤后1～2h后，3～5天达到渗出高峰，临床表现为肿胀；5天后开始回吸收。
1.1 皮肤的正常结构皮肤，包括其附属结构如毛发、指甲、皮脂腺以及汗腺等，是人体最大的器官。
在成年人，平均来说，全身皮肤面积约有7600平方厘米，占整个体重的15%，而且约有1/3的循环血量是供应到皮肤的（Vn De Grff, 1986）。
身体不同部位的皮肤厚度也不尽相同，从最薄的0.04mm（眼睑部）到最厚的1.6mm（手掌及脚掌部）。
v pH值在4.2 - 5.6之间（Brynt, 1987）。
皮肤是机体与自然界之间的第一道屏障，其主要功能是保护作用，防止环境致病微生物的入侵以及自身体液的丢失。
同时，皮肤也具有感觉、交换以及体温调节等作用。
然而，我们也可以通过皮肤了解个体的健康状况、心理状态、年龄、种族和文化背景等。
因此，可以说，皮肤是机体的一个非常重要的器官。
组织结构上，皮肤由外至内可以分为三层，即表皮层（Epidermis）、真皮层（Dermis）以及皮下组织（Hypodermis）。
I 表皮层(Epidermis)表皮是皮肤的最外层，厚度约0.04mm，不含血管，其营养是靠基底层细胞供给。
在显微镜下，表皮又可以分为五个层次，从基底开始依次为：，基底层(Strtum germintivum)b，棘细胞层(Strtum spinosum)c，颗粒层(Strtum grnulosum)d，透明层(Strtum lucidum)e，角质层(Strtum corneun)表皮的最外层是角质层，这一层是皮肤发挥保护功能的重要保障,而且这一层的细胞会不断地脱落，同时，基底层细胞不断分裂增生，向角质层推移，补充脱落的细胞，这个过程正常情况下约需28天。
这一时间称为更替时间(Turnover time)。
这一时间常常在皮肤病理状态或者外界因素的作用下发生改变，从而导致皮肤疾病，如皮肤橡皮样病变等。
上皮细胞这种分裂增殖与移行能力是创面愈合得以完成的重要保障。
II 真皮层(Dermis)该层可分为乳头状层（Ppillry lyer）和网状层（Reticulr lyer）二层。
创面修复的影响因素研究进展创伤愈合与组织修复，是医学领域最古老的问题之一。
随着分子生物学等高新技术的渗透，创伤修复的研究也进入到一个更新和更高的阶段。
人体在长期的生物进化过程中获得了很强的抵抗疾病和修复创伤的潜力，发生创伤后，机体会调动一切可能的手段，使损伤组织通过再生或增生而得到修复。
但是，这种自然的生理过程常常受到内外环境中各种因素的制约，甚至干扰。
下面就影响创面修复相关因素的研究进展作一综述。
1 局部因素1.1 创面感染：创面感染是导致创面难愈的重要原因之一[1]，主要是由于感染区中性白细胞吞噬细菌后，释放的蛋白酶和氧自由基可破坏组织，使胶原溶解超过沉积，引起创面延迟愈合。
感染存在时，细菌和炎症细胞增加了氧和其它养料的消耗，纤维母细胞代谢受损，而且感染后渗出物多，加大了创面局部张力，常致伤口裂开。
同时，伤口感染后的大量内毒素、外毒素和蛋白水解酶的综合作用引起细胞因子的生物学效应及自由基损伤，致使组织水肿出血、脓性分泌物增多及蛋白质水解，使肉芽组织生长充填伤腔变慢或因肉芽的过度增生严重影响上皮形成，影响创伤修复的速度[2]。
1.2 缺氧、低灌流量：良好的血运是创面修复得以顺利进行的必要条件之一。
丰富的局部血液循环，既能保证创面修复所需要的营养和氧，也有利于坏死物质的吸收和运输，控制局部感染。
经研究结果发现，创面胶原含量和创面强度，与创面组织氧张力及组织灌注呈正相关。
1.3 过早活动：固定的体位对于骨、神经、血管、肌腱的修复非常重要。
邻近关节的伤口过早活动容易加重炎症过程中的渗出反应，加剧局部肿胀，影响供血，而且新生肉芽组织非常脆弱，牵扯易致损伤出血，影响纤维母细胞分化和瘢痕组织的形成[3]。
2 全身因素2.1 年龄：老年创伤者较年轻人伤口愈合缓慢，这与许多因素有关。
皮肤成纤维细胞的增殖能力随年龄增大而降低，老年人的成纤维细胞移行能力差，其特点为细胞支架肌动蛋白结构破坏，整合素α2β1的功能降低[4]。
第二章创面愈合的基本理论一、创面修复的概念创面是机体正常皮肤组织在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温，以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所发生的皮肤损害，常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时皮肤的正常功能受损。
根据创面的愈合时间，分为急性创面和慢性创面。
有关急性/慢性创面的定义尚未有统一的标准。
一般认为急性创面指自创面形成2个星期内的所有创面。
之后，由于某些不利的影响因素如感染、异物等导致创面愈合过程受阻，愈合过程部分或完全停止，使创面愈合时间超过2个星期，这时的创面称为慢性创面。
由此可见，所有慢性创面都是由急性创面发展而来。
常见的急性创面有：手术切口（surgical incision）、皮肤擦伤（abrasion），烧伤（burn）、供皮区（donor site），常见的慢性创面有：压疮（pressure sore）、下肢血管性（动脉性/静脉性）溃疡～（leg ulcer）、糖尿病足（diabetic foot）以及其他难愈合创面。
创面一旦形成，机体就会迅速做出反应后动愈合过程进行修复。
然而不同的创面具有不同的特点，其愈合过程也有差异，这就导致了创面愈合的不同方式。
根据创面损伤的深度，可将创面分为三种：①I类创面——表皮性损伤，损伤仅限于皮肤的表皮层，表现为表皮剥脱。
当创面较小时，其愈合是通过基底细胞的分裂、增生和分化后向上移行而实现的；如创面较大，则愈合是从创周健存的基底细胞开始分裂、增殖来启动愈合过程的。
通常于伤后2～4日即可完全恢复其原有的结构和功能，故这类创面的愈合也相应地简单。
②Ⅱ类创面——真皮性损伤，损伤较深，达真皮层甚至皮下组织。
③Ⅲ类创面——全层性损伤，损伤深达筋膜、肌腱或肌层，常伴随着血管、神经甚至骨骼的断裂。
二、创面治疗的过去和现在人类社会的发展史是一部长期与自然环境做艰苦斗争的历史，在各种生活、生产实践中，人们随时有可能发生创伤。
神经与创面愈合的相关性研究1刘鹏综述薛越审校解放军16医院，新疆阿勒泰，836500创伤的愈合是由多种分子信号高度精密调控的一种复杂过程，在皮肤有丰富的感觉神经和运动神经，其中还有很多种神经肽，它们一部分通过神经系统合成转运而来，一部分由局部神经细胞产生。
受伤后，神经末梢释放神经肽等信号，促进炎症、血管新生和瘢痕纤维化，而炎症细胞等释放的神经营养因子又可以反过来参与神经纤维的再生。
创面的愈合必然存在炎症的发生，而炎症的发生又必然与神经释放的信号有关，神经在创面愈合中的作用就可想而知了，然而这一部分的研究却还没有取得实质性的突破，进一步了解神经与创面愈合的相关性就显得非常重要了。
观察神经肽在皮肤创面的愈合中的作用，发现神经两种异常的皮肤愈合过程中起到调节作用，一种是2型糖尿病引起的慢性难愈型溃疡伤口，另一种是全厚层创伤；众所周知，麻风病可以引起肢端失神经，而麻风杆菌则可以引起肉芽肿，但是却从未出现肥厚性瘢痕[1]，糖尿病和慢性长期不愈的溃疡患者，由于受伤的皮肤和伤口边缘处的皮肤神经纤维的数量减少，往往伴有神经营养障碍，常致伤口愈合困难，甚至不愈,糖尿病所致的周围神经病变，尤其是感觉神经障碍常常导致皮肤结构的改变，主要与神经支配血管功能异常、神经分泌活性因子减少以及炎性反应表现过度有关[2]。
神经系统可能通过神经肽的增殖作用参与创面的愈合、促进皮肤伤口的瘢痕愈合，然而对于愈合后瘢痕组织的重塑和成熟却是负相关的[3]。
在人体或者实验动物猪的肥厚性瘢痕中增加神经的数量和神经肽的水平，并且减少中性内肽酶的水平可以有效的减轻肥厚性瘢痕的炎症反应[4,5]。
Akaishi S等提出瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕与神经源性的炎症相关的假说[6]，在皮肤损伤后，周围神经持续分泌降钙素相关肽、P物质和血管活性肠肽等神经肽，在上传痛觉的同时，还在损伤局部启动神经源性炎症反应[7,8]，通过扩张血管增加伤口及其周围组织的血供（即神经营养作用），促进内皮细胞和成纤维细胞等增殖以及新血管和肉芽组织的形成，调节神经免疫反应从而加速创伤愈合[9,10]。
细胞因子，特别是转化生长因子（Transforming growth factor beta, TGF）对于创面的愈合非常重要；神经系统可能由于神经肽的增殖作用参与创面的愈合[11]，SP是最早发现的神经肽，为 11 个氨基酸残基的直链多肽，广泛分布于细神经纤维的末梢部位，属速激肽家族。
SP 主要存在于感觉神经纤维、成纤维细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、肥大细胞）等，SP的低表达是胎兔皮肤无瘢痕愈合的机制之一，外源性SP 可导致胎兔皮肤瘢痕愈合，其机制可能与其引起急性神经源性炎症反应和神经纤维的增生有关，胎儿无瘢痕愈合的细胞因子反应相对成人比较少，失神经创面愈合明显慢，而且炎症渗出相对对照组减少[12]。
TGF-β抑制因子直接在神经吻合出的出现证实了其具备重要的促进大鼠下肢活动功能的能力，而且可以通过神经的修复作用刺激神经的再生，TGF-β它可能是通过减少神经吻合处的瘢痕组织从而加速神经的再生[13]。
此外，肝细胞生长因子完全阻止体外培养的星形胶质细胞分泌TGFβ1 和β2，用肝细胞生长因子诱导的骨髓干细胞治疗的动物，在胶质瘢痕以外的地方出现轴突生长并且明显前爪的功能也得以改善，提示肝细胞生长因子可以对抗胶质瘢痕的形成，而且具有神经营养功能[14]。
研究结果表明，颗粒蛋白前体是一种具有抗凋亡和抗炎症特性的内源性神经保护因子，可以减少促炎性细胞因子释放，增加抗炎性介质的释放，它的过表达使得脑部局部缺血小鼠的神经和运动功能恢复的更快[15]。
种种迹象表明神经因素在创面愈合中具有重要调控作用。
在失神经支配的皮肤伤口中FB减少且增殖低下、血管形成受到抑制、愈合时间延长[16,17]，甚至伤口进行性坏死扩大，去神经后则阻碍MRL/MpJ小鼠耳2mm环形切除伤口胚基形成和软骨发生，导致再生受阻[18]，然而，交感神经递质多巴胺通过强烈的抗血管增生作用抑制皮肤创伤愈合[19,20]。
之前有人发现在腹股沟处，失神经小鼠的皮肤愈合与正常皮肤的愈合在组织学上没有差异性[21]，Fukai T切断脊髓制造大鼠右侧背部皮肤区域的神经缺失后分别在大鼠背部的左右侧对称性的制造直径15mm的皮肤缺陷，而左侧背部的皮肤神经分布正常。
伤后3，7，14天进行活检，测量创面大小，伤口收缩率，上皮化速率，发现在14天后，失神经组的创面愈合明显较正常组延迟，伤口收缩率和上皮化速率也较低，进一步证实了感觉障碍是皮肤伤口愈合的不利因素[22]；随后Yagmur C等人，又将16只新西兰大耳白兔，分别将每只大耳白兔右耳的两条主要的感觉神经切除一段（约2 cm长），左侧同样进行手术，但是不损伤神经做为对照组，14天后，分别于32只兔耳制造瘢痕模型，28天后，失神经侧的兔耳瘢痕指数明显较对照组低[16]。
但是感觉神经和神经介质在瘢痕形成中的抑制作用原理还不甚清楚。
临床上，为了促进创面愈合，提出在烧伤早期，应采用加强神经因素的作用促进创面愈合；而在创面上皮化后，为了减轻愈合后的瘢痕形成，则应该采取减少神经因素[23]。
皮肤伤口神经密度在伤后48h即回到伤前皮肤的水平[24]，而增生性瘢痕组织中神经数量和神经肽含量均增加[7,25,26]，但增加的神经为形态异常的无髓鞘神经纤维，而有髓神经纤维Aδ是否增加存在争议[18-20]。
在全厚创伤的伤口中，增厚的瘢痕的神经密度相对于表浅的伤口形成的较扁平的疤痕中增加，Liang z等也通过增生性瘢痕动物模型实验证实动物和人的增生性瘢痕内的神经都是增多的[27]；然而，伤口局部神经的功能增加和瘢痕演变期神经纤维的增生导致伤口或瘢痕出现瘙痒和疼痛症状。
结合失神经支配的伤口愈合期Ⅲ型胶原相对增高致Ⅰ/Ⅲ胶原比例低、瘢痕相对减少的发现[16,17]，提示在创伤愈合后采用暂时失神经措施如使用P物质等神经肽的拮抗剂可能有助于减轻瘢痕增生和瘢痕的症状，这意味着支配皮肤的交感神经和感觉神经对伤口愈合有不同的作用。
然而是否外源性应用神经肽有助于伤口愈合，尚未见研究报道。
尽管MRL/MpJ小鼠耳廓2mm环形切除伤口完全再生类似于两栖动物肢体再生和哺乳动物胚胎发育，但其伤口愈合期神经密度高于瘢痕愈合的C57BL/6小鼠，提示其伤口再生被正常神经再生支持[28,18]，因此，尚不清楚MRL/MpJ鼠伤口再生的神经是否具有功能，也不清楚MRL⁄MpJ鼠耳廓伤口神经再生能力增强与伤口完全再生的关系。
神经组织的修复和伤口的愈合过程一样，它涉及早期炎症阶段，由肉芽阶段，完成重塑阶段，形成疤痕，因此，它不可避免地导致神经瘢痕形成妨碍轴突的再生。
抑制纤维性瘢痕的形成可以有效的促进中枢神经系统的轴突的再生，尽管大多数研究者已经注意到神经胶质瘢痕的不利方面，但是近几年其还可以促进受伤的中枢神经系统的愈合进程也已经被提出[29]。
抑制纤维性瘢痕的形成不但不会影响到中枢神经系统的愈合进程，反而是可以可靠的促进受伤后的中枢神经系统的轴突的再生的[30]。
在创面愈合中，新血管形成和上皮化早于神经生长[7,18,24]；高表达aggrecan的伤口基质区缺乏神经和血管[18]，而人椎间盘aggrecan抑制EC粘附和神经突触伸展，并阻止感觉神经小体形成[31]。
显然，神经生长受其周围环境的影响，但二者的具体关系，尚不完全清楚。
此外，伤口神经生长的方式也不完全相同；胚胎无瘢痕愈合中伤口神经以伤口基底完整神经的侧枝发芽和伤口周围神经断端的增生两种方式再生；而成体切口边缘神经轴突断端的侧枝发芽和横断面增生，30-75d时，轴突密度达到正常水平；在成体切除伤口，除切口边的神经轴突侧枝发芽外，伤口收缩牵拉切口边的神经轴突末梢，在真皮-表皮连接处的表皮面缓慢长入伤口中心，直到伤后23月，神经仍未完全再生[32]。
然而，真皮浅层伤口损伤的神经末梢如何随伤口再生修复，尚不清楚。
真皮深层伤口愈合期神经即开始缓慢生长，直到瘢痕成熟期神经还在自瘢痕边缘向中心生长，但常无法长入瘢痕中央，是否与瘢痕形成和神经再生的速度存在差异抑或是瘢痕阻止神经生长有关，却还不明确。
因此，有必要弄清楚瘢痕愈合和再生（无瘢痕愈合）伤口神经生长的方式、机制以及与伤口愈合的关系以理解并改善伤口愈合。
小结与展望随着分子生物学，免疫学等各种实验技术手段的不断更新和成熟，对于创面愈合中的相关机制的研究也越来越精准，手段也越来越明确，神经与创面愈合中的相关性越来越被人们重视，创面愈合中参与的各种信号网络，神经系统的调控作用不容小觑，在对创面愈合机制的进一步探索中起着重要的推动,可是神经对创面愈合的具体作用机理还不清楚，未来再生愈合与瘢痕愈合中神经与其关系的明确，将会更好的阐述创面愈合的机制。
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