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最新二甲双胍抗肿瘤机制的研究进展教学内容

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二甲双胍的作用机制新进展

二甲双胍的作用机制新进展

二甲双胍的作用机制新进展二甲双胍是经典的降糖药物，发挥着2型糖尿病药物治疗基石的作用，在临床应用已有60多年。

其主要降糖机制包括：（1）激活腺苷酸活化蛋白激酶，促进葡萄糖转运蛋白转移到肝细胞膜，增强肝细胞中胰岛素受体的活性；（2）抑制脂肪细胞中甘油三酯分解，抑制肝脏和骨骼细胞中脂肪积累，降低血液中的游离脂肪酸；（3）减轻高脂饮食引起的炎症；（4）抑制肠道对葡萄糖的吸收；（5）通过增加胰岛素非依赖性组织中葡萄糖的利用率，二甲双胍减轻胰岛素抵抗对靶器官的影响。

由于二甲双胍的代谢调节作用，指南也推荐二甲双胍用于糖尿病预防。

本文汇总分析二甲双胍最新作用机制的研究进展，为其临床获益背后的作用特点提供探讨和思考。

一、糖代谢调节作用机制二甲双胍主要通过AMPK通路和非AMPK通路两种方式调节糖代谢。

AMPK由α、β、γ三大亚基构成，当细胞内单磷酸腺苷增多时，肝激酶B1被激活，它可以直接磷酸化α亚基苏氨酸172（Thr172位点）激活AMPK；AMP增多也可通过直接结合γ亚基CBS区域变构激活AMPK。

我国研究证实，临床相关浓度的二甲双胍结合γ分泌酶复合物中的早老素增强因子2蛋白，再结合ATP6AP1蛋白募集到溶酶体空泡型ATP 酶复合物上，导致空泡型ATP酶变构，便于LKB1募集到溶酶体，接触并激活AMPK。

非AMPK通路中二甲双胍可抑制线粒体内膜电子传递链复合物Ⅰ，导致产生的三磷酸腺苷降低，AMP水平增加，继而抑制糖异生关键酶果糖-1，6-二磷酸酶，并变构激活糖酵解关键酶磷酸果糖激酶，抑制甘油和乳酸转化为血糖。

通过与METC复合物Ⅳ相互作用降低其酶活性，二甲双胍间接抑制氧化还原穿梭酶-线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶，减少甘油转化引起的糖异生。

二甲双胍还通过激活生长分化因子15，促进葡萄糖从肠壁排至肠腔等方式调节糖代谢。

二、减少糖尿病并发症的机制糖尿病慢性并发症发病机制复杂，与胰岛素抵抗、高血糖、慢性炎症、血管内皮细胞功能紊乱等因素有关。

二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK的核心作用)

二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK的核心作用)
OCT1基因敲除小鼠肝细胞摄取二甲双胍减少
J. Clin. Invest. 117:1422–1431 (2007).
Metformin-
OCT1敲除或变异小鼠 二甲双胍降糖作用减弱
J. Clin. Invest. 117:1422–1431 (2007).
Metformin+
2、Met如何激活AMPK？
• 作用机制长期受到争议，甚至忽视，根本机制不 明确
• 随着对糖尿病病理生理认识的加深，二甲双胍在 糖尿病治疗中的地位日益重要并被多个权威组织 认可
• 可以预见，二甲双胍已经并继续成为糖尿病的基 础用药，成为糖尿病最广泛的用药
但是我们对它仍然知道的不多、不深…….
Metformin remains the best treatment for type 2 diabetes
AMPK:二甲双胍作用的关键 机制
Jinwensheng Endocrinol. Dept. Guanzhou General Hospital of PLA
二甲双胍：特殊的历史
• 16世纪法国发现一种丁香花提取物具有降低血糖 的作用（见slide1 ）
• 1960年代前后二甲双胍在欧洲开始使用，但到 1995年才开始被美国接受
mTOR 活化水 平
Science 310, 1642 (2005)
二甲双胍激活AMPK 以及降血糖作用依赖LKB1
Science 310, 1642 (2005)
二甲双胍激活LKB1发挥作用
metformin LKB1 AMPK
糖异生 脂肪酸合成
肝糖输出
肝脂肪
TSC肿瘤 抑制物活化
mTOR抑制 Science 310, 1642 (2005)

二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展

二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 831-836Published Online July 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.97128Research Progress on Anti-Tumor Effect ofMetformin in Gastric CancerLiqin He, Shuangshuang Zhang, Yichao FengYan’an University Affiliated Hospital, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 23rd, 2019; accepted: Jul. 8th, 2019; published: Jul. 15th, 2019AbstractAt present, more and more evidence that metformin has the effect of lowering blood sugar; it also can reduce the cancer risk of diabetes. Previous research has shown that metformin may work alone or in combination with some anticancer drugs synergy, through single adenosine phosphate activated protein kinase (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK) signaling pathway having antitumor effects on various types of cancer. However, metformin re-search on antitumor effect of gastric cancer is less in this paper. Combined with domestic and for-eign literature, this paper introduces the metformin in different mechanisms of antitumor, gastric cancer from genes, signaling pathways to the function of gastric cancer cell lines and gastric can-cer stem cells and the interaction between tumor cells and tumor microenvironment. And they summarized as follows.KeywordsMetformin, Gastric Cancer, Anti-Tumor Effect二甲双胍对胃癌抗肿瘤作用的研究进展贺礼琴，张双双，冯义朝延安大学附属医院，陕西延安收稿日期：2019年6月23日；录用日期：2019年7月8日；发布日期：2019年7月15日摘要目前越来越多的证据表明，二甲双胍除了具有降低血糖的作用外，还可降低糖尿病患者的癌症发生风险，贺礼琴等先前的研究表明二甲双胍可以单独作用或与某些抗癌药物协同作用，通过腺苷单磷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK)信号通路对各种类型的肿瘤产生抗肿瘤作用。

二甲双胍的研究进展ppt课件

二甲双胍的研究进展ppt课件
4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance.
2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.7 [10]辅助生殖促排卵药物治疗专家共识[J].中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷
抑制肝脏糖异生 降低FPG
提高肌肉、脂肪 对葡萄糖
的利用降低PPG
减少小肠内 葡萄糖的吸收
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ二甲双胍
改善IS，提高 β细胞
对血糖的应答
减少ATP合成 激活AMPK
减少脂肪合成 减轻IR
升高GLP-1的水平
[1]母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.
中毒而仍在临床使用； 5、1995年，二甲双胍在美国批准上市； 6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药
物治疗的基石； 7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发
布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药； 8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐
二甲双胍在保护心血管方面的作用机理
包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 、中国 SPREAD研究等在内的 研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美 国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。 其主要作用机理如下; 1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD） 和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要 以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的危险因素。 2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。

二甲双胍在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中的作用研究

二甲双胍在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中的作用研究

二甲双胍在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中的作用研究摘要目的：在乳腺癌伴随糖尿病患者化疗过程中，研究二甲双胍的治疗效果。

方法：将本院74例乳腺癌伴糖尿病患者分为二甲双胍降糖组和普通胰岛素降糖组，两组患者降糖治疗的同时进行辅助化疗，观察两组患者的肿瘤缓解率及治疗出现的不良反应。

结果：二甲双胍组肿瘤缓解率稍高于胰岛素对照组，但无统计学意义（P>0.05）,不良反应少于胰岛素组。

结论：二甲双胍未明显改善乳腺癌伴糖尿病患者疾病缓解率，但可以减少治疗引起的不良反应，提高生活质量。

关键词：二甲双胍；乳腺癌；辅助化疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，今年来发病率逐渐上升。

因乳腺癌最常见的表现为无痛性肿块，故患者常常发现较晚。

对于局部晚期肿瘤患者或原发肿瘤较大的浸润性癌且患者又有保乳意向的，可先行新辅助化疗，杀灭微小转移病灶，缩小原发肿瘤体积，降低分期，增加保乳治疗的机会，并可直观的了解其对化疗药物的敏感性及有效性。

在乳腺癌的新辅助化疗中，蒽环及紫杉类药物是目前治疗乳腺癌较有效的药物，TE（C）方案被NCCN指南推荐用于乳腺癌的辅助化疗 ,其疗效得到了临床广泛的肯定。

据报道：20%的乳腺癌患者患有糖尿病，而2型糖尿病患者乳腺癌发病风险较普通人群增加13%~25%【1】。

糖尿病以胰岛素抵抗和高胰岛素血症为特征，而流行病学证实：高胰岛素血症及胰岛素抵抗会增加多种上皮恶性肿瘤的发病风险，包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等【2】。

据报道，糖尿病还会增加乳腺癌患者的死亡率【3】。

糖尿病患者恶性肿瘤发病率升高的机制并不明确，多数学者认为，这是和患者体内，高血糖、胰岛素相抵抗有关系。

所以优化胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能能降低乳腺癌的发病风险及死亡率。

二甲双胍在临床前实验中证实具有抗肿瘤作用，能提高乳腺癌患者新辅助化疗缓解率。

在新辅助化疗过程中同时进行降糖治疗，可以更好控制疾病，并提高患者生活质量。

现将我院肿瘤科2015年05月—2017年6月住院的行新辅助化疗乳腺癌伴随糖尿病患者共74例，随机分为观察组和对照组.。

二甲双胍药理作用及其机制研究

二甲双胍药理作用及其机制研究

二甲双胍药理作用及其机制研究作者：苗婷刘子艳刘玉媛刘源来源：《医学信息》2019年第14期摘要：二甲双胍属于临床最常用的药物之一，主要通过轻度抑制线粒全呼吸链复合物，从而激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK），减少肝脏葡萄糖输出，具有显著的降糖效果，还在多种疾病的治疗中发挥作用，如肿瘤疾病、大血管并发症、促甲状腺素激素水平、保护脑组织与心脏等，均有针对性治疗效果。

临床对二甲双胍药物作用与药理机制研究较少，不能充分展现其临床效果。

故本研究主要针对二甲双胍药理作用及其机制研究作一综述，为临床用药提供参考与借鉴，从而提高临床用药效果。

关键词：二甲双胍;药理作用;药理机制中图分类号：R961; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 文献标识码：A; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.018文章编号：1006-1959（2019）14-0053-04Abstract：Metformin is one of the most commonly used drugs in the clinic. It activates the adenosine-activated protein kinase （AMPK） by a slight inhibition of the mitochondrial total respiratory chain complex， which reduces liver glucose output and has significant hypoglycemic effect. It plays a role in the treatment of various diseases， such as tumor diseases， macrovascular complications， thyrotropin hormone levels， protection of brain tissue and heart， etc.， all of which have targeted therapeutic effects. There are few studies on the effects and pharmacological mechanisms of metformin in clinical practice， and the clinical effects cannot be fully demonstrated. Therefore， this study is mainly to review the pharmacological effects and mechanism of metformin， and provide reference and reference for clinical drug use， so as to improve the clinical drug effect.Key words：Metformin;Pharmacological action;Pharmacological mechanism二甲双胍是临床最基础的口服降糖类药物，在降低空腹血糖中发挥着重要作用[1]。

二甲双胍药理作用及其机制研究

二甲双胍药理作用及其机制研究【摘要】本文主要介绍了二甲双胍的药理作用及其机制研究。

在糖尿病治疗方面，二甲双胍被广泛应用并取得显著效果，其机制研究表明可以通过促进胰岛素敏感性和抑制肝糖原新生等途径改善血糖控制。

二甲双胍在肿瘤治疗领域也展现出潜在的作用，通过影响代谢途径、抑制细胞增殖等方式抑制肿瘤生长。

二甲双胍还具有其他一些药理作用，如抗氧化、抗炎和抗衰老等，并有相关的机制研究支持。

展望方面，未来可以深入探究二甲双胍的药理作用及机制研究，推动其在临床应用中的更广泛发展。

通过总结本文内容可以更全面地了解二甲双胍的作用机制及其在不同疾病治疗中的应用前景。

【关键词】二甲双胍、药理作用、机制研究、糖尿病、肿瘤、治疗、展望、总结1. 引言1.1 二甲双胍药理作用及其机制研究概述二甲双胍（Metformin）是一种常用的口服降糖药物，广泛用于糖尿病及其他代谢性疾病的治疗。

近年来，越来越多的研究表明，二甲双胍不仅具有降血糖的作用，还可能对肿瘤等疾病具有治疗效果。

对二甲双胍的药理作用及其机制的研究变得尤为重要。

在糖尿病的治疗中，二甲双胍通过促进肝葡萄糖释放、增强组织对胰岛素的敏感性等途径，降低血糖水平，改善胰岛素抵抗，有助于控制血糖稳定。

在肿瘤治疗方面，二甲双胍被发现可以通过多种途径抑制肿瘤细胞生长和扩散，促进肿瘤细胞凋亡，具有潜在的抗肿瘤效果。

二甲双胍还可能通过调节多种信号通路、影响细胞代谢等机制，发挥其他药理作用，例如抗衰老、抗炎症等。

深入研究二甲双胍的药理作用及其机制，有助于拓展其临床应用领域，为疾病的治疗提供更多可能性。

2. 正文2.1 二甲双胍对糖尿病的治疗作用二甲双胍是一种常用的口服降糖药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。

其主要的治疗作用包括：1. 降低血糖水平：二甲双胍能够减少肝脏对葡萄糖的产生，降低血糖水平，尤其是在餐后血糖升高的情况下效果更为显著。

2. 提高胰岛素敏感性：二甲双胍可以增加组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖进入细胞，并提高胰岛素的利用率。

二甲双胍抗肺癌作用及其机制研究概述_辛文秀

AMPK（ AMP-activated protein kinase） 信号转导通路是组 织细胞内重要的能量调节通路，AMPK 通路通过增加脂肪酸 氧化产生 ATP，对急性损伤期的细胞起保护作用。二甲双胍 是 AMPK 信号通路的激活药，二甲双胍通过有效激活 AMP
二甲双胍对肺癌具有治疗作用。Ashinuma 等［14］研究证 实，体外实 验 中，二 甲 双 胍 可 诱 导 肺 癌 细 胞 ＲEＲF-LC-AI、 A549、IA-5 和 WA-HT 等周期阻滞，抑制其生长。Wu 等［15］ 研究发现，低剂量二甲双胍 （ 5 mmol·L － 1 ） 可诱导人肺癌细
糖尿病是一类以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾 病，此病的发生与胰岛素分泌及其作用缺陷密切相关。糖尿 病患者中约有 95% 的患者为 2 型糖尿病（ T2DM） 。研究显 示，T2DM 除了可引起心血管疾病、神经系统疾病、肾病及视 网膜病变外，还与肺癌、肝癌、肠癌、肾癌及乳腺癌等多种恶性 肿瘤的发生及发展密切相关［1 ～4］。临床试验及流行病学调查 显示，T2DM 与肿瘤相互作用的机制可能与高胰岛素血症及 胰岛素抵抗相关。血清胰岛素水平升高，胰岛素可作用于上 皮细胞，或通过影响其他调节分子如激活胰岛素样生长因子、 性激素和脂肪因子等，直接或间接的促进肿瘤有丝分裂及血 管生成［5 ～7］。越来越多的研究表明，传统降糖药物如胰岛素、 胰岛素增敏药、胰岛素分泌促进药等均可能影响肿瘤的发病 率及死 亡 率。二 甲 双 胍 是 双 胍 类 口 服 降 糖 药，用 于 治 疗 T2DM。据统计，世 界 范 围 内 二 甲 双 胍 的 使 用 人 数 超 过1． 2 亿［8］。近年来，大量临床前、流行病学及临床研究结果显示， 二甲双胍可以抑制肿瘤细胞增长与繁殖。与其他降血糖药物 相比，二甲双胍可预防肿瘤发生，甚至具有改善肿瘤预后的作

二甲双胍潜在用途研究进展

二甲双胍潜在用途研究进展张睿;葛少华【摘要】二甲双胍(metformin,MF)是双胍类降糖药物,主要用于治疗Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)和代谢综合征.然而,二甲双胍的实际和潜在的用途已经远远超出了其规定的使用范围.近年来随着对二甲双胍研究的越来越多,该药物在不同情况下的更多作用相继被发现.二甲双胍除了有降低血糖的作用以外还有抗肿瘤作用、抗衰老作用、抗炎作用、菌群改善作用和潜在的成骨作用.该文就二甲双胍在各领域的作用作一综述,为临床和研究人员提供参考.【期刊名称】《口腔医学》【年(卷),期】2018(038)010【总页数】4页(P938-941)【关键词】二甲双胍;抗肿瘤;抗衰老;抗炎;菌群改善作用;成骨作用【作者】张睿;葛少华【作者单位】山东省口腔组织再生重点实验室,山东大学口腔医学院牙周科,山东济南 250012;山东省口腔组织再生重点实验室,山东大学口腔医学院牙周科,山东济南250012【正文语种】中文【中图分类】R977.6糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种慢性非传染性疾病，其患病人群在世界范围内从1980年的1.08亿增长到2014年约有4.2亿(约9%的成年人)患有糖尿病，预计未来十年内这一数字将增加到6.4亿人，现在已成为全球健康与发展面临的最大威胁之一[1]，其中Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者占糖尿病患者人数的95%。

二甲双胍(metformin, MF)作为T2DM的一线治疗药物应用于临床已近60年。

它主要通过降低肠内葡萄糖吸收、改善外周葡萄糖摄取、降低空腹血浆胰岛素水平和增加胰岛素敏感性而起作用，它在降低血糖的同时并不会刺激胰岛β细胞分泌产生胰岛素，所以不会引起低血糖[2]。

除了具有显著的降糖作用，MF在抗肿瘤、抗衰老、促进成骨方面的功能相继被发现，成为了国内外研究的热点，其在降糖以外的潜在作用受到广泛的关注。

二甲双胍作用机制研究进展关键靶点AMPK的核心作用

研究内容
研究二甲双胍对AMPK的影响，分析AMPK在二甲双胍作用机制中的重要性。
THANKS
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二甲双胍作用机制研究进 展关键靶点AMPK的核心 作用
x二甲双胍概述
01
起源与历史
二甲双胍最初由法国医生发现并使用 于临床。
02
作用机制
二甲双胍通过激活AMPK，抑制糖异 生和增加肌肉葡萄糖摄取来降低血糖 。
03
临床应用
二甲双胍是目前全球范围内广泛使用 的口服降糖药之一。
AMPK与二甲双胍关系研究背景
AMPK的发现
AMPK的发现为研究代谢性疾病提供了新的方向。
AMPK的作用
AMPK在能量代谢、细胞生长、凋亡及自噬等方面具有重要作用。
二甲双胍对AMPK的影响
二甲双胍可通过激活AMPK发挥降糖作用。
研究目的与研究内容
研究目的
探讨二甲双胍作用机制中AMPK的核心作用。
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2.5杀伤肿瘤干细胞
肿瘤干细胞假说认为，肿瘤干细胞是一种肿瘤中极少量 存在的具有固有抗药性和多向分化能力的细胞， 其与肿瘤 的侵袭、转移、复发及耐药相关。
Shank等的实验表明二甲双胍不仅可有效抑制卵巢癌细 胞株和患者瘤体细胞体外形成干细胞球的能力，还能限制小 鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干细胞移植瘤的生长。
2.5降低循环中胰岛素和IGFs
Hadad等在实验中发现二甲双胍加入后仅 2 h， 2 种乳腺癌细胞系均出现了 AMPK 和 ACC 磷酸化 增多。因此认为， 二甲双胍引起乳腺癌细胞生长 抑制和细胞周期停在G1期的现象可能部分由于 ACC 磷酸化介导。
Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中观 察到，二甲双胍能降低小鼠模型中肝内脂肪的合成， 进一步论证了二甲双胍在肝内脂酸合成的多个环节 中起重要作用， 如抑制 ACC 活性（磷酸化ACC）、 抑制脂肪酸合酶等。
二、抗肿瘤机制
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
腺苷活化蛋白激酶( adenosine monophosphateactivated protein kinase, AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白 酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量 过度时被抑制。
AMPK由三个亚基组成：催化亚基（α）和两个调节亚 基（β和γ）。AMPK α亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后 形成的p-AMPK是AMPK活化的形式。当细胞在代谢应激下， 胞内AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过 与γ亚基结合，促进α亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并 抑制其解磷酸化，激活α亚基从而激活AMPK。
三、研究的局限性与前景
3.1 研究的局限性
3.2前景展望
尽管目前二甲双胍抗肿瘤效应仍处于实验研 究及流行病学研究阶段，并未进入临床实验阶段， 但随着人们认识和研究的深入，二甲双胍巨大的 临床应用价值终会体现，并将有望使其成为新兴 的广泛抗肿瘤药物，为广大肿瘤患者带来福音。
参考文献
[1] Dowling ＲJ，Goodwin PJ，Stambolic V． Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment ［J］． BMC Med， 2011，9: 33． [2] Vazquez -Martin A，Oliveras -Ferraros C，Cufi S，et al.Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated ( ATM) / Chk2 -regulated DNA damage --- like response ［J］. Cell Cycle， 2011，10 ( 9 ) :1499 － 1501． [3] Tomic T，Botton T，Cerezo M，et al． Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanisms［J］ Cell Death Dis，2011，2: e199． [4] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, et al. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycle[J]. Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752. [5] Bhalla K, Hwang BJ, Dewi RE, et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis [J]. Cancer Prev Res (Phila),2012,5 (4):544-552. [6] Shank JJ, Yang K, Ghannam J, etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo[J]. Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.
Gou 等特别研究了低浓度二甲双胍（治疗量的患者血浆 和组织中药物浓度）对于胰腺癌细胞及其干细胞（CD133+） 的影响，结果显示低浓度二甲双胍对CD133+胰腺癌干细胞 的增殖存在抑制效应。
基于此，我们认为，二甲双胍确实存在对肿瘤干细胞的 抑制作用，且随着认识的深入，该抑制作用将成为抗肿瘤治 疗的新手段，具有重要的研究价值。
2.3二甲双胍的自噬抗肿瘤机制
Tomic等人的研究表明，二甲双胍诱导的抑制黑色 素瘤细胞现象中，自噬起到了很大的作用。
我们 猜想，二甲双胍能够诱导肿瘤细胞产生自噬 效应，在这个过程中，肿瘤细胞代谢过程发生变 化，坏死较少，并且对周围释放的炎性因子减少， 导致了微环境VEGF 等生长因子释放的减少。从 而充当抑癌因子的作用。
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
AMPK的蛋白质结构
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
间接激活途径：
2.1 通过激活AMPK途径抗肿瘤
直接激活途径：
激活后的AMPK ，使其下游的靶蛋白m TOＲ 活性下 降，下游靶分子核糖体蛋白S6 激酶( P70S6K) 和真核细 胞启动子 4E 结合蛋白 1 ( 4E －BP1) 等的磷酸化水平， 使 mRNA 翻译受抑，使胞内蛋白质合成下降，进而抑制 肿瘤细胞多种细胞活动，抑制其生长。
2.4降低循环中胰岛素和IGFs
大量流行病学调查及实验室数据提示胰岛素抵 抗、高胰岛素血症及细胞膜上胰岛素受体异常有丝分裂原，与肿瘤的发生有很大关 系。而高胰岛素水平会改变 IGF-1轴加速已存在的 癌症病灶进展。
因此，二甲双胍可以通过降血糖的作用下调胰 岛素和 IGF-1的量，从而作用于肿瘤细胞发挥抗肿 瘤作用。
主要内容
二甲 双胍
一 研究背景 二 抗肿瘤机制 三 研究的局限性与前景
1.1 背景介绍
二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药 物之一。近年来，大量研究表明二甲双胍除具 有降糖作用外，还有抑制肿瘤细胞生长的作用， 因而可以降低 2 型糖尿病患者恶性肿瘤的发生 率和死亡率。这使得二甲双胍成为抗肿瘤的研 究热点，但其具体机制却未得到完全阐明。因 此，根据最新研究成果，本综述将对二甲双胍 的抗肿瘤机制进行说明。
2.2二甲双胍促使细胞周期停滞
众所周知，细胞分裂分为如下4期，即G1期、S期、G2 期、M期。二甲双胍通过下调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4, CDK4）和CDK6的表达，以及降低视网膜母细胞 瘤蛋白（retinoblastoma protein, Rb）磷酸化水平，导致肿 瘤细胞阻滞于G0期/G1期， 从而抑制肿瘤细胞的增殖。