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维格列汀的合成路线改进_杨金路

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维格列汀的合成工艺改进

维格列汀的合成工艺改进
２ ０ １ ７年第 ２ ５卷 第 ７期 ， ６ ２ ０～６ ２ ２
合 成 化 学
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ
Ｖｏ １ ． ２ ５．２ ０１ ７
Ｎｏ． ７，６ ２０ ～６２ ２
维格列汀 （ １ ） ， 化学名 为 １ ＿ ［ ２ ． （ ３ － 羟 基 金 刚
水得（ Ｓ ） 一 Ⅳ． 氯 乙 酰 基＿ ２ 一 氰 基 吡 咯烷 （ ４ ） ， 最 后 与
３ 一 氨基 一 １ 一 金 刚烷醇 （ ５ ） 发 生 亲 核取 代 反 应制 得 维 格 列汀 。（ ２ ）以 Ｌ ． 脯 氨 酸 为原 料 ， 经 二碳 酸 二 叔 丁酯保 护氨 基 ， 再在 １ 一 （ ３ 一 二 甲胺 基 丙 基 ） ． ３ 一 乙基碳 二 亚 胺 （ Ｅ Ｄ Ｃ） 作 用 下 与 氨 气 发 生 羰 基 氨 基 化反 应 ， 随后 用盐 酸 脱 去 Ｂ ｏ ｃ保 护 基得 Ｌ ． 脯 氨 酰胺 ， 再 按 方法 （ １ ） 制 得 维格 列 汀 。 （ ３ ）以 Ｌ 一 脯 氨 酸为原 料 ， 经 氯 乙酰 氯 酰 化 后 ， 在 Ⅳ， Ⅳ － 二 环 己基碳 二 亚 胺 （ Ｄ Ｃ Ｃ） 和 碳 酸 氢 铵 作 用 下 发 生 羰 基 氨基 化反 应 制得 （ Ｊ ｓ ） － １ 一 （ ２ 一 氯 乙酰 基 ） 吡咯 烷一 ２ 一 甲酰胺 ， 最 后脱 水后 与 ３ 一 氨基 一 １ ． 金 刚烷 醇 发 生 亲 核 取代 反应 制得 维格 列 汀 。方 法 （ １ ） 为原研公 司 的专利路 线 ， 可 保 证 制 备 的原 料 药 与原 研 样 品
・
制药技术 ・

维格列汀原料药有关物质测定方法的研究

维格列汀原料药有关物质测定方法的研究

维格列汀原料药有关物质测定方法的研究黄艳;杨雪峰;陈雪云;符乃光;陈年根;钟霞【摘要】目的建立高效液相色谱法测定维格列汀原料药的有关物质.方法采用Waters XTerra MS C18柱(4.6mm×50mm,3.5μm),以磷酸盐缓冲液-水-乙腈-甲醇(80:120:3:3)为流动相A,以磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇(8:9:3)为流动相B,梯度洗脱,检测波长为210nm;流速1.5mL/min.结果维格列汀与相邻杂质峰以及各杂质峰之间的分离度均大于1.3,检测限为1.2~1.6ng,定量限为2.4~3.3ng.结论该方法适用于维格列汀关物质的测定.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2017(007)015【总页数】4页(P42-45)【关键词】高效液相色谱法;维格列汀;有关物质;测定【作者】黄艳;杨雪峰;陈雪云;符乃光;陈年根;钟霞【作者单位】海南医学院药学院,海南海口 571199;海口南陆医药科技股份有限公司,海南海口 570311;海口南陆医药科技股份有限公司,海南海口 570311;海南医学院药学院,海南海口 571199;海南医学院药学院,海南海口 571199;海南医学院药学院,海南海口 571199【正文语种】中文【中图分类】R927维格列汀（Vildagliptin）是一种口服给药的Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，通过与DPP-4 结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高胰高血糖素样多肽（GLP）-1 浓度、促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，可降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响[1-7]。

根据维格列汀的合成工艺[8-12]，可能存在的有关物质有维格列汀双取代杂质、维格列汀酰胺、维格列汀环脒、维格列汀二酮哌嗪等。

为了保证药品的安全性，现对自制的维格列汀原料药有关物质测定方法进行研究，建立了高效液相色谱法（HPLC）不加校正因子的主成分自身对照法对进行维格列汀双取代杂质限量检查；采用加校正因子的主成分自身对照法测定维格列汀环脒、维格列汀酰胺、维格列汀二酮哌嗪，方法简便、灵敏度高、专属性强、准确度高。

维格列汀的合成工艺改进

维格列汀的合成工艺改进

维格列汀的合成工艺改进陈仁杰;朱雄;贾本立;袁铎;王亚楼【摘要】L-脯氨酸经(Boc)2O保护氨基后,在氯甲酸乙酯的作用下与氨水反应生成酰胺,再脱保护基制得L-脯氨酰胺盐酸盐(4);4与氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5);5经三氯氧磷脱水得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6);6与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀(1)粗品.粗品与盐酸成盐后再游离制得高纯度(99.7％)的1,总收率35.5％,其结构经1H NMR和ESI-MS确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2015(023)007【总页数】3页(P657-659)【关键词】维格列汀;L-脯氨酸;药物合成;工艺改进【作者】陈仁杰;朱雄;贾本立;袁铎;王亚楼【作者单位】中国药科大学药学院,江苏南京210009;中国药科大学医药化工研究所,江苏南京210009;中国药科大学药学院,江苏南京210009;中国药科大学药学院,江苏南京210009;中国药科大学药学院,江苏南京210009【正文语种】中文【中图分类】O623.626;R914.5维格列汀【1-{［(3-羟基-1-金刚烷基)氨基］乙酰基} -2-氰基-5-四氢吡咯烷(1)】是诺华制药公司开发的一种口服给药的二肽基肽酶-IV抑制剂，能提高GLP-1的水平以及β-细胞对葡萄糖的敏感性，增强葡萄糖依赖的胰岛素的释放［1－2］。

1 于2011年8月正式在中国上市。

该药以其独特的结构优势和应用前景为Ⅱ型糖尿病的治疗提供了新选择。

目前1的合成路线主要两条: (1)以L-脯氨酸为原料，与氯乙酰氯乙酰化后，在DCC(二环己基碳酰亚胺)的缩合下，与碳酸氢铵反应制得(S) -N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(5) ; 5经三氟乙酸酐(TFAA)脱水得(S) -N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(6) ; 6与3-羟基金刚烷胺反应合成了1［3］。

该路线用DCC为脱水剂，反应后生成的DCU难以除去，影响纯度，产率也不高。

维格列汀的合成工艺改进

维格列汀的合成工艺改进

维格列汀的合成工艺改进王丽红【摘要】以L-脯氨酰胺为起始原料,经氯乙酰氯酰化及三聚氰氯脱水一锅法制得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4);4与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀,总收率75%,其结构经1H NMR和MS(ESI)确证.%(S)-N-chloracetyl-2-cyanopyrrolidines(4) was prepared by the reaction of acetylation reaction and dehydration reaction using L-prolinamide as startingmaterial.Vildagliptin with total yield of 75% was synthesized by nucleophilic substitution of 4 with 3-amino-1-adamantanol.The structure was confirmed by 1H NMR and MS(ESI).【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2017(025)007【总页数】3页(P620-622)【关键词】L-脯氨酰胺;维格列汀;药物合成;工艺改进【作者】王丽红【作者单位】青岛科技大学化工学院制药工程实验室,山东青岛 266042【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O621.3维格列汀(1)，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，是由诺华公司研发的一种可逆性、竞争性、选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，用于治疗2型糖尿病[1-2]。

该药于2007年9月获得欧盟委员会批准上市，目前已获SFDA批准在中国上市。

维格列汀单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联用均能取得显著的降糖疗效且耐受性良好[3]。

维格列汀主要通过尿排泄，肝功能异常患者也可正常服用，用药安全性高，也未出现多数2型糖尿病口服药物常见的体重增加等不良反应[4]。

维格列汀重要中间体合成工艺研究

维格列汀重要中间体合成工艺研究

维格列汀重要中间体合成工艺研究郭丽媛;董志艳;黄胜堂;吴诗【摘要】目的重点考察不同的反应条件对目标化学物收率的影响.方法以L-脯氨酸为起始原料,用氯乙酰酰化、二碳酸二叔丁酯催化酰胺化、三氟乙酸酐(TFAA)脱水三步反应,得到目标化合物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈.结果在氯酰化反应中当n(氯乙酰氯)∶n(L-脯氨酸)=1.8∶1、反应时间2.5h时为最适条件,反应收率87%;在酰胺化反应中n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸]:n(NH4HCO3)=1∶4.5,且室温下反应为最适条件,反应收率76.5%;脱水反应时,n[(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺]∶n(TFAA)=1∶2,反应时间为2h为最适条件,反应收率为89.2%.结论优化后目标产物三步总收率为59.36%,效果较好.【期刊名称】《湖北科技学院学报（医学版）》【年(卷),期】2017(031)003【总页数】4页(P185-187,190)【关键词】维格列汀;(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈;中间体;合成【作者】郭丽媛;董志艳;黄胜堂;吴诗【作者单位】湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院药学院,湖北咸宁 437100;湖北科技学院糖尿病心脑血管病变湖北省重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R963维格列汀(vildagliptin，Galvus)是诺华公司研发的治疗Ⅱ型糖尿病的新型口服药，是一种高选择性的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂；阿格列汀(Anagliptin)则是日本开发的仿制药。

它们可单用或与其他降糖药联合应用，控制血糖疗效好、不良反应低、安全且耐受性好[1-2]。

(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈为合成维格列汀和阿格列汀等DPP-IV类药物的重要中间体之一。

维格列汀原料药有关物质的合成

维格列汀原料药有关物质的合成

维格列汀原料药有关物质的合成
李延顺;孙仕芹;矫鲁振;曹国锐;尤恒
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2024(53)4
【摘要】为更好地控制维格列汀原料药的质量,改进维格列汀杂质对照品合成方法,结合原料药生产工艺,合成了2个维格列汀原料药的工艺杂质。

根据维格列汀原料药降解途径,合成了3个降解杂质。

杂质合成无需柱层析,只需要通过简单的重结晶即可得到目标化合物。

以核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱对5个杂质进行了结构确证,通过高效液相测定,这5个杂质的纯度均高于95%,符合杂质定位和含量标定的要求,可以作为原料药检验用的杂质对照品。

【总页数】5页(P62-65)
【作者】李延顺;孙仕芹;矫鲁振;曹国锐;尤恒
【作者单位】山东科技职业学院生物与化学工程系;青岛科技大学化工学院;青岛黄海制药有限责任公司
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
【相关文献】
1.维格列汀相关物质的合成工艺改进
2.维格列汀主要相关物质的合成及其优化
3.HPLC法测定利格列汀原料药的有关物质
4.维格列汀原料药有关物质测定方法的研究
5.HPLC法测定维格列汀原料药中的有关物质
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【CN110092738A】维格列汀的制备方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910331195.0(22)申请日 2019.04.24(71)申请人 深圳市第二人民医院地址 518035 广东省深圳市福田区笋岗西路3002号(72)发明人 谭回　李维平　(74)专利代理机构 北京开阳星知识产权代理事务所(普通合伙) 11710代理人 姚金金(51)Int.Cl.C07D 207/16(2006.01)(54)发明名称维格列汀的制备方法(57)摘要本发明提供了一种维格列汀的制备方法，通过在咪唑并噻唑作为手性配体和钯催化剂存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保护的(S )-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱保护、偶联等步骤，获得高产率高纯度的维格列汀产物，反应路线短，产率高，副产物少，降低了生产成本，有利于工业化生产。

权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 110092738 A 2019.08.06C N 110092738A1.一种维格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：2.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：在四氢呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N -Boc -3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化剂三氟乙酸钯和手性配体L 1及醋酸铜存在下，通入空气，30-50℃下搅拌3-5小时，TLC监测反应进程，待反应完毕，加水分层，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩，甲苯溶解，加入固体氢氧化钠，氮气保护下封管加热至180℃，反应10-12小时，冷至室温，过滤，减压除去溶剂，经柱层析，获得化合物(S)-N -Boc -2-氰基-吡咯烷；催化剂三氟乙酸钯和手性配体L 1的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸铜的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N -Boc -3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的摩尔用量比为1-2:1；氢氧化钠的摩尔用量是(S)-N -Boc -3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的1-5倍。

一种维格列汀的合成方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010544521.9(22)申请日 2020.06.15(71)申请人 千辉药业（安徽）有限责任公司地址 238000 安徽省合肥市经济技术开发区汤口路2066号(72)发明人 孙学喜　杨会来　毛杰　(74)专利代理机构 合肥正则元起专利代理事务所(普通合伙) 34160代理人 韩立峰(51)Int.Cl.C07D 207/16(2006.01)C07C 213/08(2006.01)C07C 215/44(2006.01)(54)发明名称一种维格列汀的合成方法(57)摘要本发明公开了一种维格列汀的合成方法，通过将L -谷氨酸和乙醇进行酯化反应，制得L -谷氨酸-γ-乙酯，将L -谷氨酸-γ-乙酯在钾硼氢的作用下还原制得L -脯氨酸，将L -脯氨酸和氯甲酸乙酯混合反应得到酸酐，酸酐进一步与胺反应得到酰胺，酰胺在五氧化二磷的作用下进行脱水制得中间体1，将中间体1与氯乙酰氯进行取代反应制得中间体2，中间体2与3-氨基-1-金刚烷醇进一步反应制得维格列汀，该方法制备维格列汀的过程中出现的杂质较少，且制备出的维格列汀产率高，且与现有工艺相比，工艺更加简单，大大降低了维格列汀的制备成本。

权利要求书1页 说明书6页CN 111606837 A 2020.09.01C N 111606837A1.一种维格列汀的合成方法，其特征在于：具体包括如下步骤：步骤S1：将谷氨酸和乙醇加入反应釜中，在转速为200-300r/min ,温度为1-3℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，滴加硫酸溶液，在温度为3-5℃的条件下，继续搅拌1-1.5h，升温至温度达到25-30℃，继续反应1-1.5h后，降温至温度达到15-20℃，加入碳酸钠至pH值为8-8.5，制得L -谷氨酸-γ-乙酯；步骤S2：将步骤S1制得的L -谷氨酸-γ-乙酯和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为3-5℃的条件下，进行搅拌至L -谷氨酸-γ-乙酯完全溶解后，加入钾硼氢，在温度为25-30℃的条件下，进行反应1-1.5h，升温至温度达到45-50℃，进行反应3-4h后，加入盐酸溶液至pH值4-4.5，降温至温度到达0℃，过滤制得L -脯氨酸；步骤S3：将步骤S2制得的L -脯氨酸和二氯甲烷加入反应釜中，进行搅拌至L -脯氨酸完全溶解后，将氯甲酸乙酯和三乙基胺加入反应釜中，在温度为-10-5℃的条件下，进行反应1.5-2h后，加入氨水，在温度为25-30℃的条件下，进行反应30-40min，制得中间体1；步骤S4：步骤S3制得的中间体1和四氢呋喃进行混合制得混合液，将氯乙酰氯和二氯甲烷加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为0-3℃的条件下，继续搅拌至混合均匀后，滴加混合液，进行反应30-40min后，升温至40-45℃的条件下，进行回流反应2-2.5h，制得中间体2；步骤S5：将步骤S4制得的中间体2、3-氨基-1-金刚烷醇、二甲基甲酰胺加入反应釜中，进行搅拌至中间体2和3-氨基-1-金刚烷醇完全溶解后加入碳酸铯和碳酸钾粉末，在转速为200-300r/min，温度为40-60℃的条件下，进行反应3-5h，制得维格列汀。

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限公司，温度计未经校正） ； AVANCE Ⅱ型超导核磁 共振波谱仪（ 瑞士 Bruker 公司） ； SWG 1 自动旋光 仪（ 上海精密科学仪器有限公司） ； Primaide 型高效 液相色谱仪（ 日本日立公司） ； LCMS 2020 液相色 谱质谱联用仪（ 日本岛津公司） 。实验所用试剂均 为分析纯。 2 实验方法 2． 1 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸（ 3） 的合成 反应瓶 中依次加入 115 g（ 1 mol） L-脯氨酸、450 mL 二氯甲 烷、121 g（ 1． 2 mol） 三乙胺，维持温度约 5 ℃ ，滴加 250 mL 含有 262 g（ 1． 2 mol） 二碳酸二叔丁酯的二氯 甲烷溶液，滴毕，室温搅拌 10 h。TLC（ 石油醚∶ 乙酸 乙酯 = 1∶ 2） 检测显示反应完毕后，控制温度 10 ℃ 以 下，向反应瓶中滴加 3 mol·L － 1 盐酸调节 pH 至 2，分 液，有机相 400 mL 水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减 压浓缩除去溶剂，得 183 g 白色固体（ 3） ，收率 85% ， mp： 133 ～ 137 ℃ （ 文 献［7］值： 137 ℃ ） 。1 H-NMＲ （ 500 MHz，CDCl3 ） δ （ ppm ） ： 1． 45 （ 9H，s） ，1． 89 ～ 2. 28 （ 4H，m） ，3． 36 ～ 3． 55 （ 2H，m） ，4． 24 ～ 4． 36 （ 1H，m） ，9． 78（ 1H，brs） 。
［作者简介］ 杨金路，男，硕士研究生，研究方向： 药物合成工艺和药 物化学研 究。联系 电 话： （ 0311 ） 81668394，E-mail： yangjinlu20008 @ 163． com。 ［通讯作者］ 张勇，男，博士，副教授，研究方向： 药物合成工艺和药 物化学研究。联系电话： （ 0311） 81668394，E-mail： zhangyong@ hebust． edu． cn。
酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺的极性和水溶性大，分离纯 化过程受到限制； 方法③中原料（ S） -吡咯烷-2-甲腈 盐酸盐极易吸潮，不便于纯化、储存和投料。本研究 在参考相关文献的基础上，对 1 的合成路线进行了 研究和改进。合成路线见图 1。
图 1 维格列汀的合成路线
实验部分
1 仪器与试剂 SGWX 4 熔点测定仪（ 上海精密科学仪器有
［关键词］ 维格列汀； L-脯氨酸； 抗糖尿病药物； 合成 ［中图分类号］ Ｒ914． 5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2015） 11 － 1295 － 04
An improved synthetic route of vildagliptபைடு நூலகம்n
YANG Jin-lu1 ，WANG Qiu-yan1 ，ZHANG Yong1，2 （ 1 College of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，
1295 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 11 期
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 11）
这些合成路线均存在一些缺点，即方法①中在 改造羧基过程中使用 DCC / NH4 HCO3 收率低，且反 应生成的脲难以除去，需要采用多次重结晶和柱层 析的方法进行分离纯化； 方法②中 L-脯氨酰胺也需 要从 L-脯氨酸制备得到，而且中间体（ S） -1-（ 2-氯乙
2． 2 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰胺（ 4） 的合成 反应 瓶中依次加入 75 g（ 0． 35 mol） 化合物 3、750 mL 二氯 甲烷、50 g（ 0． 49 mol） 三乙胺，－ 5 ℃ 左右滴加 45 g （ 0． 42 mol） 氯甲酸乙酯，滴毕，维持该温度继续反应 20 min，TLC（ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1 ∶ 2） 检测显示反 应完毕。控制温度 10 ℃ 以下滴加 200 mL 氨水，滴 毕，TLC（ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 2） 检测反应完毕，分 液，有机相 300 mL 水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减 压浓缩除去溶剂，得 71 g 白色固体（ 4） ，收率 95% ， mp： 101 ～ 104 ℃ （ 文献［8］值： 103． 6 ～ 107． 7 ℃ ） 。 1 H-NMＲ（ 500 MHz，CDCl3 ） δ（ ppm） ： 1． 47 （ 9H，s） ， 1． 89 ～ 2. 35（ 4H，m） ，3． 35 ～ 3． 48 （ 2H，m） ，4． 20 ～ 4． 31（ 1H，m） ，5． 56 ～ 6． 85（ 2H，m） 。 2． 3 （ S） -1-Boc-2-氰基吡咯烷（ 5） 的合成 反应瓶 中依次加入 65 g（ 0． 3 mol） 化合物 4、325 mL 二氯甲 烷、91 g （ 0． 9 mol） 三 乙 胺，－ 5 ℃ 左 右，滴 加 95 g （ 0. 45 mol） 三氟乙酸酐，滴毕，继续反应 20 min，TLC （ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 1） 检测显示反应完毕。控 制温度 10 ℃ 以下滴加 150 mL 水，搅拌，分液，有机 相用 1． 5 mol·L － 1 的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，减压 浓 缩 除 去 溶 剂，得 56． 5 g 亮 黄 色 油 状 物 （ 5 ） ，收 率 96% 。1 H-NMＲ （ 500 MHz， CDCl3 ） δ （ ppm） ： 1． 50 （ 9H，s） ，2． 02 ～ 2． 25 （ 4H，m） ，3． 33 ～ 3． 53（ 2H，m） ，4． 45 ～ 4． 56（ 1H，m） 。
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 11）
·实验研究·
维格列汀的合成路线改进
杨金路1 ，王秋艳1 ，张 勇1，2 （ 1 河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄 050018； 2 河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，石家庄 050018）
［摘要］ 目的： 改进维格列汀的合成路线。方法： 以 L-脯氨酸为起始原料，经 Boc 保护、酰胺化、脱水、脱保 护成盐、N-氯乙酰化得（ S） -1-（ 2-氯乙酰基） -2-氰基吡咯烷（ 2） ，最后与 3-氨基-1-金刚烷醇缩合即得目标产物维 格列汀。结果： 目标化合物的结构经质谱（ ESI-MS） 、核磁共振氢谱、碳谱（ 1 H-NMＲ，13 C-NMＲ） 等确证，总收率 32% ，产品纯度 99． 8% 以上。结论： 改进后的工艺操作简单，产率较高，产品纯度高，适合工业化生产。
Shijiazhuang 050018，China； 2 State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province，Shijiazhuang 050018，China）
［Key words］ vildagliptin； L-proline； anti-diabetic drugs； synthesis
维格列汀 （ vildagliptin，1 ） 化学名为 （ S） -1-［2（ 3-羟基金刚烷-1-氨基） 乙酰基］吡咯烷-2-甲腈，是 由诺华制药公司开发的一种二肽基肽酶 IV （ DPPIV） 抑制剂类口服降糖药。于 2007 年 9 月经欧盟批 准上市，临床上用于治疗 2 型糖尿病。本品通过选择 性抑制 DPP-IV 而减少胰高血糖素样肽-1（ GLP-1） 体 内的失活，促使胰岛细胞产生胰岛素的同时，降低胰
高血糖素浓度，从而降低血糖。该药耐受性良好，不 良反应发生率低，不增加低血糖发生的风险且对体重 无明显影响，联合用药都有明显的降糖作用［1］。
目前维格列汀的合成主要是由（ S） -1-（ 2-氯乙 酰基） -吡咯烷-2-甲腈（ 2） 与 3-氨基-1-金刚烷醇发生 缩合反应制得。其中关键中间体 2 的合成路线主要 有以下几条： ① 以 L-脯氨酸为原料，经氯乙酰化、在 N，N-二环己基碳二亚胺（ DCC） 活化下与碳酸氢铵 反应制得（ S） -1-（ 2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺，最 后脱水得 2［2］。② 以 L-脯氨酰胺为原料经氯乙酰 化、酰胺脱水得 2［3 － 5］。③ 以（ S） -吡咯烷-2-甲腈盐 酸盐为原料，在乙酸乙酯-水体系下，以碳酸钾为碱 和氯乙酰氯反应得到 2［6］。
［Abstract］ Objective： To improve the synthetic route of vildagliptin． Methods： L-proline was used as the starting material and treated by Boc-protection，amidation，dehydration，deprotection and N-chloroacetylation to give （ S） -1-chloroacetyl-2-cyanopyrrolidine（ 2） ，which was then reacted with 3-amino-1-adamantanol to get the target product vildagliptin． Ｒesults： The structure of the target compound was confirmed by MS，1 H-NMＲ and 13 C-NMＲ． The total yield was 32% ，and the product purity was more than 99． 8% as shown by HPLC analysis． Conclusion： The improved synthetic process with simplified operation，good yield and high purity is applicable for industrial production．