制剂处方工艺的变更研究思路(1)

发布日期20120418栏目化药药物评价>>综合评价标题注射制剂变更灭菌工艺的研究思路作者蒋煜[1] 张豹子[2]部门化药药学二部1、原辅料及处方分析处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。

变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。

1.1、原料药的性质需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。

需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。

对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。

1.2、辅料的性质在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。

如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。

某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。

发布日期20110613栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD第一期研讨班共性问题汇总及解答作者张宁部门化药药学一部十五、对于过量投料，如果原料药不是很稳定，为保证产品质量，在不影响安全性的前提下，是否允许过量投料？回答：对于生产中的过量投料需非常慎重，一般应首先通过优化制剂处方和生产设备、生产工艺参数等方法，避免生产中的过量投料；对于生产中确需过量投料的，需要提供详细的支持性资料，说明过量投料的必要性和合理性，过量投料一般需经过重复批次验证。

一般而言，不鼓励为补偿制剂生产及贮存过程中原料药的降解而进行过量投料。

如确需过量投料，需要提供制剂生产及贮存过程中原料药的降解途径和降解产物研究资料以及降解产物的安全性资料，以论证产品的安全性，同时说明原料药多投的量与制剂生产及贮存过程中降解的量是否匹配。

制剂工艺研究范文制剂工艺研究（药物制剂工艺研究）是指对药物的制剂工艺进行系统的研究和开发的过程。

药物制剂是指将药物活性成分与药用辅料混合，并通过合适的工艺使其形成适合给药的剂型的过程。

制剂工艺研究对药物的质量、稳定性、生物利用度以及治疗效果有着重要的影响。

以下是一个关于制剂工艺研究的例子，详细介绍了研究的步骤和重点。

1.药物特性的评估：首先需要对药物的物理化学性质进行评估，包括溶解度、稳定性、酸碱性等。

这是制定适当的稳定性测试和工艺条件的基础。

2.药物选择和剂型设计：根据药物特性和治疗需求，选择合适的药物剂型。

常见的药物剂型包括固体制剂（如片剂、胶囊）、液体制剂（如溶液、悬浮液、乳剂）和半固体制剂（如软膏、凝胶）。

在设计剂型的过程中，需要考虑药物的溶解性、稳定性、生物利用度以及给药途径等因素。

3.工艺研究与优化：制剂工艺的研究是为了确定合适的加工流程和工艺参数，以获得高质量的制剂。

在这个过程中，研究人员需要根据药物特性和剂型要求，确定最佳的混合工艺、溶解工艺、溶剂选择、制粒工艺、填充工艺等。

通过实验和数据分析，优化工艺参数，同时考虑工艺的可行性、成本和生产效率。

4.质量控制：制剂工艺研究的另一个重要方面是质量控制。

研究人员需要根据剂型的特点和药物的要求，确定合适的质量标准和方法。

质量控制包括药物活性成分的含量测定、理化性质的检测、微生物限度的测试等。

研究人员需要确保药物制剂在生产和使用中的一致性和稳定性。

5.稳定性研究：药物制剂的稳定性是指在一定的储存条件下，药物制剂的物理、化学和生物学性质能够保持不变。

研究人员需要进行稳定性研究，以了解药物制剂的稳定性特点和确定储存条件。

稳定性研究包括药物制剂在不同储存条件下的物理化学变化、降解动力学、微生物变化等。

总之，制剂工艺研究是药物研发过程中的重要环节，对于制定合适的工艺路线、确保制剂质量和稳定性至关重要。

通过系统的研究和优化，制剂工艺研究可以为高质量的药物制剂的生产和临床使用提供支持。

化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析求及案例分析主要内容：制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中辅料变更研究分类制剂生产工艺变更研究化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项?制剂处方工艺变更不批准原因及分析总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。

当代化工研究Modem Chemical Research149 2021•门工艺与设备化学药物制剂及工艺的研究*王丹丹韩廷玉刘新娃(山东胜丰检测科技有限公司山东250000)摘耍：在决定药物制剂质量和药效性的医药晶制剂研究中，化学药物制剂及工艺的研究是关键因素.因此，对进行化学制剂和工艺的研究和探索具有非常重要的意义.本文介绍了药物制剂、制药工艺的现状，分析了研究开发过程中成本过高、信息交流不及时等缺点，并阐述了相应餉改善对策.最后，通过建立合理餉信息反馈机制，制定合理餉规定法规，确保医药品行业有规律的生产.关键词：化学药物；制剂；工艺；生产中国分类•号：T文献标识码：AStudy on Preparation and Technology of Chemical DrugsWang Dandan,Han Tingyu,Liu Xinwa(Shandong Shengfeng Testing Technology Co.,Ltd.,Shandong,250000)Abstract:In the research of p harmaceutical preparations which determine the quality and efficacy of p harmaceutical preparations,the research of c hemical p reparations and technology is the key f actor.Therefore,it is ofgreat significance to study and explore the chemical p reparation and technology.This p aper introduces the current situation of p harmaceutical p reparations and p harmaceutical technology,analyzes the shortcomings of high cost and untimely information exchange in the process of research and development,and expounds the corresponding improvement countermeasures.Finally,through the establishment of a reasonable information f eedback mechanism,formulate reasonable regulations to ensure the regular p roduction of p harmaceutical industry.Key words:chemical drugsi preparation^technologyi production引言⑵对制剂工艺的成本缺少科学设计随着社会经济的发展，制药行业也快速发展，国内制剂制造技术、医药品管理水平以及其他方面也得到了开发和改善。

CDE专家谈制剂工艺研究和工艺验证一、工艺研究的目的和意义一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。

在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。

此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。

现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。

基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。

制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。

工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。

所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。

本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。

此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。

二、工艺研究的基本思路工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。

也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。

同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。

其研究可分为两阶段实施。

首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。

其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。

发布日期20120817栏目化药药物评价>>化药质量控制标题制剂处方工艺变更的药学研究常见问题分析作者许真玉林焕冰张星一石靖部门化药药学二部正文内容制剂处方和工艺变更一直在变更申请中占有较大的比重，近年来随着相关技术指导原则的颁布和新技术的发展，针对制剂处方和工艺变更的研究整体水平已经有了较大的提高，但依然存在一些问题。

我们对制剂处方工艺变更研究存在的主要问题及建议进行了梳理，供申请人参考。

一、制剂处方工艺变更研究的基本思路首先应对立题合理性进行分析，包括产品本品的安全性和有效性，以及变更内容的合理性。

在立题合理的前提下，可以参考国内外变更研究的指导原则，全面评估变更程度并进行相应的风险分析，以便厘清整体的研究思路。

通常，针对制剂处方工艺变更，应结合变更的内容和制剂的特点开展处方工艺的筛选优化工作；应对变更后的样品进行全面的质量研究，各质量控制项目如有关物质、溶出度等研究均需符合相关指导原则要求；应对变更后的样品进行全面的稳定性研究。

处方工艺的变更不应引起产品质量控制水平和稳定性的降低。

二、常见问题与建议问题1：注射液变更灭菌工艺的补充申请的常见问题：①直接给出变更后的灭菌工艺，未提供灭菌工艺筛选研究资料，②未进行灭菌工艺验证，③未对研究中采用的各种检测方法尤其是有关物质检查方法的可行性进行验证，不能确保所采用的检测方法的可行性。

建议：应通过筛选研究确定合理的灭菌工艺，筛选研究中关注考察指标设置的合理性，一般应包括性状、溶液颜色和澄清度、pH、有关物质、含量等指标。

研究中所采用的各项检测方法，尤其是有关物质检查方法，应进行充分的方法学验证，应通过对具体检测条件的筛选研究、通过针对已知杂质或者主要降解杂质的研究，确证检测方法的可行性。

对确定的灭菌工艺应进行全面的灭菌工艺验证，过度杀灭灭菌法的验证工作主要关注热分布和热穿透试验，残存概率灭菌法的验证工作主要关注灭菌前溶液微生物污染水平的控制、热分布和热穿透试验、微生物挑战试验等。

中国医药报/2012年/7月/19日/第007版研发平台结合变更内容确定工艺合理性——化药普通口服固体制剂处方工艺变更药学研究的基本思路国家食品药品监管局药品审评中心林焕冰许真玉普通口服固体制剂是常用的药物剂型之一，其处方工艺变更一般包括：变更处方中已有药用要求的辅料，包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类等；生产工艺变更，包括变更生产设备，变更生产工艺，变更生产过程质量控制方法及限度等。

口服固体制剂的处方工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。

本文对化药普通口服固体制剂处方工艺变更的药学研究思路进行了梳理。

文中所涉及仅为常释的普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂，不包括缓释制剂、肠溶制剂等特殊口服固体制剂。

立题合理性分析1.安全有效性分析保证药品安全有效和质量可控，是所有药物研究都必须围绕的核心，因此在变更研究开展前首先需对立题的合理性进行分析评估，为变更研究提供基础。

对于安全性存在问题和有效性不确切的品种（如多组分生化制剂、中西药复方口服制剂等），应根据产品的上市背景信息和临床应用情况，对其安全性、有效性进行全面评估。

2.剂型和规格合理性分析对剂型合理性的分析应在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，结合药物临床治疗需求进行分析。

规格需符合《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》的要求，需根据已批准的用法用量确认规格的合理性。

此外还需对变更的程度和风险进行分析。

原辅料与处方的变更研究变更研究的内容一般包括：原辅料的分析；处方变更研究，包括处方分析和处方筛选；生产工艺变更研究，包括工艺参数优选和工艺验证；全面的质量研究，并特别关注杂质研究和溶出度研究；稳定性研究。

1.原辅料分析（1）原料药对于口服固体制剂，原料药的粒度、晶型可能与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效有关，需重点关注与之相关的理化性质，包括溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、不同pH值等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类情况等，并结合处方工艺变更情况，分析这些性质对处方工艺研究的影响。

制剂制备工艺研究指导原则制剂制备工艺研究是指在新型制剂开发过程中，对制剂的制备工艺进行研究和优化的过程。

制剂的制备工艺直接影响到制剂的质量、稳定性和药效，因此合理、科学、高效地进行制备工艺研究对于制剂的开发和生产十分重要。

下面是制剂制备工艺研究的指导原则：1.原料选择与确认：根据制剂的特性和要求，选择合适的原料，并对选用的原料进行确认，确保原料的质量和稳定性。

2.工艺参数确定：通过试验和研究确定合适的制备工艺参数，包括温度、压力、pH值、反应时间等。

工艺参数的确定需要考虑到原料特性、反应机理、制剂稳定性等因素，并通过合理的试验设计和数据分析得出最佳工艺参数。

3.工艺流程优化：针对制剂制备过程中的每个环节，进行工艺流程优化，提高工艺的可行性和效率，减少制剂制备过程的原料损耗和污染。

优化工艺流程可以通过改进设备、操作条件等方式来实现。

4.制剂稳定性研究：制剂的稳定性是制剂质量的重要指标之一、在制备工艺研究中，需要对制剂的稳定性进行评估和研究，包括制剂的物理稳定性、化学稳定性以及微生物稳定性等方面。

5.工艺验证与缩放放大：制备工艺的验证是制剂制备工艺研究的重要环节之一、通过规模化试验或生产批量试验，验证所得的制备工艺的可行性和稳定性，并进行缩放放大，逐步实现工业化生产。

6.样品制备和质量控制：在制备工艺研究过程中，需要制备一定数量的样品进行质量控制和评价。

样品制备要符合制剂质量标准和相关法规，确保样品的一致性和可比性。

7.制备工艺的标准化和规范化：制备工艺研究应该建立标准化的操作规程和记录制度，确保制备工艺的一致性和可追溯性。

制备工艺应该符合GMP要求，并进行良好的文件管理和过程监控。

8.安全性评价与环境保护：在制备工艺研究过程中，需要对工艺的安全性和环境影响进行评估和管控。

制备工艺应该符合相关安全标准和环保要求，确保操作人员的安全和环境的保护。

总之，制剂制备工艺研究的指导原则是在合理、科学、高效的基础上，通过选择合适的原料、确定合理的工艺参数、优化工艺流程、研究制剂的稳定性和质量控制等措施，实现制剂制备工艺的优化和工业化生产。

（一）“必要、科学、合理”原则：应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。

（二）“安全、有效、质量可控”原则：需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。

应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。

（三）研究用样品的选择：生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。

变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。

变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

（四）关联变更的研究：生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。

当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。

如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。

（五）涉及毒性药材制剂的要求：尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。

（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。

地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

二、基本原则和要求 三、中药生产工艺变更分类。

已上市中药变更研究技术指导原则(一)目录一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。

申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。

需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施.本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。

对于其他变更，应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。

类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报.但在具体研究中，类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。

由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。

本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则.申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。