制剂处方工艺的变更研究思路(1)

口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析口服固体制剂是指通过口腔摄取入体的固体剂型，如片剂、胶囊、颗粒、颗粒包衣等。

在药品生产中，由于药品本身性质、市场需求或生产工艺的改进等原因，可能需要对口服固体制剂的处方工艺进行变更。

下面将探讨口服固体制剂的处方工艺变更的技术要求及案例分析。

技术要求：1.药品质量保持稳定：任何工艺变更都不能对药品的质量造成负面影响。

当工艺变更时，应确保药品的质量指标能够得到维持或提高，如药物的含量一致性、释放速率、溶解度、溶出度等。

3.注重可操作性：工艺变更后，工艺流程应尽可能简化，以提高生产效率。

同时，在实际操作中也应考虑到人工误操作的可能性，减少人为因素对制剂质量的影响。

4.严格的验证和验证：对于工艺变更，应进行验证和验证来确保制剂质量的稳定性和一致性。

验证过程应包括物理化学测试、溶出度和生物等效性测试，以评估新的制剂工艺对药品质量的影响。

5.严格的记录和追溯：所有工艺变更都应有详细的记录，包括变更的原因、实施的工艺流程和验证结果等。

这些信息应该在需要时能够追溯，以确保药品的可追溯性和质量的连续性。

案例分析：一家制药公司生产一种口服胶囊剂，近期市场需求增加，需要提高生产效率。

为此，公司决定对胶囊剂的处方工艺进行变更，以增加生产速度并减少产品变异性。

首先，公司对现有工艺流程进行了仔细审查，并确定了可以进行改进的几个关键步骤。

在原有工艺流程中，胶囊壳和药物粉末是分别加工的，并且存在一定的分离问题。

为了改善这一问题，公司决定采用直接填充法，即在填充胶囊壳之前，将胶囊壳和药物粉末一起加工和混合。

在工艺变更过程中1.药品质量保持稳定：通过工艺变更后，药品的含量一致性和整体质量应保持稳定。

公司进行了多批次的生产和测试，以确保药物粉末的均匀性和含量一致性。

3.注重可操作性：新工艺流程应尽可能简化，并且考虑到操作人员的实际操作。

公司提供了详细的操作指南，并对工艺变更进行了培训，以确保操作人员正确执行新的工艺流程。

发布日期20120418栏目化药药物评价>>综合评价标题注射制剂变更灭菌工艺的研究思路作者蒋煜[1] 张豹子[2]部门化药药学二部1、原辅料及处方分析处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。

变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。

1.1、原料药的性质需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。

需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。

对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。

1.2、辅料的性质在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。

如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。

某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。

发布日期20110613栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答作者张宁部门化药药学一部十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。

一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。

如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。

注射制剂变更灭菌工艺的研究思路————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:ﻩ摘要：近期,注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。

申请人多根据国食药监注[2008]７号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求,为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。

由于前期研究不足,常导致不批准的现象出现。

为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应关注的问题。

ﻫ关键词：注射制剂变更灭菌工艺研究思路注射制剂是一类常见剂型,由于给药途径的特殊性,对其的质量要求较高。

注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类,此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响,根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则,属于ＩII类变更,需进行全面的研究和验证工作。

ﻫ当前,注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。

部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分,包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下,由此对产品质量带来的影响。

基于质量源于设计的理念，建议从以下思路进行研究: 首先关注产品的立题合理性,特别是某些早期上市,安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注［2００8]7号文要求的品种,应对其立题合理性进行全面评估。

在立题可行的前提下,要结合原料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点,包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。

质量对比研究中,采用的质量标准应为当前认可的标准。

ﻫ在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理,供研究者参考。

需要说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。

20120614 化药药物评价>>化药质量控制化学药品普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本考虑林焕冰唐年忠许庆锐[1] 许真玉[2]化药药学二部普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一,口服固体制剂的处方工艺变更一般包括:①变更处方中已有药用要求的辅料,包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类等;②生产工艺变更,包括变更生产设备,变更生产工艺,变更生产过程质量控制方法及限度等。

口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。

本文对普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究思路进行了梳理。

本文所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂,不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。

针对此类变更所进行的研究工作,建议从整体上关注以下几点:①立题合理性问题;②明确变更内容和变更原因,评估变更程度并进行相应的变更风险分析;③研究验证变更对药品质量可控性、安全有效性的影响。

一、立题合理性分析1、安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控,是所有药物研究都必须围绕的核心,因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估,为变更研究提供基础。

对于安全性存在问题和有效性不确切的品种(如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等,应根据产品的上市背景信息和临床应用情况,对其安全性、有效性进行全面评估。

2、剂型和规格合理性分析剂型合理性应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上,结合药物临床治疗需求进行分析。

规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》(食药监注函【2004】91号的要求,需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。

二、变更程度及风险分析《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中将变更划分为I、II、III类变更。

对于每一具体品种,应通过对变更内容、变更原因、变更对产品质量和安全有效性的影响程度,对变更的类别进行分析,并初步确定应进行的研究内容。

已上市中药变更研究技术指导原则（一）已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。

申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。

需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。

对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、禾I」用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；U类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；川类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。

类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。

但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。

由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。

本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。

发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。

我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。

一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。

在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。

通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。

处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。

二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。

建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。

研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。

对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。

指导原则编号：Array已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (7)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15)五、变更药品制剂的生产工艺 (24)六、变更药品规格和包装规格 (31)七、变更药品注册标准 (37)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41)九、变更药品的包装材料和容器 (44)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75)参考文献 (77)名词解释 (80)著者 (81)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究.变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目:原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。

药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;III类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。