IL-10在无瘢痕再生愈合中的作用

il-10和il-1β趋势一样IL-10和IL-1β是两种常见的细胞因子，在机体的免疫调节过程中具有重要的作用。

IL-10被认为是一种抗炎细胞因子，而IL-1β则是一种炎性细胞因子。

虽然两者的功能截然不同，但它们的分泌趋势是相似的，这为我们深入了解免疫反应提供了线索。

IL-10是一种由多种免疫细胞分泌的细胞因子，包括T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞。

IL-10的主要作用是抑制炎性反应，它可以抑制各种细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等）的产生，促进细胞因子的降解，从而缓解炎症反应。

此外，IL-10还可以抑制T细胞的活化，减少细胞毒性T细胞（CTLs）的杀伤作用，保护机体正常细胞的完整性。

IL-10一般在机体遭受某些细菌、病毒或致病微生物侵入时被激活。

当机体的免疫系统检测到有外来物质（抗原）侵入时，T细胞会分泌多种细胞因子，从而引起细胞的炎性反应，这是机体自我保护的一部分。

但过度的炎性反应会导致组织损伤和疾病进展。

IL-10的分泌可以抑制炎性反应，保护组织免受过度的炎性破坏。

与IL-10不同，IL-1β是一种炎性细胞因子。

它由单核细胞、树突状细胞和T细胞等多种免疫细胞分泌。

IL-1β的主要作用是激活炎症反应，在组织损伤、细菌感染和肿瘤发生等情况下起作用。

IL-1β的分泌能够吸引白细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎性细胞浸润到组织中，从而导致组织损伤和炎性疾病。

IL-1β的分泌过程比IL-10更加复杂。

当机体检测到外来抗原时，可以通过T细胞和巨噬细胞重组IL-1β基因，从而产生IL-1β蛋白质。

IL-1β的分泌受到内源性信号分子的调控，例如肿瘤坏死因子（TNF-α）和IL-6。

这些信号分子会激活巨噬细胞，从而促进IL-1β的产生和分泌。

此外，也有一些微生物能够刺激免疫细胞分泌IL-1β，例如细菌的脂多糖（LPS）。

尽管IL-10和IL-1β具有截然不同的作用，在细胞因子分泌过程中,它们之间存在一定的趋势相关性。

皮肤创伤修复中ＩＬ一１０、Ｉｋ－４时序性表达的实验性研究华中科技大学同济医学院法医学系研究生：张慧导师：秦启生教授吴焕明教授摘要ＴＥ确推断损伤时问在法医学检案中具有重要的司法鉴定意义。

由于机体对损伤的反应受多种因素的影响，加之检测方法和“标志物”等原因限制，损伤时间推断至今仍为法医学界关注的热点及难题。

目前资料表明，创伤局部的细胞因子在创伤修复过程中表达多有一定变化，不同细胞因子表达的时序和峰值也各不相同。

由于这种动态变化规律与损伤时间相关，因而可考虑作为推断损伤时间的参数。

近来研究发现，抗炎症细胞因子ＩＬ—１０、ＩＬ一４、ＴＧＦ等具有抑制促炎症细胞因子的产生、影响单核细胞的功能和激活结缔组织细胞等生物活性，在创伤修复的不同时程发挥作用，保证创伤修复的顺利进行。

为了解抗炎症细胞因子在创伤修复过程中的表达变化与损伤时问的关系，本研究对小鼠皮肤切创愈合过程中ＩＬ一１０和ＩＬ一４的表达变化进行了探讨。

本课题选用成年清洁级昆明小鼠，建立小鼠臀背部皮肤切创动物模型，应用常规病理组织切片和免疫组织化学ＳＡＢＣ法，观察实验小鼠不同时程的生前伤（０．５—１６８小时）及死后伤（１～６小时）皮肤切创局部的ＩＬ－１０和１Ｌ４表达情况：并结合计算机图像分析技术对ＩＬ－１０和ＩＬ４表年中科技土学弼湃ｔ学盹挂区学蠢删－碛士舛宽ｔ牛＾格文摹，直杀嚣ｉ达变化的规律与皮肤损伤时间的关系进行定量分析。

生前损伤组动物在臀背部的脊柱旁做一纵行的皮肤全层切口。

分别于伤后不同存活时间点处死，取创缘及周围的皮肤组进行观察。

死后伤组于动物处死后按照上述方法造创，在死后不同时间点取材。

对照组不做任何手术处理直接处死动物，在与损伤组臀背部相同部位取材。

标本经ＨＥ染色和免疫组化染色观察，对创伤局部皮肤整体表达ＩＬ一１０和ＩＬ一４免疫组化染色结果进行计算机图像分析；同时，皮肤切创组织中ＩＬ—ｌＯ不同部位（表皮细胞及表皮下组织的浸润细胞）的表达变化分别进行定量分析，实验所得数据经统计学分析处理。

性激素促进创面愈合的相关研究和进展皮肤创面的愈合过程十分复杂,影响因素颇多,其中性激素的作用越来越受到关注。

伴随着社会老龄化的来临,老年患者延迟创面愈合的发病人数亦日益增多。

而老年男性患者急性皮肤损伤的愈合速度明显慢于同年龄的女性患者,且更容易转变为慢性溃疡的研究提示,内源性性激素对创面修复主要起重要作用,在组织修复中充当重要的角色。

临床观察中发现,不同性别之间的愈合能力存在差别,其中女性创面愈合的能力较强[1]。

若绝经后妇女接受激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT),创面愈合的能力将得到明显提高[2]。

动物实验也观察到类似的结果,Blankenhorm 等[3]研究发现,雌性鼠的愈合速度较雄性鼠快,各类数据表明,性别可能影响哺乳动物的创面愈合过程。

进一步研究发现,雌激素通过炎症反应,再上皮化,血管发生,基质沉积和组织重建等环节对皮肤愈合产生影响[4]。

雌激素可以通过调节细胞因子的水平增强皮肤的愈合能力,局部应用雌激素不仅加强女性也加强男性患者创面愈合能力[5]。

Merlo等[6]认为长时间应用雌激素确实可以刺激细胞增殖,但对细胞迁移的影响主要发生在治疗的前几个小时内。

选择性激活雌激素-β受体能在不增加转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)的前提下有效刺激创面愈合。

这都说明雌激素及其受体在创面愈合中发挥作用。

雄激素作为另一种重要的性激素,同样对创面愈合有一定作用。

临床观察中发现,青年患者、老年男性患者及接受HRT治疗的老年女性患者,当循环系统中雄激素水平降低时,创面愈合速率加快[1]。

在大鼠实验中,通过去势或阻断雄激素受体也可以加速创面愈合[7-8]。

在老年女性患者,雄激素高水平可以减弱炎症反应,加速创面愈合[9]。

因此,有个别学者认为,创面愈合的时间与雌激素及雄激素的水平并没有非常强的相关性[1]。

本文通过对雌雄激素与创面愈合文献的回顾,希望加深人们对性激素与创面愈合相关关系的理解,深入研究创面愈合的机制,并以此促进老年性创面难愈问题的解决。

・３７４・武警医学院学报ＡｃｔａＡｅａｄｅｍｉａｅＭｅｄｉｃｉｎａｅＱ皤第１８卷第４期２００９年４月Ｖ０１．１８Ｎｏ．４Ａｐｔ．２００９胚胎创面无瘢痕修复的研究进展ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇＯｉｌｔｈｅｓｅａｒｌｅｓｓｆｅｔａｌｗｏｕｎｄｒｅｐａｉｎｎｅｎｔ陈伟综述，白晓东审校（武警总医院烧伤科，北京１０００３９）关键词：端粒；端粒酶；羊水干细胞【文章编号】１００８．５０４１（２００９）０４－０３７４－０３【中图分类号】Ｑ７１【文献标识码】Ｂ胚胎创面无瘢痕修复是复杂的过程，除受到胚胎所处的羊水环境影响外，还受到胚胎细胞的端粒、细胞外成分、细胞因子等决定性因素的影响，羊水干细胞可能在胎儿无瘢痕修复过程中起到非常重要的作用。

瘢痕是皮肤损伤到达一定程度后组织修复的结果，然而人类和某些哺乳动物（小鼠、大鼠、兔、猪和羊等）胚胎的皮肤创伤，愈合后并不伴有瘢痕组织的形成…。

研究胚胎皮肤无瘢痕创伤修复的生物学机制，将为瘢痕及纤维化疾病的防治提供广阔的思路。

下面就胚胎皮肤创伤修复进行综述。

１胚胎皮肤伤口的细胞特性对一些动物胚胎皮肤创伤愈合的观察发现，无瘢痕修复并非贯穿妊娠期全程，对人类而言，胚儿（胎龄８—２８周）伤口无急性炎症反应，无肉芽组织形成和无伤口收缩等特点，愈合后不伴有瘢痕形成【２］。

在妊娠晚期的创伤也可形成类似于成年的瘢痕组织。

因此在无创修复期的胚胎细胞应有其区别于其它细胞的特性。

１．１胚胎皮肤伤口的细胞染色体端粒胚胎是由精子和卵子受精后形成的受精卵不断分裂而来，正常睾丸里的精母细胞和卵巢里的卵母细胞都有染色体端粒的复制能力，无论分裂多少代都保留了端粒的原始结构¨Ｊ。

胚胎细胞染色体端粒仍然较完整的保留了性细胞端粒末端的结构，使胚胎创伤处的细胞增生迅速，随着胎龄的增长，细胞增生速度减慢形成类似于成人的瘢痕修复，推测与端粒结构在细胞分裂中逐渐缩短，失去原始末端结构有关。

１．２胚胎皮肤伤口细胞中的端粒酶端粒酶是一种能延长端粒末端并保持端粒长度的核糖【收稿日期】２００８—１１—２１；【修回日期】２００９—０３—１６【作者简介】陈伟（１９８１一），女，籍贯河北省承德市，硕士在读，研究方向为烧伤外科学。

人白细胞介素10(IL-10)重组蛋白一、销售信息产品名称产品编号产品规格人白细胞介素10(IL-10)重组蛋白P01P00545ug 10ug 50ug 100ug1mg二、产品描述别名CSIF;TGIF;GVHDS;IL-10;IL10A 蛋白及NCBI编号P22301、NM_000572.3宿主 E.coli表达区域1-178aa蛋白长度全长蛋白（含标签）蛋白序列MHSSALLCCLVLLTGVRASPGQGTQSENSCTHFPGNLPNMLRDL RDAFSRVKTFFQMKDQLDNLLLKESLLEDFKGYLGCQALSEMIQFYLEEVMPQAENQD PDIKAHVNSLGENLKTLRLRLRRCHRFLPCENKSKAVEQVKNAFNKLQEKGIYKAMSE FDIFINYIEAYMTMKIRN分子量约20.5kDa融合标签6×His-SUMO（N端）纯度≥95%蛋白电泳物理性状液态或冻干粉复溶储存液：推荐用PBS或者根据实验需要选定合适溶剂配成1mg/mL储存液，分装保存于-20℃。

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四、注意事项本产品仅作科研用途。

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五、背景信息IL-10是由B细胞、Th1、Th2等适应性免疫细胞产生的多价生物因子。

IL-10激活巨噬细胞/单核细胞的广泛功能，包括单核细胞因子的合成，一氧化氮（NO）的产生，以及主要组织相容性复合体类Ⅱ(MHCⅡ)共刺激分子的表达，如IL-12和CD80/CD86。

IL-10（白细胞介素-10）是一种细胞因子，具有抗炎和免疫调节的作用。

IL-10受体是指与IL-10结合并传递信号的受体分子。

IL-10受体可以分为两类：IL-10R1和IL-10R2。

1. IL-10R1：IL-10R1是IL-10受体的主要亚单位，它与IL-10结合后形成高亲和力的复合物。

IL-10R1是一种细胞膜上的受体，广泛分布在多种免疫细胞表面，如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B细胞等。

IL-10R1的结构包括外膜区、跨膜区和胞浆区，胞浆区与信号传递相关。

2. IL-10R2：IL-10R2是IL-10受体的辅助亚单位，它与IL-10R1共同形成功能完整的IL-10受体复合物。

IL-10R2主要存在于细胞膜上，与IL-10R1结合后增强了IL-10与细胞膜的亲和力。

IL-10R2的结构也包括外膜区、跨膜区和胞浆区，胞浆区与信号传递相关。

IL-10受体的结合和信号传递可以调节多种免疫细胞的功能，抑制炎症反应和免疫应答，起到抗炎和免疫调节的作用。

研究IL-10受体的分类和功能有助于深入理解免疫调节的机制，并为相关疾病的治疗提供新的思路。

IL10升高的临床意义
IL-10（白细胞介素-10）是一种免疫调节因子，它起着重
要的抗炎作用。

IL-10的升高在临床上可能具有以下几个意义：
1. 抑制免疫反应：IL-10能够抑制炎症反应和免疫细胞的活化，减少炎症介质的释放，从而降低免疫反应。

在炎症性
疾病如风湿性关节炎、炎症性肠病等中，IL-10的升高可以减轻炎症症状，缓解疾病的进展。

2. 免疫耐受：IL-10能够促进免疫系统对自身抗原的耐受，抑制自身免疫反应。

在自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、多发性硬化症等中，IL-10的升高可以减少自身免疫攻击，缓解疾病的发展。

3. 对肿瘤的抑制作用：IL-10能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散，并促使肿瘤细胞凋亡。

IL-10的升高在肿瘤治疗中可能有助于增强免疫反应，抑制肿瘤生长。

4. 预后评估：IL-10的升高在某些疾病中可能与预后有关，如感染性疾病、重症肺炎等。

通过监测IL-10水平的变化，可以评估疾病的进展和治疗效果。

综上所述，IL-10的升高在临床上可能与炎症调节、免疫耐受、肿瘤抑制和预后评估等方面有关。

然而，IL-10的升高在临床上的具体意义还需要进一步的研究和证实。

医生应综合考虑患者的病情和其他指标来综合评估。

第59卷 第2期2023年04月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .2A pr i l 2023[收稿日期]2021-03-25; [修订日期]2023-03-31[基金项目]山东省新旧动能转换重大工程重大课题攻关项目(鲁发改重大办[2018]1268号);山东省重大科技创新工程项目(2018C X G C 1404)[第一作者]王贞丽(1971-),女,硕士,副主任药师㊂E -m a i l :q d -w z h e n l i @163.c o m ㊂[通信作者]丁会芹(1987-),女,博士,高级工程师㊂E -m a i l:d i n g h u i q i n @k l t ph a r m.c n ㊂白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展王贞丽1,秦欢2,王建刚3,丁会芹2,3(1 中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心质量管理科,山东青岛 266071;2 青岛大学基础医学院;3 康立泰生物医药(青岛)有限公司)[摘要] 白细胞介素-10(I L -10)是抗炎细胞因子,近年来,大量研究显示I L -10兼具免疫刺激和免疫抑制的双重作用㊂本文分析了I L -10发挥双重免疫调节作用的机制与主要抗炎作用通路,综述了I L -10在炎性疾病中的治疗潜力及I L -10的药物开发方向㊂[关键词] 白细胞介素10;免疫调节;炎症;基因治疗[中图分类号] R 979.5 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)02-0313-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.061[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.R.20230522.1154.011.h t m l ;2023-05-23 17:09:07A D V A N C E S I NT H ED U A LI MM U N O R E G U L A T O R YR O L EO FI N T E R L E U K I N -10A N DI T SA P P L I C A T I O NI N A N T I -I N F L A M -M A T I O N WA N GZ h e n l i ,Q I N H u a n ,WA N GJ i a n g a n g ,D I N G H u i qi n (Q u a l i t y M a n a g e m e n tS e c t i o no fQ i n g d a oS p e c i a l S e r v i c eS a n a t o r i u m C e n t e r o f P L A N a v y ,Q i n gd a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] I n te r l e u k i n -10(I L -10)i s a na n t i -i nf l a mm a t o r y c y t o k i n e ,a n d i n r e c e n t y e a r s ,a l a r gen u m b e r o f s t u d i e sh a v e s h o w n t h a t I L -10h a s t h e d u a l r o l e o f i mm u n o s t i m u l a t i o n a n d i mm u n o s u p p r e s s i o n .T h i s a r t i c l e a n a l yz e s t h em e c h a n i s mo f t h e d u a l i mm u n o r e g u l a t o r y r o l e o f I L -10a n d t h em a i n a n t i -i n f l a mm a t o r y p a t h w a y s o f I L -10a n d r e v i e w s t h e t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l o f I L -10i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n d t h e f u t u r e d i r e c t i o n f o r d r u g d e v e l o pm e n t .[K E Y W O R D S ] i n t e r l e u k i n -10;i mm u n o m o d u l a t i o n ;i n f l a mm a t i o n ;g e n e t i c t h e r a p y30年前,人们首次发现白细胞介素-10(I L -10),认为其是T h 2细胞分泌的标志性细胞因子㊂在I L -10发现初期,人们便证明它可以抑制T h 1细胞产生炎性细胞因子[1],以及通过下调主要组织相容性复合体Ⅱ(MH C -Ⅱ)抑制单核细胞的抗原递呈能力,从而阻止T 细胞特异性增殖[2]㊂但随着研究的深入,人们逐渐发现I L -10不仅具有抗炎的免疫抑制作用,同时又有免疫刺激作用,这可能是阻碍I L -10临床应用的重要原因㊂本文通过对I L -10免疫双重作用的分析及抗炎作用的机制研究进展进行综述,分析I L -10抗炎方面的治疗潜力,旨在为I L -10抗炎作用的临床应用和药物开发提供参考依据㊂1 I L -10结构与来源I L -10是由两个非共价键结合的单体组成的同型二聚体分子,分子量约36000,每个单体由160个氨基酸组成,在单体之间存在两个二硫键连接㊂I L -10主要由活化的T 细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤细胞和B 细胞分泌,其中T 细胞是I L -10的主要来源[3]㊂值得注意的是,近年来研究显示,一些非造血细胞(如上皮细胞)也能够产生I L -10,当内源性和外源性递质(例如脂多糖㊁儿茶酚胺和c AM P 升高药物)激活这些细胞时,I L -10就会释放出来[4]㊂2 I L -10在免疫反应中的双重作用及影响因素早先的研究认为,I L -10的主要作用是抑制炎症反应㊂然而,近些年的研究结果却表明I L -10可能存在免疫双重作用,即在某些情况下促进炎症反应的发生而非抗炎,这一作用可能是阻碍I L -10在炎症性疾病中应用的原因之一㊂例如,R E N N I C K 等[5]研究发现,I L -10缺陷型小鼠自发性发展为炎症性肠病(I B D ),体内产生大量促炎细胞因子;而过表达I L -10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎,这表明内源性I L -10能够预防I B D 的发生㊂此外,I L -10在胰腺炎[6]㊁糖尿病[7]㊁脓毒症[8]动物模型中均表现出了抑制炎症作用㊂然而临床研究结果却与预期相反,给予重组人源I L -10(r h I L -10)病人临床症状并没有显著地改善,且疗效在病人间存在较大差异,r h I L -10对疾病严重程度高㊁内源性I L -10血清水平低病人的疗效高于疾病严重程度低㊁I L -10血清水平高的病人[9];此外,低至中剂量的r h I L -10给药可改善病人临床症状,而高剂量r h I L -10全身给药促进疾病进展,这与血清促炎细胞因子水平升高有关[10]㊂以上研究结果提示,I L -10的免疫双重作用取决于炎症程度和I L -10剂量,此外还与靶细胞类型㊁免疫反应阶段等有关系㊂2.1 I L -10作用于不同靶细胞介导不同的免疫效应I L -10在免疫系统中的作用可以分为固有免疫与适应性免疫两个方面㊂在固有免疫中I L -10作用于抗原递呈细胞Copyright ©博看网. All Rights Reserved.314青岛大学学报(医学版)59卷(A P C s),主要诱导免疫抑制反应㊂A P C s如巨噬细胞(Mø)和树突状细胞(D C s)表达高水平的I L-10受体(I L-10R),并在激活后进一步上调其表达[11],A P C s中I L-10信号通路的一般功能是维持免疫稳态,抑制促炎反应㊂因此,在固有免疫中I L-10发挥抗炎作用㊂而适应性免疫中I L-10发挥免疫双重作用,这取决于T 细胞的异质性㊂T细胞主要参与适应性免疫,不同于A P C s 本身高表达I L-10R,T细胞一般在激活后才上调I L-10R,即在幼稚T细胞中表达最低,在记忆T细胞中表达最高[12]㊂因此,I L-10影响T细胞在不同炎症阶段的功能㊂一方面, I L-10在炎症过程中直接抑制C D4+T细胞亚群的促炎效应[13]㊂F o x p3高表达的C D4+T细胞是重要的促炎细胞,其表面表达C D40L蛋白,能够激活B细胞从而促进炎症的发生[14]㊂此外I L-10还可影响F o x p3+调节性T细胞(F o x p3+ T r e g)的稳定性,抑制炎症的发生㊂而1型调节T(T R1)细胞是一类F o x p3低表达的C D4+T细胞,其特征是表达多种共抑制受体(L A G-3㊁T I M-3㊁P D-1㊁C T L A-4㊁T I G I T)但不表达C D40L,研究发现I L-10能促进T R1细胞的稳定性和功能,发挥抗炎作用[15]㊂此外,I L-10还能够抑制T h17细胞的分化[16]㊂另一方面,I L-10调控C D8+T细胞可能发挥相反的效应,肿瘤内C D8+T细胞经I L-10诱导后释放I F N-γ和颗粒酶/穿孔素,I F N-γ一般可促进炎症,但也有报道认为其与I L-10可能在免疫抑制中起协同抗炎作用;另外,I L-10还刺激C D8+T细胞的细胞毒性功能以及记忆免疫的形成,发挥促炎作用[17]㊂2.2 T细胞中I L-10的浓度与功能的关系在健康志愿者体内进行的I L-10临床试验显示,在脂多糖(L P S)诱导内毒素血症的情况下,高剂量的r h I L-10除了能够抑制A P C s和C D4+T细胞活化外,还可诱导细胞毒性C D8+T细胞活化[18]㊂提示I L-10的双重功能不仅依赖于靶细胞,还依赖于I L-10的浓度,即A P C s和C D4+T细胞在低浓度和高浓度I L-10水平时均可以被控制,而C D8+T细胞则需要高浓度I L-10才能被激活㊂但是I L-10在什么情况下激活相同靶细胞(如C D8+T细胞㊁T h1细胞和T h17细胞)的促炎或抗炎信号还需要进一步的研究㊂此外,I L-10的细胞来源和辅助因子(如其他细胞因子)是否会影响I L-10的双重功能尚不清楚㊂在肿瘤治疗研究方面,N A I N G等[19]选择晚期实体瘤病人作为研究对象,聚乙二醇修饰的I L-10(P E G-I L-10)以1~ 40μg/k g剂量每日一次皮下给药,研究药物安全性和耐受性,结果表明P E G-I L-10可激活全身免疫反应,免疫刺激细胞因子升高,血清中转化生长因子β降低,其中1例葡萄膜黑色素瘤病人和4例肾细胞癌病人以20μg/k g剂量治疗8周后病情缓解㊂而在炎症性疾病的研究方面,F E D O R A K 等[20]应用r h I L-10(1~20μg/k g)治疗轻度至中度活动性克罗恩病病人,结果显示5μg/k g剂量的治疗效果最佳㊂此外T I L G等[21]研究显示,应用20μg/k g剂量r h I L-10皮下注射治疗克罗恩病会导致病人血清I F N-γ水平升高,不仅没有观察到对克罗恩病的临床疗效,反而观察到发热㊁头痛等副作用㊂以上结果提示低剂量I L-10可抑制C D4+T细胞发挥抗炎作用,用于治疗炎症疾病;而高剂量I L-10可诱导C D8+T 细胞活化,抗炎作用减弱,但可用于抗肿瘤治疗㊂3I L-10抗炎作用相关级联通路I L-10作用于靶细胞后发生何种反应取决于细胞表面I L-10R的参与和细胞内的信号级联[22]㊂I L-10R由α㊁β两个亚基组成,I L-10Rα主要表达于白细胞,与I L-10高亲和性结合,而I L-10Rβ则是广泛表达的,与I L-10辅助性结合㊂与I L-10Rα亚单位相关的J a n u s激酶(J A K)和与I L-10Rβ亚单位相关的酪氨酸激酶(T Y K)在I L-10的作用下发生磷酸化,然后激活信号转导蛋白和转录激活蛋白(S T A T s)同源/异源二聚化并移位到细胞核中,进而调节免疫反应,如降低MH C-Ⅱ的表达,减少A P C s分泌促炎细胞因子,以及上调参与调节巨噬细胞失活的肌腱膜纤维肉瘤基因B型蛋白,从而抑制炎性因子的表达㊂研究表明,除经典的J A K-S T A T 级联通路外,I L-10还可以通过激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶(P I3K)/A k t级联通路,增强抗凋亡因子B c l-2和B c l-x l的表达,同时降低c a s p a s e-3的表达水平,从而阻止细胞凋亡[23]㊂E D D I E I P等[24]提出了另一条与I L-10代谢有关的机制通路:I L-10抑制L P S诱导的葡萄糖摄取和糖酵解,并促进氧化磷酸化;此外,I L-10通过激活S T A T-D D I T4通路抑制雷帕霉素靶蛋白(m T O R)靶点的活性来控制细胞代谢,并认为I L-10的这种代谢控制对炎症的控制至关重要㊂因此,与其多重来源一样,I L-10也靶向多种细胞和通过多种分子途径来抑制或刺激免疫反应[22]㊂4I L-10的抗炎应用研究进展4.1外源性I L-10蛋白治疗鉴于I L-10具有广泛的抗炎作用,人们首先想到通过应用外源性I L-10治疗疾病,目前已在多种动物模型或临床试验中证实了重组I L-10蛋白对疾病的疗效㊂MA Z E R等[25]通过建立小鼠脓毒症模型研究显示,I L-10一方面抑制单核细胞产生T N F-α,降低炎症反应;另一方面激活适应性免疫促进T细胞产生I F N-γ,激活机体抗感染反应,表明I L-10不论是对先天性免疫的抑制作用还是对适应性免疫系统的刺激作用均对脓毒症具有积极的治疗作用㊂K R I S HN A-MU R T H Y等[26]对小鼠急性心肌梗死模型研究显示,造模后第0㊁1㊁3㊁5㊁7天皮下注射50μg/k g重组I L-10可改善心室功能,减轻心肌纤维化,降低小鼠死亡率㊂HO S等[27]建立了角膜缝线诱导的大鼠角膜新生血管模型,结膜注射小鼠重组I L-10蛋白10μg/L治疗,结果表明I L-10可以抑制炎症反应并抑制血管生成,证明I L-10具有治疗病理性角膜炎的潜力㊂T I N S L E Y等[28]的研究显示,连续向孕鼠腹腔注射r h I L-10可减轻其子痫样症状㊂Z HA O等[29]用不同浓度I L-10处理小鼠视网膜色素上皮细胞(R P E),结果显示I L-10可抑制R E P细胞增殖和迁移,下调炎症因子分泌,表明I L-10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2期王贞丽,等.白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展315具有改善风湿性视网膜脱离的潜力㊂尽管外源性I L-10蛋白治疗在动物实验中表现出了不错的效果,然而在临床试验中却并未表现出良好的疗效㊂原因可能是由于I L-10半衰期短,药代动力学不确定,作用机制复杂,很难通过简单地提供外源性I L-10蛋白来达到临床需求㊂4.2I L-10抗体药物治疗I L-10全身性给药不仅治疗效果不佳,还容易引起不良反应,新的开发策略倾向于I L-10的靶向给药㊂例如,由意大利P h i l o g e n公司开发的单克隆抗体-细胞因子融合蛋白F8-I L-10(D e k a v i l)就是基于抗体的药物传递策略,由人F8抗体(靶向纤维连接蛋白结构域A)与I L-10融合,能够在疾病部位传递和积累细胞因子,在治疗类风湿性关节炎(R A)和I B D中很有前景[30]㊂F R A N Z等[31]研究显示,F8/I L-10在慢性排斥反应发展过程中有治疗效果㊂G A L E A Z Z I等[32]在临床试验中应用F8/I L-10与甲氨蝶呤联合治疗R A,与安慰剂组相比显示出较好的疗效㊂Q I A O等[33]则开发了基于西妥昔单抗的I L-10融合蛋白,能够延长I L-10半衰期并有助于I L-10肿瘤靶向递送,具有更好的抗肿瘤效果㊂I L-10抗体药物解决了单独使用重组I L-10蛋白给药特异性差的问题,是未来新药开发的一个有效途径㊂4.3I L-10基因治疗基因治疗和基因编辑(基因的功能修饰)代表了人类疾病治疗的未来方向㊂I L-10的基因治疗同样成为了近年来主要的研究方向㊂C Y P E L等[34]在肺移植前使用编码I L-10的腺病毒载体(A d h I L-10)进行基因治疗以修复原发性移植物功能障碍导致的供体肺损伤,结果显示A d h I L-10治疗后肺功能(动脉氧压和肺血管阻力)有显著改善,促炎细胞因子表达向抗炎细胞因子表达转变,肺泡-血液屏障恢复完整性㊂O I S H I等[35]研究也显示,慢病毒I L-10基因疗法增加了肺移植模型小鼠I L-10的表达,具有积极作用㊂为了对抗移植排斥反应,J E O N G等[36]构建了携带巨细胞病毒I L-10(v I L-10)基因重组腺病毒载体,治疗供体大鼠1h后进行皮肤异体移植,结果证明移植物中的v I L-10基因提高了移植物存活率并减少急性排斥反应,证明I L-10基因治疗是预防移植排斥反应的一种有效的免疫抑制方法㊂此外,结肠炎小鼠模型直肠给药编码I L-10的慢病毒载体和腹腔注射编码I L-10的质粒均安全地穿透局部黏膜组织,对小鼠结肠炎有治疗作用[37]㊂将编码h I L-10质粒注入去卵巢大鼠牙龈,能抑制牙槽骨吸收,抑制促炎细胞因子的表达,治疗牙周炎[38]㊂不同于以上研究中直接使用I L-10基因载体,有研究构建了慢病毒C X C L10载体,以C X C L10启动子基因间接调节I L-10的过表达,结果显示R A病人滑膜细胞产生的炎症细胞因子减少,该研究提供了一种适用于R A的诱导型局部基因治疗方法㊂综上所述,I L-10是一种具有抗炎和促炎特性的多效细胞因子,炎症程度㊁I L-10剂量㊁靶细胞类型㊁免疫反应阶段等均可影响I L-10的抗炎效应㊂外源性重组I L-10蛋白已经在众多炎症性疾病动物模型中表现出了良好的药理作用,近年来,随着抗体药物与基因治疗的发展,研究者们开始致力于I L-10融合蛋白药物㊁抗体药物或基因治疗药物的开发㊂本综述聚焦在I L-10免疫调节双重作用的因素与I L-10成药性研究上,旨在为I L-10抗炎药物开发提供参考㊂[参考文献][1]F I O R E N T I N O DF,Z L O T N I K A,MO S MA N N T R,e ta l.I L-10i n h i b i t sc y t o k i n e p r o d u c t i o nb y a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s[J].T h e J o u r n a l o f I mm u n o l o g y,1991,147(11):3815-3822.[2]N E UMA N N C,S C H E F F O L D A,R U T Z S.F u n c t i o n sa n dr e g u l a t i o no fTc e l l-d e r i v e d i n t e r l e u k i n-10[J].S e m i n a r s i n I m-m u n o l o g y,2019,44:101344.[3]WA N GXT,WO N G K,O U Y A N G WJ,e t a l.T a r g e t i n g I L-10f a m i l y c y t o k i n e s f o r t h et r e a t m e n to fh u m a nd i s e a s e s[J].C o l dS p r i n g H a r b o rP e r s p e c t i v e si n B i o l o g y,2019,11(2):a028548.[4]O U Y A N G W J,O G A R R A A.I L-10f a m i l y c y t o k i n e s I L-10a n d I L-22:f r o mb a s ic s c i e n c e t o c l i n i c a l t r a n s l a t i o n[J].I mm u-n i t y,2019,50(4):871-891.[5]R E N N I C K D M,F O R T M M.L e s s o n s f r o m g e n e t i c a l l y e n g i-n e e r e da n i m a lm o d e l s.Ⅻ.I L-10-d e f i c i e n t(I L-10(-/-)m i c ea n d i n t e s t i n a l i n f l a mm a t i o n[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fP h y s i o l o-g y G a s t r o i n t e s t i n a la n d L i v e r P h y s i o l o g y,2000,278(6):G829-G833.[6]林荣贵.白介素-10对重症急性胰腺炎大鼠血脑屏障损伤的影响及机制研究[D].福州:福建医科大学,2018.[7]赵辉.过表达I L-10的脂肪间充质干细胞促进糖尿病小鼠慢性创面愈合的研究[D].北京:北京协和医学院,2019. 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