二甲双胍抗肺癌机制的研究进展_蒋永源

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
陈书平
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2017(10)6
【摘要】二甲双胍抗肿瘤作用机制可分为直接及间接途径。

直接途径主要是指依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及下游与关联的音猬因子(Shh)信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路等相关肿瘤相关信号通路,或通过调控人表皮生长因子受体-2(HER-2)等细胞因子实现。

间接途径主要是指降低循环中的胰岛素、胰岛素样生长因子(IGFs),调节免疫系统功能,降低细胞凋亡的阈值,增强传统及新型抗肿瘤分子的细胞毒性作用,影响细胞肿瘤相关支持和细胞功能等。

【总页数】3页(P171-173)
【作者】陈书平
【作者单位】广西贵港市人民医院呼吸内科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展
2.二甲双胍抗肿瘤作用机制
3.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
4.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
5.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
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二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展发表时间：2018-01-16T14:49:18.660Z 来源：《医药前沿》2018年1月第1期作者：景佳萍[导读] 相信在不久的将来，二甲双胍的抗肿瘤机制将会得到更加深入的了解，从而使其在临床上发挥出真正的抗肿瘤作用。

（浙江大学附属第一医院浙江杭州 310003）【摘要】目前，在临床上2型糖尿病患者的首选治疗药物已经成为了二甲双胍，这类药物不仅可以很好的治疗高血糖以及高胰岛素血症，同时还具有较强的安全性和有效性。

根据相关的流行病学调查结果我们可以发现，多种恶性肿瘤的发生都与糖尿病有着十分密切的关系，而且糖尿病还会造成血管病变。

另外，通过流行病学以及临床观察的结果我们得出，在进行多种肿瘤的发病率降低的过程中，二甲双胍起到的作用是极其明显的，而且这类药物可以有效的提高2型糖尿病肿瘤患者的生存率。

现阶段，在进行抗肿瘤药物应用的临床试验中，二甲双胍已经被列入了其中，所以在不久的将来，二甲双胍是极有可能作为一种全新的肿瘤治疗药物出现的。

综上所述，本文主要研究的内容就是二甲双胍抗肿瘤的分子机制。

【关键词】分子机制；抗肿瘤药物；临床；治疗药物【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）01-0381-02 作为一种慢性疾病，糖尿病给人体带来的危害是十分巨大的。

一般情况下，患有糖尿病时间较长的患者通常都会出现以下并发症，即：大血管、微血管的病变，一旦糖尿病患者出现上述情况，那么就会引起多种并发症，严重情况下甚至会对患者的生活造成不可避免的影响。

随着社会的不断发展，人们的生活水平也有了一个质的飞跃，但也正是因为如此，糖尿病的发病率也变得越来越高，根据相关的调查我们可以看出，现在在我国，大约有11.6%的成年人患有糖尿病，而且在老年人这类人群当中，糖尿病是最为常见的一种疾病，特别是对于一些经济较为发达的地区。

1.临床研究进展最近几年，越来越多的临床试验已经将二甲双胍作为抗肿瘤辅助用药的首选药品。

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【摘要】糖尿病和肺癌均是世界范围内的常见病，严重影响人类身体健康。

近年流行病学研究显示：糖尿病可能增加肺癌的发病率，是肺癌发生的危险因素之一。

二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，具有降低肺癌发病率的作用，同时其本身可能具有抗肿瘤活性，但其作用机制仍不清楚。

深入研究二甲双胍的作用机制，有望降低糖尿病患者肺癌发病率，同时可为肺癌的临床治疗提供新的靶点。

文中就二甲双胍抗肺癌的可能作用机制作一综述。

%Diabetes and lung cancer are common diseases worldwide , which have a serious impact on human health .Recently epidemiologic research has found that diabetes , which may enhance the incidence of lung cancer , is one of the risk factors of lung canc-er.The metformin, a first-line drug for treatment of type 2 diabetes, can decrease the incidence of lung cancer and may have an anti-lung-cancer bioactivity ,but its mechanisms are unclear .To make a further study of the mechanisms is expected to reduce the morbidity and is possible to help us find a new therapeutic target .The aim of this article is to review the potential mechanism of the metformin′s anti-lung-cancer activity .【期刊名称】《医学研究生学报》【年(卷),期】2014(000)010【总页数】4页(P1114-1117)【关键词】二甲双胍;肺癌;作用机制【作者】蒋永源;罗虎(综述);周向东(审校)【作者单位】400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科;400038 重庆，第三军医大学西南医院呼吸内科【正文语种】中文【中图分类】R979.10 引言糖尿病和肺癌是世界范围内的常见疾病，严重威胁人类健康，其中糖尿病患者大多数为2型糖尿病［1-3］。

•综述与迅雇•J Med Res,Apr2019,Vol.48No.4二甲双脈抗肿瘤作用机制研究进展李建强贾振常凯旋孙成武晓慧徐玉乔摘要近年来大量研究表明一线降糖药物二甲双脈在肿瘤治疗领域表现出较为明显的作用"其抗肿瘤的主要机制为：二甲双脈能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡.改善肿瘤细胞微环境等。

此外，二甲双肌还能够降低肿瘤的转移潜能及增强肿瘤细胞对化疗反应的敏感度等.从以上这些方面可以看出二屮双脈具有很大研究潜力及广阔的应用前景本文总结了近10年的研究成果，总结二甲双脈在抗肿瘤方面的作用机制，为将二甲双脈或者双脈类药物应用于抗肿瘤治疗方面奠定了良好的理论基础"关键词二甲双脈肿瘤微环境侵袭和转移作用机制靶向治疗中图分类号R73O.5文献标识码A DOI10.11969/j.issn.1673-548X.2019.04.034二甲双M(metformin)作为临床上常用的一线降糖药，能够有效控制糖尿病患者的血糖水平，在糖尿病的治疗领域中被广泛应用。

近年来许多研究结果表明Met能有效控制糖尿病患者癌症的发生率，且其在多种癌症中有一定抗肿瘤的作用。

就当前来看，其抗肿瘤的具体作用机制还不够明确。

一、二甲双肌可抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡大量实验研究表明，二甲双弧可以诱导激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号转导通路，此通路的激活能够加速细胞凋亡过程，抑制肿瘤细胞增殖。

1.二甲双弧激活AMPK信号转导通路抑制肿瘤细胞增殖:AMPK信号转导通路作为组织细胞中最重要的能量代谢调节通路，它的激活能够激活组织细胞内的分解代谢途径，严重抑制合成代谢途径'o众所周知，肿瘤细胞的代谢比一般正常细胞的代谢更加旺盛，其增殖和分化会消耗掉大量的能量，而AMPK 信号转导通路的激活从根本上减少了能量的产生，使肿瘤细胞处于“饥饿”的状态，从而起到“釜底抽薪”的作用，使之增殖速度受到大幅度抑制；除此之外，AMPK信号转导通路的激活限制了脂肪合成和脂质基金项LI:国家自然科学基金资助项目(31400722)；陕西省重点研发项目(2018SF-015)作者单位：710032西安，空军军医大学基础医学院病理学教研室、空军军啜大学第一附属医院病理科(李建强、武晓慧、徐玉乔)；710032西安，空军军医大学基础戻学院学员四大队(李建强、常凯旋);710032西安，空军军医大学基础医学皖(贾振、孙成)(注：李建强和贾振为共同第一作者)通讯作者：徐E养，医学博士，副教授，电子信箱:yuqiaoxu@fmmu. e( 代谢过程，从而间接抑制肿瘤细胞增殖2o Jie等'的研究结论恰好论证了这一点。

二甲双胍抗肺癌机制的研究进展摘要］肺癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，虽然目前治疗方法及相关药物有一定的进步，但治疗困难仍比较大，预后较差。

流行病学调查显示: 糖尿病被认为是肺癌发生的一个重要危险因素并且会提高肺癌的发病率 [1]。

二甲双胍不仅可以用于糖尿病的治疗而且具有抗肿瘤作用可能，故其研究热度及意义被进一步提高。

本文就相关研究与文献阐述二甲双胍抗肺癌机制。

［关键词］二甲双胍; 肺癌;1 二甲双胍抗肺癌机制1、1在逆转上皮间质转化及减慢肺腺癌生长的作用上皮间质转化（EMT）是指上皮细胞间连接逐渐断开，同时细胞的极性逐渐减弱并消失的过程。

相关研究示，非小细胞肺癌患者细胞会发生ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ耐药的现象，而且进一步研究显示ＥＭＴ现象也会随之出现［2］；E－cadherin表达水平与细胞对ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ敏感性密切相关，所以ＥＭＴ与非小细胞肺癌对ＥＧＦＲ－ＴＫＩＳ的获得性耐药有相关性的可能。

相关研究证明白介素-6 有促进肺腺癌细胞转移及上皮间质转化的作用，在二甲双胍实施干预后，白介素-6 诱导的肺腺癌人HCC827及A549 细胞EMT 得到了一定的逆转［1］。

1、2活化LKB1 /AMPK 通路LKB1、TAK1、Ca MKK 是AMPK 上游重要的三种酶，LKB1由AMPK 磷酸化产生，有抑制肿瘤的作用，m TOR是具有控制细胞m RNA翻译、蛋白合成及细胞自噬等生物学功能的蛋白激酶，m TOR及LKB1都可以通过控制细胞能量的代谢来影响细胞的生长与增殖。

在癌细胞中，二甲双胍激活LKB1 /AMPK 通路，可以抑制内皮细胞的增生，降低 m TOR 的活性并活化肿瘤抑制蛋白TSC2，而 TSC2则进一步抑制m TOR的激活，进而抑制癌细胞总蛋白的合成，从而达到抑制癌细胞进一步增殖的目的［3］。

1、3二甲双胍抑制肿瘤血管生成肿瘤获得营养物质、排出代谢产物及肿瘤细胞的转移都经过肿瘤血管，此乃肿瘤扩散及转移的重要生物学途径。

二甲双胍抗癌作用的研究进展周侠;缪珩【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2017(45)7【摘要】近年来2型糖尿病(T2DM)患者恶性肿瘤的发病率明显增加.二甲双胍作为T2DM的一线口服药物,除了安全有效的降糖作用,还能减少T2DM患者多种癌症的发生和死亡风险,并可以改善预后.其具体机制尚未明确,可能主要是通过作用于一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)和微小RNA(miRNAs)来抑制肿瘤细胞的增殖和促进其凋亡,并通过抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、协同化疗药物治疗等发挥抗癌作用.本文对近年来针对二甲双胍与癌症治疗的研究及可能的抗癌机制作一综述.%The incidence of malignancy tumors has increased significantly recent years in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).As the first-line oral medicine of T2DM,in addition to the safe and effective hypoglycemic effect,metformin can reduce the incidence and mortality of cancer,and improve the prognosis in T2DM patients.While the exactly anti-tumor mechanisms of mefformin is not yet clear,which might be the inhibition of proliferation and promotion of apoptosis of tumor cells mainly by acting on an adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) and microRNAs (miRNAs).And metformin can inhibit migration and invasion of tumor cells,as well as strengthen the effects of chemotherapy drugs.This article reviews the recent research progress of clinical and epidemiological studies and anticancer mechanisms of metformin.【总页数】5页(P767-771)【作者】周侠;缪珩【作者单位】南京医科大学第二附属医院内分泌科 210000;南京医科大学第二附属医院内分泌科 210000【正文语种】中文【中图分类】R730.1;R977.15;R979.1【相关文献】1.金线莲抗癌活性成分及抗癌作用机制的研究进展 [J], 吴雅茗;尤梅桂;翁乐斌2.二甲双胍抗炎、抗癌和抗衰老作用及其机制的研究进展 [J], 黄秀姬3.二甲双胍的多通路抗癌作用 [J], 周骅;王增4.二甲双胍在抗癌领域的研究进展 [J], 熊惠娟;王宇静;李向华;胡春弟;王小波5.二甲双胍在抗癌领域的研究进展 [J], 熊惠娟;王宇静;李向华;胡春弟;王小波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

二甲双胍抗肿瘤机制研究刍议1 抗肿瘤机制1.1 通过LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制肿瘤的生长磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）是生物能量代谢调节的重要分子，作用于细胞的增殖和生长。

肝激酶B1（LKB1）基因，通过促进AMPKα亚基Thr172点的磷酸化，该酶位于AMPK的上区，抑制乳腺等其他部位恶性肿瘤的生长的机制是通过对AMPK的激活作用。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是位于AMPK下区的一个信号分子，通过对mTOR的调节和控制，使AMPK实现对细胞的生长、增殖等的控制。

1.2 控制机体胰岛素水平影响恶性肿瘤对过去研究总结发现，胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）对肿瘤的生长和增殖有着决定性的作用，二甲双胍可以降低机体胰岛素结合蛋白和胰岛素水平的下调，从而实现对机体胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的非直接下调，间接作用于肿瘤细胞的生长。

1.3 消除肿瘤干细胞并对其EMT进行限制上皮细胞不断向间质细胞转化（EMT）严重影响肿瘤的转移力。

如Qu等研究表明二甲双胍减弱乳腺癌细胞对药物的耐受性和其侵袭能力的机制是经过对EMT的表型进行逆转实现的。

有研究报道肿瘤干细胞（CSCs）可以经过合理的应用二甲双胍而被消除。

不过二甲双胍对CSC和EMT限制的研究刚刚开始，其研究空间还很广阔。

1.4 加快细胞凋亡速度和促使细胞增殖周期的停滞细胞增殖周期的失调是恶性肿瘤细胞无限增殖的关键因素，细胞进入有丝分裂期包括细胞分裂周期全部结束，关键在于G2/M变换和G1/S变换的顺利实现。

二甲双胍可以通过对细胞的增殖周期的限制，使细胞增殖阶段的G0/G1段、G2/M 段及S段处于停滞状态，并进一步加速肿瘤细胞的凋亡。

另外报道指出，二甲双胍还能够限制制端粒酶的生物活动性，阻滞了肿瘤细胞的增殖过程，进而实现对肿瘤细胞生长分裂的阻滞。

1.5 降低细胞周期蛋白水平CyclinD1是一个关键的原癌基因，是细胞G1/S期转变重要限速部位的促进性调控基因。

二甲双胍药理作用及其机制研究二甲双胍（Metformin）是一种世界范围内广泛应用于治疗2型糖尿病的口服降糖药物，其药理作用及机制已经受到广泛的关注和研究。

本文将就二甲双胍的药理作用及其机制进行详细介绍。

一、二甲双胍的药理作用1. 降糖作用二甲双胍是一种胰岛素敏感剂，其主要作用是通过降低血糖、提高胰岛素敏感度来减轻胰岛素抵抗。

二甲双胍能够抑制肝葡萄糖生成，并提高组织对葡萄糖的利用，从而降低血糖水平。

2. 抗氧化作用二甲双胍还具有一定的抗氧化作用，能够减少氧自由基的产生，增强抗氧化酶的活性，减轻细胞膜的损伤，增强组织的抗氧化能力。

二甲双胍也具有一定的抗炎作用，能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，从而减少炎症对机体的损害。

4. 促进体重减轻二甲双胍还能够通过抑制食欲、促进脂肪氧化等途径，减少能量摄入，增加能量消耗，从而帮助糖尿病患者减轻体重。

近年来的研究表明，二甲双胍还具有一定的抗肿瘤作用，可以抑制肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡，减少肿瘤的转移和复发。

以上就是二甲双胍的主要药理作用，接下来我们将重点介绍二甲双胍的作用机制。

1. AMPK信号通路二甲双胍的降糖作用主要是通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路来实现的。

AMPK是一种细胞内能量传感器，能够调节许多能量代谢相关的信号通路，包括葡萄糖代谢、脂质代谢等。

二甲双胍能够通过抑制线粒体的复合体I和GTP酶活性，导致ATP生成减少，AMP/ATP比值升高，从而激活AMPK信号通路，进而促进葡萄糖摄取和利用，抑制肝糖新生，达到降糖的作用。

2. 肠道菌群调节最近的研究表明，二甲双胍的作用还与肠道菌群的调节有关。

二甲双胍能够改变肠道菌群的结构和组成，调节肠道内短链脂肪酸的生成，从而影响全身能量代谢和炎症反应。

3. 肝脏代谢调控二甲双胍还能够通过影响肝脏的葡萄糖生成和利用来实现降糖作用。

二甲双胍能够抑制线粒体呼吸链的复合体I，减少ATP的生成，从而激活AMPK信号通路，抑制糖异生、糖原分解，减少肝葡萄糖的产生。