吉西他滨联合长春瑞滨治疗蒽环类和_省略_杉类耐药的晚期乳腺癌近期疗效观察_汪子书

·全科临床论著·吉西他滨联合长春瑞滨治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期乳腺癌近期疗效观察汪子书，吴穷，王俊斌，汪蕊，王明喜，高振远【摘要】目的观察吉西他滨联合长春瑞滨方案治疗蒽环类和紫杉类均耐药的晚期乳腺癌的近期临床疗效和不良反应。

方法吉西他滨联合长春瑞滨治疗蒽环类和紫杉类均耐药的晚期乳腺癌患者29例，21 28d为1个周期，至少连续2周期化疗后评价临床疗效和不良反应。

结果完全缓解0例、部分缓解11例、稳定12例、进展6例;有效率37．9%，临床获益率55．2%;主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应。

结论吉西他滨联合长春瑞滨方案治疗蒽环类和紫杉类均耐药的晚期乳腺癌有较好的疗效，不良反应可耐受，可考虑作为解救方案。

【关键词】乳腺癌;耐药;吉西他滨;长春瑞滨;疗效;不良反应【中图分类号】R737．9R730．53【文献标识码】A【文章编号】1674-4152（2012）10-1509-03Recent Efficacy and Safety of Gemcitabine and Vinorelbine Combination Chemotherapy for Patients with Anthracyclineand Taxane-Resistant Metastatic Breast Cancer WANG Zi-shu，WU Qiong，WANG Jun-bin，et al．Department of Medical On-cology，the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu233004，Anhui，China【Abstract】Objective To evaluate recent efficacy and safety of gemcitabine and vinorelbine combination chemotherapy for pa-tients with anthracycline and taxane-resistant metastatic breast cancer．Methods Twenty nine patients with anthracycline and taxane-resistant metastatic breast cancer were treated with gemcitabine combined with vinorelbine，21－28days for a cycle；the re-sponse was assessed after the second cycle．Results Among29patients，there were0case CR（complete response），11PR（par-tial response），12SD（stable disease），6PD（progress disease）．The overall response rate（RR=CR+PR）was37．9%，clinical benefit rate（CR+PR+SD）was55．2%．The main toxicity was myelosuppression and gastrointestinal reactions．Conclusion Gemcitabine combined with vinorelbine is active in the treatment of anthracycline and taxane-resistant metastatic breast cancerwith acceptable toxicity，and may be an effective salvage therapy．【Key words】Breast cancer；Drug resistance；Gemcitabine；Vinorelbine；Efficacy；Safety随着蒽环类和紫杉类药物广泛应用于乳腺癌的一线治疗或辅助治疗，对两者均耐药的晚期乳腺癌病例，目前尚无公认的替代治疗方案。

采用以化疗为主的综合治疗仍是目前晚期乳腺癌患者的优先选择［1－4］。

研究表明，吉西他滨、长春瑞滨与蒽环类、紫杉类药物无交叉耐药性，且吉西他滨和长春瑞滨无论是单药还是与其他化疗药物联合应用治疗晚期乳腺癌，均有较好的疗效，且不良反应可耐受［5－6］。

采用吉西他滨联合长春瑞滨方案治疗蒽环类和紫杉类均耐药的晚期乳腺癌患者的近期疗效和安全性，目前国内外尚无大型的临床试验证实。

我们从2009年8月－2011年11月应用吉西他滨联合长春瑞滨治疗既往经蒽环类和紫杉类化疗失败的晚期乳腺癌患者29例，观察其近期临床疗效和不良反应，效果满意，现总结报道如下。

1资料与方法1.1临床资料全组共29例患者，均为女性，年龄24 68岁，中位年龄47岁；入组病例均系经细胞学或病理学证实的转移性乳腺癌患者；全身功能状态（ECOG）评分≤2分，预计生存期≥3月；均有客观可评价病灶，其中内脏转移22例，非内脏转移7例；所有患者均接受过含蒽环类及紫杉类方案的全身化疗，并在治疗后出现疾病进展，距末次化疗时间≥4周，既往未曾接受过含吉西他滨及长春瑞滨方案化疗。

治疗前血常规、肝肾功能及心电图检查无明显异常，经临床评估可耐受化疗。

作者单位：233004安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科通讯作者：汪子书，电子信箱：wzshahbb@163．com 1.2治疗方法吉西他滨（泽菲）800 1000mg/m2，溶于100ml生理盐水中，快速静脉滴注，第1，8天；长春瑞滨25mg/m2，溶于100ml生理盐水中，快速静脉滴注，第2，9天，长春瑞滨用药前后应用地塞米松5mg +生理盐水50ml快速静脉滴注，以减轻其对静脉血管的刺激，预防静脉炎发生，29例患者均行外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）。

21 28d为1周期，至少连续化疗2周期后开始评价临床疗效。

1.3疗效及不良反应评价标准疗效评价按照RE-CIST实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。

有效率为CR+PR；临床获益率为CR+PR+SD＞6个月；不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性不良反应与分级标准评价，分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威胁患者生命）五度。

1.4统计学方法采用SPSS13．0统计软件，各项计数资料采用χ2检验。

2结果2.1效果与影响因素本组研究中无脱落及退组病例，可评价疗效与不良反应病例均为29例；总的化疗周期数为118个，中位周期数为4个（2 6个）。

全组29例均完成了2周期以上的化疗，病例随访6个月以上，随访截止于2012年5月31日，全组无CR病例、PR11例、SD12例、PD6例，有效率37．9%，临床获益率55．2%。

29例患者中内脏转移22例、其中PR8例、SD10例、PD4例，有效率为36．4%、临床获益率为54．5%，非内脏转移7例、其中PR3例、SD2例、PD2例，有效率为42．9%、临床获益率为57．1%，均无显著性差异；绝经前13例、其中PR5例、SD5例、PD3例，有效率为38．5%、临床获益率为53．8%，绝经后16例，其中PR6例、SD7例、PD3例，有效率为37．5%、临床获益率为56．3%，均无显著性差异；发生转移后治疗≤1个方案的12例，其中PR5例、SD5例、PD2例，有效率为41．7%、临床获益率为58．3%，发生转移后治疗＞1个方案的17例，其中PR6例、SD7例、PD 4例，有效率为35．3%，临床获益率为52．9%，差异均无统计学意义。

2.2不良反应本组研究中无化疗相关死亡病例，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，经过应用粒细胞集落刺激因子及止吐剂后均可缓解，不影响下一周期化疗；全组病例无静脉炎发生、未见心脏功能损害，有5例出现转氨酶升高，应用保肝降酶药物后均恢复正常范围，另外发生皮疹2例、发热1例，见表1。

表1吉西他滨联合长春瑞滨方案的不良反应毒性反应WHO毒性反应分级（n）ⅠⅡⅢⅣ毒性反应发生率（%）白细胞减少684269．0血小板减少452037．9贫血441031．0恶心、呕吐840041．4脱发331024．1SGOT/SGPT320017．2皮疹20006．9发热10003．43讨论晚期转移性乳腺癌（MBC）的化疗经历了40余年，联合化疗有效率为35% 80%，然而完全缓解率低，疾病进展不可避免，中位生存期1 2年；MBC的治疗策略是在最小毒副作用前提下缓解症状，延长生存期，对于含蒽环类和紫杉类方案治疗失败的MBC选择何种化疗方案目前还没有共识［2－3，7－8］。

吉西他滨属细胞周期特异性的抗代谢类抗肿瘤药物，化学结构类似于阿糖胞苷，为脱氧胞嘧啶核苷类似物，在体内经脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化成为具有活性的二磷酸及三磷酸核苷，具有抑制核苷酸还原酶的作用，从而干扰DNA的合成，导致肿瘤细胞的死亡。

此外还可以通过抑制RNA的合成而发挥抗肿瘤作用。

吉西他滨单药一线治疗乳腺癌的总缓解率达37%、二线为26%、三线为13%，在蒽环类和（或）紫杉类化疗失败后的二线和三线治疗中，缓解率为29%，中位疾病进展时间为2 9个月，另有文献报道吉西他滨单药治疗蒽环类和紫杉类耐药的MBC总有效率为25% 46%，其疗效取决于用药剂量和既往治疗情况［9－10］。

长春瑞滨是一种半合成长春碱类化合物，在体内可以阻滞微管蛋白聚合成微管并诱导微管解聚，干扰细胞有丝分裂达到抗肿瘤作用，属于细胞周期特异性药物。

长春瑞滨具有广谱的抗肿瘤活性，对晚期乳腺癌的有效率超过50%，尤其对发生肝转移、肺转移的晚期乳腺癌效果明显［11－13］。

这两种化疗药物的抗肿瘤作用机制不同，毒性作用不相互叠加，近年来两药联合在非小细胞肺癌的治疗中取得了良好的治疗效果［14］。

本研究应用该联合方案治疗蒽环类和紫杉类均耐药的晚期乳腺癌29例，有效率为37．9%，临床获益率为55．2%，与Oostendorp LJ等［3］报道的应用该联合方案治疗蒽环类和/或紫杉类耐药的晚期乳腺癌客观有效率相近；本研究主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，骨髓抑制以粒细胞减少为主，多为Ⅰ Ⅲ度骨髓抑制，经及时应用粒细胞集落刺激因子后均可恢复正常范围，另外有2例出现Ⅳ骨髓抑制，均为同时伴有多发性骨转移患者，虽经积极救治恢复正常，但恢复较慢，治疗时间长，因此我们认为多发性骨转移患者尽量不选用该方案治疗。

另外，在每周期的化疗过程中，用药第7天要复查血常规，以便了解血常规变化趋势，及时调整用药剂量，尽量避免Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的发生；胃肠道反应均为Ⅰ度及Ⅱ度，经应用中枢止吐剂及补液水化处理均可耐受。