当前位置：文档之家 › 二甲双胍抗肿瘤作用机制_姜宁

二甲双胍抗肿瘤作用机制_姜宁

  • 格式：pdf
  • 大小：146.51 KB
  • 文档页数：3

下载文档原格式

  / 3

合集下载

二甲双胍的抗肿瘤作用

二甲双胍的抗肿瘤作用
１ 二 甲双胍 的 临床应 用 １ ． １ 在糖 尿病 中的应用 二 甲双 胍 自 １ ９ ５ ７年 上市 以 来 ，应用 于 临床 已超 过 ５ ０年 的历 史 。 因其 降 糖 作 用
险¨ 。临床上治疗 多囊 卵巢综合征患者仍然面 临很 多 挑战 。治疗 主要 针 对调 整月 经周期 、降低血 雄 激素 水平 、改 善胰 岛 素抵抗 及诱 发 排卵 。二 甲双胍 可 抑制 肝脏 合成 葡萄 糖 ，增 加 外 周组 织 对 胰 岛素 的敏 感 性 。 可通过降低胰岛素及雄激素水平 ，同时升高性激素结 合球蛋白的水平 ， 从而提高了多囊卵巢综合征妇女的 内分 泌参数 如 葡萄糖 耐量 和排 卵率 ¨ ¨。
二 甲双胍作为双胍类 口服降血糖药的一种 ，通过 提高 胰 岛素 的敏感 性降 低血糖 而 广泛应 用 于 ２型糖 尿 病患 者 。近些 年流 行病 学调查 研究 发现 二 甲双胍 有抗 肿瘤 的作 用 ¨ ，在大量 的文献 报 道 中 可 以看 到二 甲 双胍对乳腺癌 、卵巢癌 、子宫 内膜癌 、 肺癌等均能有 效降低疾病患病风险 。本文将就二甲双胍的抗肿 瘤 作用 及其 临床 应用 前景 做一综 述 。
中国 妇 幼 保健 ２ ０ １ ５年 第 ３ ０卷
・
综述 ・
二 甲双胍 的抗肿 瘤 作用 ①
王静 璐 史 惠蓉 ② 郑州大学第一附属医院妇产科 （ 河南 郑州 ） ４ ５ ０ ０ ５ ２
中国 图书 分 类 号 Ｒ ９ ６ ９ － ３ 文 献标 识 码 Ａ 文章 编 号 １ ０ ０ １ － ４ ４ １ １ （ ２ ｏ ｌ ｓ ） ２ ４ － ４ ２ ４ ４ － ０ ４ ； ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ７ ６ ２ ０ ／ ｚ ｇ ｆ ｙ ｂ ｊ ． Ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ １ － ４ ４ １ １ ． ２ ０ １ ５ ． ２ ４ ． ５ ７

二甲双胍用于抗癌治疗的可能性 降糖药二甲双胍愈加表现出抗癌效应

二甲双胍用于抗癌治疗的可能性 降糖药二甲双胍愈加表现出抗癌效应

发现 胰 腺癌 的５ 年存活 率也 只有
‘
８００ ８１Ｏ １ ３ ８７
． ． ．
ＢＥＩ ＮＧ Ｊｌ ＳＨＥＮＧ ＹＯＮＧ ＰＨＡ ＲＭＡＣ ＥＵＴＩ ＬＣＯ ． ＴＤ ＣＡ ， Ｌ
ＷＷ Ｗ 。 Ｉ ＵｎＩ Ｉ ． ｍ ． ｄａ ｃｏ ｃｎ
３ 糖 病 地２ ｌ ２ 尿天 ｏ ２ ｌ ０
助 手 在 ６ ．０ 余 名糖 尿 病患 者 中开 ２８９ 展 了一 项 回顾 性 队 列 研 究 ，结果 发
展 ，这一发现 将有助于开发更有效
的乳腺癌疗法。
二甲双胍可减少胰腺癌
美 国一 项 新研 究 显 示 ，二 甲
＝甲双胍可显著 降低 ２ 型糖尿
病患者罹患肝细胞癌的风险 肝硬化为糖尿病 常见的晚期并
肺部 由亚硝胺诱发 的肿瘤要 比对照 组少３ ％ ，而注射二 甲双胍 的实验 ４
鼠肺部肿瘤 比对照组少７％。 ３ 美国 肠 胃病学
— —
《 尿病学》 （ｉ ｅ ｌ ｉ） 糖 Ｄａ ｔ ｏ ａ ｂｏ ｇ 今年刊载 的一项研究得 出了二 甲双 胍具 有保护作 用的证据 ．英 国卡迪 夫大学 的Ｃａ Ｊ Ｃ ｒｅ ｒｉ ｕ ｉ ｇ ｒ 博士及其
君力达＠
超前 控 血糖 减 少合 并症
— — — — —
■
—
—
—
—
—
—
． ．
甲双胍用于出抗癌 效应
胍 可 能 有助 于 预 防 因 吸烟 引发 的肺
今 年 的 欧洲 糖尿 病 研 究学 会 （ Ｓ ）年会上 ，专家报告称二 甲 Ｅ Ｄ Ａ 双胍愈加表现 出抗癌效应的结论 ．
二甲双胍可抑制乳腺癌扩散
美 国 哈佛 大 学 医学 院 的研 究 人员发现 ，在 化疗 的同时让实验鼠

二甲双胍的作用机制

二甲双胍的作用机制

二甲双胍的作用机制
二甲双胍是一种常用的口服抗糖尿病药物，其主要作用机制有以下几个方面：
1. 抑制肝糖原的分解：二甲双胍能够通过激活AMPK（AMP
激活的蛋白激酶）途径，抑制肝脏中糖原的分解，从而减少糖原的释放，降低血糖水平。

2. 增强肌肉葡萄糖的摄取和利用：二甲双胍能够增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用，提高葡萄糖的氧化代谢，从而增加机体对葡萄糖的利用率，降低血糖水平。

3. 减弱胰岛素抵抗：二甲双胍能够通过提高细胞内AMPK的
活性，减弱胰岛素抵抗作用，增强胰岛素的生理作用，促进葡萄糖的摄取和利用，降低血糖水平。

4. 抑制肝糖异生：二甲双胍能够通过抑制葡萄糖-6-磷酸酶的
活性，从而降低糖原的合成，抑制肝脏中葡萄糖的生成，减少新的葡萄糖输入血液，降低血糖水平。

5. 增加肠道GLP-1的分泌：二甲双胍能够通过改善胃肠道运动、延缓胃排空等机制，增加肠道中胰高血糖素样肽-1
（GLP-1）的分泌，GLP-1是能够刺激胰岛素分泌的重要激素，提高GLP-1的水平可促进胰岛素的释放，降低血糖水平。

需要注意的是，二甲双胍并不会增加胰岛素的分泌，而是通过
多种机制来降低血糖水平，对于2型糖尿病患者具有良好的控制血糖的效果。

二甲双胍的多通路抗癌作用

二甲双胍的多通路抗癌作用

中国乡村医药二甲双胍的多通路抗癌作用周　骅　王　增二甲双胍为治疗T2DM的一线用药，通过提高患者对胰岛素的敏感性，减轻高胰岛素血症及胰岛素抵抗，达到抑制胰岛素的促有丝分裂及促生长作用的目的。

由于其不刺激胰岛素的分泌，故可降低癌细胞对胰岛素的应答。

Bodmer等[1]发现，长期使用二甲双胍能降低女性乳腺癌的发病率，使消化道癌症的发病率下降。

提示二甲双胍具有一定的抗肿瘤作用，但抗癌机制尚未完全阐明，存在多种可能机制。

笔者现将二甲双胍可能的抑癌机制综述如下：1　二甲双胍对肝激酶B1-磷酸腺苷激活的蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素蛋白受体信号通路的作用肝激酶B1（LKBl）由抑癌基因LKB1编码，对下游1 4个磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）家族成员有激活作用，能将细胞周期阻滞在G1期[2]。

AMPK是研究代谢性疾病的关键分子，广泛表达于各种代谢相关的器官中，能对多种刺激产生应答。

哺乳动物雷帕霉素蛋白受体（mTOR）是一种高度保守的Ser/Thr蛋白激酶，通过调节mRNA翻译过程中关键酶的磷酸化，间接促进蛋白的合成。

癌细胞中，LKB1-AMPK对蛋白质合成的负向调节被极大减弱[3]，mTOR则出现过表达现象。

传统观点认为，在LKB1的参与下，二甲双胍通过抑制呼吸链，降低三磷腺苷（ATP）水平，上调AMP/ATP比例而激活AMPK。

AMPK通过直接或间接的方式负向调控mTOR，抑制蛋白的合成。

Lin等[4]在肺癌细胞株AS2/S3C上，证实了二甲双胍通LKB1-AMPK-mTOR途径抑制信号转导因子和STAT3的活性。

二甲双胍还可通过不激活AMPK的方式下调mTOR，降低下游70kDA核糖蛋白s6激酶及真核起始因子4E结合蛋白的磷酸化，减少肿瘤细胞蛋白质的合成[5]。

訾富明[6]用二甲双胍对敲除AMPK后的多发性骨髓瘤细胞进行处理，发现其抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的能力反而增强。

对于AMPK在肿瘤进程肿所扮演的角色，目前尚未完全阐明。

二甲双胍的多重抗癌机制

二甲双胍的多重抗癌机制

会促进肿瘤的发生，而最近的一项荟萃分析也表明高胰岛素
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１３．１２．０１８
０．００１）和癌症导致的病死率都明显低于磺脲组（１．０％比
基金项目：国家自然科学基金（８１０７０６５０、８１２７０３９７） 作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢 科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所上海市糖尿病 重点实验室 通信作者：刘芳，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｆａｎｇｓｔａｒ＠１６３．ｅｏｍ
一
（９５Ｈ％Ｒｃ，）
１．８２（１．７１～１．９４） １．３０（１．２０～１．４０） １．２４（１．０８～１．４２） ２．５０（１．９３～３．２４） ０．８４（０．７６～０．９３） １．２０（１．１２～１．２８） ２．１０（１．９３～３．２４） １．１９（１．０７～１．３２）
１．４２（１．０６～１．９１）
ＩＧＦ－Ｉ Ｒ。因此，从理论上讲，内源性或外源性高胰岛素血症
非霍奇金淋巴瘤２５１
Ｌａｒｓｓｏｎ和ＷｏＩｋ…Ｊ
８ ７５７
注：一表示无数据
血症或高ｃ一肽水平会明显地增加肿瘤的发生¨…。另一方面， 胰岛素抵抗也能通过其他机制来促发肿瘤，如降低性激素结 合球蛋白来增加雌激素的血浓度和促进依赖雌激素的肿瘤的 发生。另外一种机制是长期高血糖状态的影响，一项大型队 列研究表明，高血糖和癌症发生率和死亡率的关系很密 切¨“：在正常血糖条件下，大多数的肿瘤细胞可持续摄人血 糖来满足其对能量的要求，这样，高血糖状态会给肿瘤细胞一 个相对生长优势。而探讨血糖浓度和肿瘤生长剂量反应关系 的研究普遍表明，血糖越高，肿瘤的生长速度也越快，但血糖 平稳控制在５ ｍｍｏｌ／Ｌ，肿瘤生长达到平台状态。这提示高血 糖并没有给肿瘤一个生长优势，胰岛素治疗使血糖控制在正 常范围并不能抑制肿瘤的生长。１…，而针对２型糖尿病患者的 大型队列研究也表明，低血糖并不能降低肿瘤的发生率¨“。 因此，高血糖对肿瘤的发生和发展的影响还不明确，再者，肿 瘤是由不同成分组成以及对胰岛素的反应并不一致，所以，糖 尿病与肿瘤之间的关系需要进一步的研究。 三、二甲双胍的抗癌作用 Ｅｖａｎｓ等ｕ叫进行的回顾性临床对照研究表明，二甲双胍 使糖尿病患者患肿瘤的风险降低２１％［相对危险度（ＨＲ） ０．７９，９５％可信区间（９５％ＣＩ）０．６７～０．９３］，并且其作用存在 剂量依赖性。Ｂｏｗｋｅｒ等ｍ ｏ对服用二甲双胍或磺脲类药物治 疗至少５．０年的１０ ３０９例２型糖尿病患者进行了回顾性分 析，结果显示，双胍组患者的整体病死率（３．５％比４．９％，Ｐ＝

二甲双胍减少肿瘤发生的危险性

二甲双胍减少肿瘤发生的危险性

血 管病 变 ，因 为它 是导 致 糖 尿病 患者 死亡 的 主要 原 ５０ ７ 例患 者死 亡 ，其 中有 １２ 死于 恶性 肿 瘤 ，标 化 ２例
药品 评价 ２１年第７ ００ 卷第１期 ３５ １
经验 交流
暇圈
死 亡率 为 １４ （ ５ ＣＩ为 １２ ．７９ ％ ．２～１７ ） ．６ ，调 整后 的 肿 低 ，提示Ｍ ｅ可 降低２ ｔ 型糖 尿病 患者 发生 前列 腺和胰
它 们 均 与２ 型糖 尿病 相 关 。２ 型糖 尿病 可 使 这３ 肿 研 究 来 阐明 三者 之 间错 综 复杂 的关 系 ，从而 加深 对 种 瘤 发 生 的危 险 性增 加 ＞３ ％（ 肠 癌） ＞５ ％（ 腺 ２ 糖尿病 患者 如 何选择 降糖 治疗 的认 识 。 ０ 结 、 ０ 胰 型
研 究 显示 ” ］ 。，在２ 糖尿 病 和 肥胖 患 者 中 ，肿 瘤 发 患 者 发生 结 肠癌 和 胰腺 癌 ，但 不 能减 少 乳腺 癌和 前 型
生 的 危险 性 及肿 瘤相 关 死亡 率均 增 高 ，其 原 因除 了 列 腺癌 的发 生 。ｓ ｙ ａ 和 Ｓａｔ 及 其 同事 ’ 高血 ａ ｄ ｈ ｔｔｎ ｉ 对
服磺 脲类 降糖 药物 患者 的肿瘤 死亡 率增 ￣（ ＿， ０ ＨＲ １ ３
增加 肝 脏 以 外的 周 围组 织 （ 如肌 肉） 葡 萄 糖 的摄 取 ９ ％ ＣＩ１１ ．，Ｐ ０ｏ ２ 。在 口Ｊ Ｍ ｅ的２ 糖 尿 对 ５ ．～１ ６ － ．１） ｌ ￣ ｔ 型 和利 用 。Ｍ ｅ 通 过 激 活 ＡＭ Ｐ 酶而 发 挥 其 广 泛 的 病患 者 中 ，其 发生 肿 瘤 的危 险性 与未 接 受任 何 降 糖 ｔ 激
生物 学 作 用 。它 可 与 胰 岛 素 促 泌 剂 、 一 苷 酶 抑 治 疗 的２ 糖 型糖 尿 病 患 者 发 生 肿瘤 的 危 险 性 相似 。

二甲双胍抗肿瘤机制研究新进展

二甲双胍抗肿瘤机制研究新进展

ｐｒｏｃｅｓｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄＭ１／Ｍ２ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｒａｔｉｏｉｎｐｓｏｒｉａｓｉｓ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１９７（６）： ２１３１２１４４． ［３０］ 刘芬，文丽君，刘海燕．ＩＬ３５研究进展［Ｊ］．免疫学杂志，２０１１， ２７（７）：６３０６３２． ［３１］ ＮＩＮＧＸ，ＪＩＡＮＺ，ＷＡＮＧＷ．Ｌｏｗｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ３５ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＴｏｈｏｋｕＪＥｘｐＭｅｄ，２０１５， ２３７（２）：７７８２．
基金 项 目：合 肥 市 第 五 周 期 医 学 重 点 专 科 建 设 项 目 （合 卫 科 教 〔２０１６〕２５６）
通信作者：秦侃，男，副 教 授，硕 士 生 导 师，研 究 方 向：临 床 药 学 及 药 事管理，Ｅｍａｉｌ：ｑｉｎｋａｎ９９＠１６３．ｃｏｍ
组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠道葡萄糖的吸 收。近年来，流 行 病 学 研 究 发 现，糖 尿 病 患 者 肿 瘤 的发病率 高 于 一 般 非 糖 尿 病 人 群［２］。 美 国 糖 尿 病 学会和美国癌症协会于 ２０１０年联合发表了《糖尿 病与癌症共识报告》［３］，报告指出糖尿病（主要是 ２ 型糖尿病）与肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌 ／直 肠癌、乳腺 癌、膀 胱 癌 的 患 病 风 险 增 加 有 关。 本 文 通过相关文献检索，就二甲双胍与肿瘤的机制及临 床研究进行综述。 １ 消化系统肿瘤 １．１ 食管癌 Ｆｅｎｇ等［４］研究发现，二甲双胍通过 诱导肿瘤细胞凋亡及自噬，可选择性抑制食管鳞状 上皮癌细胞的增殖，而对正常食管鳞状上皮细胞无
·４０２·
安 徽 医 药 ＡｎｈｕｉＭｅ，２２（３）

二甲双胍抑制结直肠肿瘤的相关机制研究进展

二甲双胍抑制结直肠肿瘤的相关机制研究进展

二甲双胍抑制结直肠肿瘤的相关机制研究进展宋彩霞;马强【摘要】结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界上发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，近年来我国结直肠癌发病率和死亡率有增长趋势。

二甲双胍作为降糖药物，广泛应用于临床，其抗结直肠肿瘤的研究已广泛开展，作用机制主要与抑制mTOR信号通路、抑制p53缺乏细胞癌变、抑制STAT3作用、降低脂肪酸合成、抑制细胞周期、诱导细胞自噬及凋亡、减弱胰岛素和胰岛素受体作用、与化疗药物协同等有关。

因此，二甲双胍作为抗肿瘤药物或辅助化疗药物仍需进一步深入研究，为其更好地应用于临床提供理论依据。

本文就二甲双胍抗结直肠肿瘤的流行病学研究及相关机制进行综述。

%In recent years, colorectal cancer (CRC) has become one of the most common malignant tumors with moderate morbidity and mortality rates. Epidemiological studies proved the increasing trend of CRC incidence in China. Metformin is widely used in clinics as an oral antidiabetic drug. Clinical and experimental studies have determined its role on the inhibition of colorectal tumor prolifera-tion. The mechanisms mainly include the inhibition of the mechanistic target of rapamycin signaling pathways, limitation of the growth of cells lacking P53, inhibition of the function of signal transducer and activator of transcription 3, and reduction of fatty acid synthe-sis. Other mechanisms involve the inhibition of cell cycle, induction of autophagy and apoptosis, reduction of the functions of insulin and the insulin receptor, and cooperative interaction with chemotherapy drugs. However, some related studies did not show obvious inhibition on CRC progression by metformin. Therefore,as a potential antitumor and adjuvant chemotherapy drug for CRC, further studies on the effects of metformin should be conducted to acquire more clinical evidence.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2016(043)022【总页数】5页(P1012-1016)【关键词】结直肠肿瘤;二甲双胍;机制【作者】宋彩霞;马强【作者单位】兰州军区兰州总医院消化科兰州市730050; 宁夏医科大学临床医学院;兰州军区兰州总医院消化科兰州市730050【正文语种】中文结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界上发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤。

二甲双胍抗肿瘤作用机制

二甲双胍抗肿瘤作用机制
早期 的 流行病 学研 究发 现 ， 糖 尿病 与 肿瘤相 关 ， 糖 尿 病患 者肿 瘤发 生 率 增 加 ， 控 制 血 糖 可 以 降低 肿 瘤风险， 进 而 有 学 者 提 出二 甲 双 胍 与 肿 瘤 相 关 。 Ｅ Ｖ Ａ Ｎ Ｓ等 在 ２ ０ ０ ５年 发表 了 １项关 于 ２型糖 尿 病 患 者 与对照 人群 使用 二 甲双胍 的回顾性 临床 对照 研 究， 结果 表 明 ， 与对 照 组 比较 ， 使用 二 甲双 胍 治 疗 的 糖尿病患者的肿瘤发病风险显著下降 ； 其 中连续 ４ ａ
双 胍可 能具 有潜 在 的抗 肿瘤 作用 。
２ 二 甲双胍抗肿瘤 机制
２ ． １ 信 号 通路机 制
２ ． １ ． １ 胰 岛素样 生 长 因子 （ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ． １ ｉ ｋ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ．
１ 二 甲双 胍 具 有 潜 在 的抗 肿 瘤 作 用
・
１ ５ ０・
第３ ３卷 第 ２期 ２ ０ １ ６年 ２月
新 乡 医学 院学 报
Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ Ｘｉ ｎ ｘ ｉ ａ ｎｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ｖ０ １ ． ３ ３ Ｎｏ ． ２ Ｆ ｅ ｂ． ２ ０ １ ６
使用二甲双胍治疗的糖尿病患者与使用磺脲类药物 或者 胰 岛素治 疗 的糖 尿 病 患 者相 比 ， 应 用 二 甲双 胍 治疗 的相 关 肿 瘤 患 者 病 死 率 较 低 。Ｌ Ｉ Ｂ Ｂ Ｙ 等 提 出， 使用非双胍类降糖药治疗的糖尿病患者 的癌症 患病 风险 、 癌症 相关 的病 死 率 以及 总体 病 死 率 在 统 计学 上显 著 高 于 二 甲双 胍 组 。Ｄ Ｅ Ｃ Ｅ Ｎ Ｓ Ｉ 等 通 过 Ｍｅ ｔ ａ 分 析发 现 ， 服用 二 甲双 胍 的 患者 癌症 发生 率 可 以减少 约 ３ １ ％， 且 存 在 剂 量 依 赖 性 。 近年 来 ， 多 项 流行 病 学 调 查 显 示 ， ２型糖 尿 病 患 者 服用 二 甲双 胍 比服用其 他 药物 后 大 肠 癌 的发 生 率 更 低 Ｊ 。二 甲

二甲双胍抗肿瘤机制研究刍议

二甲双胍抗肿瘤机制研究刍议

二甲双胍抗肿瘤机制研究刍议1 抗肿瘤机制1.1 通过LKB1-AMPK-mTOR通路直接抑制肿瘤的生长磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK）是生物能量代谢调节的重要分子，作用于细胞的增殖和生长。

肝激酶B1（LKB1）基因，通过促进AMPKα亚基Thr172点的磷酸化，该酶位于AMPK的上区，抑制乳腺等其他部位恶性肿瘤的生长的机制是通过对AMPK的激活作用。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是位于AMPK下区的一个信号分子，通过对mTOR的调节和控制，使AMPK实现对细胞的生长、增殖等的控制。

1.2 控制机体胰岛素水平影响恶性肿瘤对过去研究总结发现，胰岛素受体（IR）和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）对肿瘤的生长和增殖有着决定性的作用，二甲双胍可以降低机体胰岛素结合蛋白和胰岛素水平的下调，从而实现对机体胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平的非直接下调，间接作用于肿瘤细胞的生长。

1.3 消除肿瘤干细胞并对其EMT进行限制上皮细胞不断向间质细胞转化（EMT）严重影响肿瘤的转移力。

如Qu等研究表明二甲双胍减弱乳腺癌细胞对药物的耐受性和其侵袭能力的机制是经过对EMT的表型进行逆转实现的。

有研究报道肿瘤干细胞（CSCs）可以经过合理的应用二甲双胍而被消除。

不过二甲双胍对CSC和EMT限制的研究刚刚开始，其研究空间还很广阔。

1.4 加快细胞凋亡速度和促使细胞增殖周期的停滞细胞增殖周期的失调是恶性肿瘤细胞无限增殖的关键因素，细胞进入有丝分裂期包括细胞分裂周期全部结束，关键在于G2/M变换和G1/S变换的顺利实现。

二甲双胍可以通过对细胞的增殖周期的限制，使细胞增殖阶段的G0/G1段、G2/M 段及S段处于停滞状态，并进一步加速肿瘤细胞的凋亡。

另外报道指出，二甲双胍还能够限制制端粒酶的生物活动性，阻滞了肿瘤细胞的增殖过程，进而实现对肿瘤细胞生长分裂的阻滞。

1.5 降低细胞周期蛋白水平CyclinD1是一个关键的原癌基因，是细胞G1/S期转变重要限速部位的促进性调控基因。

二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展

二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展

有降血糖作 用， 还有抗 肿 瘤 的生 物效 应。流 行病 学 资料 显
示 ， 甲 双胍 能 降低 肿 瘤 的 发 病 率 和 病 死 率 … 。体 外研 究 证 二 明 二 甲双 胍 能通 过 激 活 Ｌ Ｂ ／ ＭＰ Ｋ １Ａ Ｋ通 路 ， 抑 制 肿 瘤 细 Ｊ来 胞 生长 ， 导 肿 瘤 细 胞 细 胞 周 期 停 滞 及 细 胞 凋 亡 Ｊ 体 内研 诱 。
化 疗药物合 用时可增强化 疗的敏 感性 ， 除肿瘤 干细胞 ， 清 激
活肿 瘤 免 疫 。二 甲 双胍 还 能 抑 制 未 折 叠 蛋 白质 应 答 （ ｎｏ－ ｕｆｌ
ｄｄｐｏｅ ｓｏｓ ， Ｐ ， 使 肿 瘤 细 胞 发 生 凋 亡 。 二 甲双 ｅ ｒｔ ｎｒ ｐｎｅＵ Ｒ）促 ｉ ｅ
ｃｉ Ｅ Ｃ Ｋ ｌ ／ Ｄ ２复 合 体 活 性 ， 而 阻 止 细 胞 从 Ｇ ｎ 从 。期 进 入 Ｓ
核细胞 内与细胞能量代谢有 关的激酶 ，Ｍ Ｋ的活性 受细胞 中 ＡＰ
能 量 变化 的 调 节 ， 细 胞 处 于 能 量 缺 乏 或 应 激 状 态 时 ， Ｍ ／ 当 Ａ Ｐ
Ａ Ｐ比 值 升 高 。 导 Ａ Ｐ 活 化 。研 究 发 现 ， 甲 双 胍 能 Ｔ 诱 ＭＫ 二
使 Ｄ Ａ断裂成 小片断， Ｎ 导致细胞凋亡 。
２ 降低循环 中的胰 岛素和 Ｉ Ｆ Ｇｓ
高胰 岛素血症 、 岛素抵 抗及细胞膜上胰 岛素 受体 表达 胰 异常可 能导致 细胞增 殖、 凋亡异常 ，导致肿 瘤发 生。Ｉ Ｆ 是 Ｇｓ
一
６ 激活免疫系统
肿 瘤 抗 原 经 抗 原 提 呈 细胞 加 工 和 处 理 后 ， 激 活 Ｃ ８ 能 Ｄ
Ｔ淋 巴细胞 ， 而在肿瘤免疫过程 中， 巴细胞起 着关键性 的 Ｔ淋

二甲双胍的抗肿瘤作用

二甲双胍的抗肿瘤作用

近 一 个 世 纪 以 来 ，人 们 逐 渐 亡 风 险 。
认 识到 糖 尿病 与 癌症 的发 生风 险 升
本 文 旨在 通过 对 二 甲双 胍 抗肿
高 有 关 。 多项 研 究 证 实 ］ 型 糖 瘤 作 用 的相 关机 制 和 临 床研 究进 行 。 内分 泌 专业 委 员会 青 年委 员； 中 国医 院协 会 临床检 验
激 酶 ，介 导 二 甲双 胍 ＡＭＰ Ｋ的活 化 。二 甲双胍 通 过 ｆ ｔｒ ｅｅｔｒ ，Ｈ Ｒ ） 因 ，定位 于染 色 体 １ｑ ２ ａ ｏ ｒｃｐｏ－ ｃ ２ Ｅ ２基 ７ １— Ｌ ＫＢ１ 活ＡＭＰ 激 Ｋ信号转 导 通路 。 ２ ．２ ，具 有酪 氨 酸激 酶 活性 。ＨＥ ２ 因过表 达 或 １３ 上 Ｒ基
沈 洁 李章 芳
１７— ８９２１ ）Ｏ ０２— ５ ２ ２０ （０ １－ ０ ８ ０ ６ ２
５ ７１ ８
文献标识码
Ａ
文章编号
二 甲双 胍 ｉ抗癌 ；抗肿 瘤机制 原 癌基因
沈 洁 南 方 医 科 大 学 第三 附属 医院 内 分泌 代谢 科
主 任 ，副 教 授 ，主 任 医 师 ，
ＭＰ 不 但 能有 效 降低 血 糖 、改 善 胰 岛素 通路 来 实 现 。Ａ Ｋ信号 转 导 通 路
余篇 ，主编 书籍２ ，参 与 部 编写教 材及 专业书籍５ 。 部
《 品评 价 》编委 。 药
２８ 药品评 价 ２１ ［ 年第９ ） ２ 卷第ｌ ｏ 期
抵抗和代谢综合征 ，还具有一定的 是组 织 细胞 中最重 要 的 能量 代 谢调
尿 病 患者 发生 乳 腺癌 、胰 腺癌 、大 探 讨 ，为 临 床 医生 的 应 用提 供 更好 肠 癌 、子 宫 内膜 癌 等恶 性 肿瘤 的风 的依据 。

二甲双胍抗肿瘤机制研究进展二甲双胍机制

二甲双胍抗肿瘤机制研究进展二甲双胍机制

二甲双胍抗肿瘤机制研究进展二甲双胍机制二甲双胍（Metformin）是一种用于治疗2型糖尿病的口服降血糖药物，它通过抑制肝糖原的形成、减少肝糖原分解和促进周围组织对葡萄糖的利用，起到降低血糖的作用。

然而近年来的研究发现，二甲双胍不仅对糖尿病患者的高血糖有显著疗效，还具有抗肿瘤的潜力。

关于二甲双胍的抗肿瘤机制研究已经取得了一定的进展。

首先，二甲双胍可以通过激活AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路来抑制肿瘤细胞的增殖和生长。

AMPK是一种广泛存在于细胞中的蛋白激酶，在细胞能量代谢和平衡的调控中起到重要作用。

二甲双胍可以通过增加细胞内AMP/ATP的比值，激活AMPK信号通路，从而抑制肿瘤细胞的能量代谢和增殖。

研究表明，AMPK的激活可以通过抑制mTOR（mammaliantarget of rapamycin）信号通路、靶向肿瘤干细胞和调节肿瘤细胞的凋亡等多个途径来抑制肿瘤发生和发展。

其次，二甲双胍还可以通过改变肿瘤细胞的代谢模式来抑制肿瘤生长。

肿瘤细胞的代谢模式与正常细胞存在明显的差异，主要表现为更倾向于无氧糖酵解和乳酸生成。

二甲双胍可以抑制肿瘤细胞的无氧糖酵解，并促使其转向有氧氧化磷酸化，从而减少肿瘤细胞的生长和存活。

此外，二甲双胍还可以改变肿瘤细胞的微环境，增加肿瘤细胞的代谢途径多样性，从而增加对抗肿瘤药物的敏感性。

最后，二甲双胍还可以通过抑制炎症反应、调节肿瘤免疫应答和降低胰岛素、胰高血糖素等内分泌激素的水平来抑制肿瘤的发生和发展。

研究表明，二甲双胍可以通过抑制肿瘤细胞产生炎症因子和促血管生成因子来减少肿瘤的生长和侵袭。

此外，二甲双胍还可以增加肿瘤患者的免疫应答能力，提高肿瘤治疗的效果。

总的来说，二甲双胍作为一种口服降血糖药物，具有广泛的抗肿瘤作用。

其主要机制包括通过激活AMPK信号通路、改变肿瘤细胞的代谢模式、抑制炎症反应和调节肿瘤免疫应答等方式来抑制肿瘤生长和发展。

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展

二 甲双 胍 因疗 效 确 切及 用 药 安 全 已成 为全 世 界 治 疗 ２型糖 尿病 的一 线药 物 。 对二 甲双胍 药理 作用 的细胞
脂 酰肌 醇 ３激酶蛋 白家族 的重要 组成 之一 。 其能 够在 蛋 白质转 录 、 翻译 和核糖 体合 成等诸 多方 面对 细胞 代谢 活 动 起 重 要 调节 作 用 。 ｍＴ Ｏ Ｒ位 于 Ａ ＭＰ Ｋ下 游 ， ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 联 合 ＡＭＰ Ｋ途 径 准 确 调 控 细 胞 内蛋 白质 合 成 。 当ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 活 性 增 强 可 引起 包 括肺 癌在 内 的 多种 肿 瘤 的发 生 、 发 展。 二 甲双 胍激 活 Ａ ＭＰ Ｋ， 继 而激 活 结 节性 硬 化 症 蛋 白 １ ／ 结 节 性 硬 化 症 蛋 白 ２复 合 体 。 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ活 性 受 抑 制 ， 再 通 过相 关分 子机 制使 细胞 内蛋 白质合 成减 少 ， 最 终使 肿 瘤 细胞增殖受抑制 。 有 研究表 明 ， 二 甲 双 胍 通 过 激 活 Ａ ＭＰ Ｋ抑制 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ活性 ， 使 细胞 内蛋 白质 合 成 减少 ， 抑 制 肿瘤 细胞 生 长 。 需指 出的是 ， 在 ＡＭＰ Ｋ尚未 被激 活 时 二 甲双 胍也 可通 过抑 制胰 岛素受 体 、 胰 岛 素样生 长 因子 （ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ． １ ｉ ｋ ｅ ｇ ｒ ｏ ｗ ｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｉ Ｇ Ｆ ） 等途 径 同样 抑 制 ｍ Ｔ Ｏ Ｒ 活性［ ４ １ 。 所 以， 二 甲双 胍 可 通 过 激 活 Ａ ＭＰ Ｋ直 接 发 挥 抗 肿 瘤 作用 。 高水 平脂 肪 酸对 肿 瘤 细胞 存 活极 其 重要 。 某 些 癌 基 因则 可 促 进 脂 肪 酸从 头 合成 。 二 甲双 胍 在 激 活 Ａ ＭＰ Ｋ后 可 抑制脂 肪 酸合成 酶 ， 最终 降低体 内脂 肪 酸水 平。 因此 ， 二 甲双胍能 通过 激活 Ａ ＭＰ Ｋ， 进 而影 响肿瘤 组 织 脂肪合成 ， 使肿瘤 细胞增殖 受抑 制翻 。 ２ ． ２ 诱 导 细胞 周 期 停 滞 Ｇ ， Ｓ和 Ｇ ２ ／ Ｍ 是 细 胞 周 期 循 环 中 的 ２个 主要 限制点 ， 细胞 周期 蛋 白 Ｄ１（ Ｃ ｙ ｃ ！ ｉ ｎ Ｄ １ ） 、

为什么“二甲双胍”能抗癌？

为什么“二甲双胍”能抗癌？

为什么“二甲双胍”能抗癌？为什么“二甲双胍”能抗癌？1 天前生物探索导读：研究人员共定量了7875种蛋白和15813种phosphosites，分析表明，二甲双胍治疗使得癌细胞对凋亡刺激更为敏感而对促生长刺激敏感减弱。

同时，研究还证明了二甲双胍通过PP2A-磷酸酶依赖途径抑制p70S6K-rpS6 Axis。

在过去的50年里，二甲双胍已经被广泛应用于2型糖尿病的一线治疗。

事实上，除了降糖作用，二甲双胍是一种多效药物，可调节很多疾病，其中包括降低癌症发病率，减少肿瘤恶化。

然而，二甲双胍抗肿瘤活性背后的机理依然还不清楚。

先前的研究表明，二甲双胍可作为线粒体复合物I的抑制剂，但癌细胞如何响应线粒体紊乱（通过降低线粒体氧化磷酸化来限制它们的致癌潜力）并未有很好的解释。

由于二甲双胍对细胞代谢以及控制pro-growth和pro-death通路的复杂网络有很大的影响，研究人员猜想，二甲双胍的抗癌活性并不是由调节有限数量的特殊细胞靶标介导，而是使得整个细胞信号网络广泛重新布线，诱导形成对生长或死亡刺激因子的不同敏感性。

为了验证这一假设，研究人员观察了二甲双胍治疗乳腺癌细胞的状态变化。

尽管基因表达差异常被用于研究细胞对“干扰”的响应，但细胞表型主要由所有表达的蛋白的浓度和活化度决定。

3月23日，发表在《Cell Systems》杂志上的这项研究中，科学家们使用高分辨率质谱技术描述了二甲双胍介导的乳腺癌细胞蛋白质组和磷酸化蛋白质组的变化。

研究人员共定量了7875种蛋白和15813种phosphosites，分析表明，二甲双胍治疗使得癌细胞对凋亡刺激更为敏感，且对促生长刺激敏感减弱。

同时，研究还证明了二甲双胍通过PP2A-磷酸酶依赖途径抑制p70S6K-rpS6 Axis。

除了揭秘二甲双胍治疗乳腺癌的背后机制，此前发表在《PLOS ONE》上的一项研究中，美国麻省总医院的科学家们发现了二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机理。

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展

二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
陈书平
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2017(10)6
【摘要】二甲双胍抗肿瘤作用机制可分为直接及间接途径。

直接途径主要是指依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及下游与关联的音猬因子(Shh)信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路等相关肿瘤相关信号通路,或通过调控人表皮生长因子受体-2(HER-2)等细胞因子实现。

间接途径主要是指降低循环中的胰岛素、胰岛素样生长因子(IGFs),调节免疫系统功能,降低细胞凋亡的阈值,增强传统及新型抗肿瘤分子的细胞毒性作用,影响细胞肿瘤相关支持和细胞功能等。

【总页数】3页(P171-173)
【作者】陈书平
【作者单位】广西贵港市人民医院呼吸内科
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究进展
2.二甲双胍抗肿瘤作用机制
3.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
4.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
5.二甲双胍抗肿瘤作用机制研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

二甲双胍对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用

二甲双胍对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用

二甲双胍对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用余慧;李臻;王佳【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2024(51)1【摘要】目的探讨二甲双胍对卵巢癌细胞增殖、周期、凋亡和迁移的影响及其作用机制。

方法选取卵巢癌A2780、CAOV3、SKOV3细胞为研究对象,MTT和克隆形成实验检测二甲双胍对细胞增殖的影响,划痕实验和Transwell实验检测二甲双胍对细胞迁移能力的影响,流式细胞术检测二甲双胍对细胞周期和凋亡的影响,Western blot法检测二甲双胍对细胞AMPK磷酸化、mTOR磷酸化、CXCR4和Wnt/β-catenin蛋白表达的影响。

结果随着二甲双胍浓度增加和作用时间延长,卵巢癌细胞存活率明显下降。

A2780、CAOV3及SKOV3细胞48 h的IC50分别为16.36、36.65和43.44 mmol/L。

与对照组相比,二甲双胍处理后,细胞克隆形成能力和迁移能力被明显抑制,细胞周期阻滞于G0/G1期,细胞凋亡率增加。

随着二甲双胍浓度增加,磷酸化AMPK蛋白表达逐渐增加,磷酸化mTOR、CXCR4、Dvl3、β-catenin、CyclinD1、CDK1蛋白表达逐渐降低。

结论二甲双胍对卵巢癌细胞具有抗肿瘤作用,其机制可能与激活AMPK抑制CXCR4介导的Wnt/β-catenin信号通路有关。

【总页数】7页(P27-33)【作者】余慧;李臻;王佳【作者单位】西安交通大学第一附属医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R737.31【相关文献】1.肿瘤抑素抗肿瘤相关肽对人卵巢癌细胞作用的体外研究2.姜黄素联合顺铂对卵巢癌细胞COC1的体外抗肿瘤作用3.肿瘤抑素抗肿瘤相关肽对人卵巢癌细胞裸鼠移植瘤作用的研究4.树突状细胞与卵巢癌细胞的融合及体外抗肿瘤作用的研究5.三氧化二砷联合多西他赛对人卵巢癌细胞株HO8910的抗肿瘤作用机制研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的临床进展

二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的临床进展

二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的临床进展兰春梅
【期刊名称】《糖尿病新世界》
【年(卷),期】2021(24)24
【摘要】我国为消化系统肿瘤的高发病国家,随着人口老龄化情况的不断加剧,消化系统肿瘤在当前的发生率,和诱发病死率呈现不断上升的趋势,例如常见的有胃癌、食管癌以及胰腺癌等,逐渐危害着人们的健康。

二甲双胍治疗糖尿病已经具有一定的历史,自治疗以来,除了能够安全地稳定血糖、降糖,在心血管保护方面也有所作用,所以受到内分泌治疗领域的欢迎,成为治疗糖尿病的首选药物之一。

同时,在国内流行病学方面,临床研究在二甲双胍对于糖尿病患者的肿瘤发生率治疗进展中,也获得了不小的成就,众多研究表明,二甲双胍可以改善患者预后,化学预防胃肠道的肿瘤,并且在实践中均有所突破。

该文在明确二甲双胍与肿瘤机制的基础上,针对抗糖尿病患者消化系统肿瘤的分子机制进行研究并作出综述。

【总页数】5页(P186-189)
【作者】兰春梅
【作者单位】邵武市立医院消化内科
【正文语种】中文
【中图分类】R587.1
【相关文献】
1.2型糖尿病患者消化系统肿瘤高发的可能机制
2.吴茱萸碱抗消化系统肿瘤作用机制的研究进展
3.二甲双胍抗糖尿病患者消化系统肿瘤分子机制的研究进展
4.姜黄素抗消化系统肿瘤机制的研究进展
5.二甲双胍降低糖尿病患者肿瘤发病风险及机制的研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

第2 期
姜 宁，等： 二甲双胍抗肿瘤作用机制
·1·
胍可以改善胰岛素抵抗，增强组织对胰岛素的敏感 性，降低体内胰岛素和胰岛素结合蛋白的水平，间接 降低体内 IGF-1 水平，进而抑制肿瘤细胞的生长和 增殖。另外，二甲双胍通过干扰 IGF-1Ｒ 与 G 蛋白 受体信号的连接和抑制胰岛素受体底物-1 （ insulin receptor substrates-1，IＲS-1） 的酪氨酸激酶，下调 IGF 蛋白介导的信号通路［9-10］。这可能是二甲双胍发挥 抗肿瘤作用的机制之一。 2． 1． 2 一磷酸腺苷活化蛋 白 激 酶 （ adenosine 5'monophosphate-activated protein kinase，AMPK ） 信号通路 AMPK 是一个细胞能量传感通路，激活 AMPK 信号通路对于肿瘤的发生与发展有重要的抑 制作用。活化的 AMPK 与相关抑癌因子协同作用， 通过调节细胞周期、促进细胞凋亡以及抑制蛋白质 合成最终影响肿瘤细胞的增殖。丝氨酸苏氨酸蛋白 激酶（ liver kinase B1，LKB1） 不仅参与细胞内糖代 谢，在肿瘤细胞中还起到抑癌基因的作用。高表达 LKB1 能使肿瘤细胞停滞在 G1 期，并起到调节细胞 增殖、促进细胞极性分化的作用。LKB1 的重要底 物是 AMPK，激活的 AMPK 能够抑制生物合成，调节 细胞的增殖和凋亡，同时依赖 p53 基因介导，使细胞 周期停滞在 G1 期，由此可见，LKB1 通过激活 AMPK 发挥抑癌作用，二甲双胍作为 AMPK 的激活剂，可 通过激活 LKB1-AMPK 发挥抑癌作用。长期锻炼身 体的乳腺癌和结肠癌患者，肿瘤复发率有所降低，原 因可能是在分解三 磷 腺 苷 （ adenosine triphosphate， ATP） 为运动提供能量的过程中，AMPK 信号通路得 到激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖。另外，在细胞生 长和增殖过程中，哺乳动物西罗莫司靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOＲ） 也发挥着关键作 用。研究发现，mTOＲ 在肿瘤患者体内表达水平增 加，功能亢进，磷酸化 mTOＲ 通过调节细胞周期、促 进细胞生长和新生血管的生成，导致肿瘤细胞增殖与 分化，下调肿瘤对药物治疗的敏感性，使恶性肿瘤的 病程逐步进展［11］。mTOＲ 是 AMPK 下游的重要靶蛋 白，AMPK / mTOＲ 信号通路的活性是影响蛋白质在细 胞内合成水平的重要因素。AMPK 活化后，通过进一 步激活结节性脑硬化复合物（ tuberous sclerosis complexo 1 /2，TSC1 / TSC2） 复合体，使细胞内与三磷酸鸟 苷（ guanosine triphosphate，GTP） 结 合 的 小 G 蛋 白 Ｒas 同 源 蛋 白 （ Ｒas homolog enriched in brain， Ｒhed） ，即 Ｒheb-GTP 水 平 降 低，最 终 同 时 抑 制 mTOＲ 和蛋白激酶 B 的活性。在多数肿瘤组织中， 蛋白激酶 B 的活化与肿瘤发生、发展密切相关。二 甲双胍可以活化 AMPK，通过上述机制直接抑制其 下游的 mTOＲ，另外，二甲双胍也可以负性调节 IGF1Ｒ，间接抑制 mTOＲ 的表达，从而发挥其抗肿瘤作 用。二甲双胍对肿瘤细胞的抑制作用比西罗莫司 （ mTOＲ 抑制剂） 更广泛。二甲双胍活化 AMPK 的
DOI： 10． 7683 / xxyxyxb． 2016． 02． 020 收稿日期： 2015 － 05 － 18 作者简介： 姜 宁（ 1986 － ） ，女，河南新乡人，硕士，住院医师，研究 方向： 恶性肿瘤的综合治疗。 通信作者： 路 平（ 1969 － ） ，女，河南新乡人，博士，教授，硕士研究 生导师，研究方向： 恶性肿瘤的综合治疗； E-mail： lupingdoctor@ 163． com。
2016． 02． 020．
【综述】
欁欁氉
欁欁氉
欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉
二甲双胍抗肿瘤作用机制
姜 宁1，2 ，路 平3
（ 1． 新乡医学院临床医学系，河南 新乡 453003； 2． 河南省荣军医院肿瘤科，河南 一附属医院肿瘤科，河南 卫辉 453100）
关键词： 肿瘤； 二甲双胍； 机制 中图分类号： Ｒ969 文献标志码： A 文章编号： 1004-7239（ 2016） 02-0150-03
二甲双胍是美国糖尿病协会推荐的主要用于治 疗 2 型糖尿病的一线口服降糖药，其临床应用已超 过半个世纪。二甲双胍主要通过抑制肝糖原异生， 减少肝脏葡萄糖输出，促进外周胰岛素靶组织摄取 和利用葡萄糖。二甲双胍除作为一线降糖药之外， 还具有抗肿瘤作用，通过促进脂类代谢、调节内分泌 功能、抑制血小板功能亢进和改善血液高凝状态等 机制，抑制肿瘤的发生、发展。DILMAN［1］在 20 世 纪 70 年代早期首次提出双胍类降糖药有抗癌作用 的潜在可能，目前，大量关于二甲双胍抗肿瘤的流行 病学、体内外实验研究迅速开展。二甲双胍能抑制 肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜 癌等多种恶性肿瘤细胞增殖及生长； 另外，二甲双胍 也可以改善肿瘤细胞对化学治疗药物的敏感性，从 而增强化学治疗药物的抗肿瘤作用。这为研究二甲 双胍的抗肿瘤作用奠定了基础。本文对二甲双胍抗 肿瘤作用机制进行综述。
病风险降低 50% 以 上。BOWKEＲ 等［3］ 研 究 表 明， 使用二甲双胍治疗的糖尿病患者与使用磺脲类药物 或者胰岛素治疗的糖尿病患者相比，应用二甲双胍 治疗的相关肿瘤患者病死率较低。LIBBY 等［4］提 出，使用非双胍类降糖药治疗的糖尿病患者的癌症 患病风险、癌症相关的病死率以及总体病死率在统 计学上显著高于二甲双胍组。DECENSI 等［5］通过 Meta 分析发现，服用二甲双胍的患者癌症发生率可 以减少约 31% ，且存在剂量依赖性。近年来，多项 流行病学调查显示，2 型糖尿病患者服用二甲双胍 比服用其他药物后大肠癌的发生率更低［6-7］。二甲 双胍可能具有潜在的抗肿瘤作用。
机制目前尚不明确，一种可能是抑制线粒体呼吸链 复合物Ⅰ，从而间接减少 ATP 的产量，AMP / ATP 比 值增高； 另一种是 OUYANG 等［12］提出的二甲双胍 可抑制 AMP 脱氨酶（ adenosine monophosphate deaminase，AMPD） ，减 少 AMP 分 解，使 AMP 聚 集。另 外，ＲATTAN 等［13］ 首 次 提 出 二 甲 双 胍 通 过 活 化 AMPK / mTOＲ 通路，降低恶性肿瘤微血管密度，并抑 制血 管 内 皮 生 长 因 子 （ vascular endothelial growth factor，VEGF） 生成。LIAO 等［14］也提出二甲双胍可 通过对 mTOＲ 信号通路的抑制，减少卵巢癌新生血 管的生成，抑制肿瘤进展。 2． 2 改变细胞周期及促进相关基因表达机制 细 胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（ cyclin-dependent kinase，Cdk） 相结合形成的复合物，可 帮助推动和协调细胞周期 G1 / S 和 G2 / M 的进行。 其中细胞周期蛋白 D 和 Cdk4 /6 复合物在 DNA 复 制前期 G1 期 合 成 各 种 核 糖 核 酸 （ ribonucleicacid， ＲNA） 及核蛋白体的过程中发挥重要作用。这些物 质的形成导致结构蛋白和酶蛋白的形成，酶控制着 形成新细胞成分的代谢活动，与 DNA 合成有关的酶 活性增高。BEN SAHＲA 等［15］在前列腺癌细胞中、 ZHUANG 等［16］在乳腺癌细胞中及 ＲATTAN 等［17］在 多种卵巢癌细胞株中均发现二甲双胍通过细胞周期 蛋白 D1 的水平，诱导增殖细胞在 DNA 复制前期停 滞不前，停止生长变化和分裂。YASMEEN 等［18］还 发现在卵巢癌细胞株中，二甲双胍能将肿瘤细胞阻 滞在细胞增殖周期的 S 期或者 G2 / M 期。另外，二 甲双胍激活 AMPK，活化的 AMPK 通过磷酸化 p53 蛋白分子的 Ser15 位点，激活 p53 蛋白。活化的 p53 与其下游的靶分子 p21 的启动子上的位点结合，野 生型 p53 激活 p21 基因转录，抑制复合物细胞周期 蛋白 D-Cdk4 /6，导致癌细胞增殖周期停滞在 G1 期。 p53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基 因，依据 DNA 变异的程度，促使细胞自我修复或者 诱导细 胞 凋 亡。p53 参 与 调 控 的 基 因 已 超 过 160 种，形成 p53 基因网络。通过 Bax / Bcl2、Fas / Apol、 胰岛 素 样 生 长 因 子 结 合 蛋 白 3 （ insulin-like growth factor-recombinant protein 3，IGF-BP3 ） 等 蛋 白 的 转 录，p53 可完成对细胞凋亡的调控作用，如上调 Baxter，下调 Bcl-2，启动凋亡程序，引起细胞死亡。二甲 双胍可能通过 AMPK 激活 p53，从而促进肿瘤细胞 凋亡。此外，二甲双胍可触发人类肺癌 A549 细胞 内的凋亡系统，促进肿瘤细胞凋亡。二甲双胍还可 以影响肝细胞内的呼吸链复合物 1（ 还原型辅酶 Ⅰ） ，且提出二甲双胍可通过抑制肿瘤细胞线粒体 内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotid，NADH） 和 还 原 型 黄 素 腺嘌呤二核苷酸（ flavin adenine dinucleotid，FADH2） 呼吸链转移电子，影响氧化磷酸化和 ATP 的生成，
新乡
453000； 3． 新乡医学院第
摘要： 二甲双胍是目前治疗 2 型糖尿病的一线用药，近年来，国内外大量研究发现，二甲双胍在发挥其降血糖作 用之外，还具有抗肿瘤作用，可抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等恶性肿瘤的增殖及生长，延缓肿瘤的发 生、发展，但其抗肿瘤机制尚不明确。目前，国内外关于二甲双胍抗肿瘤机制的实验室及临床研究相继开展。本文对 二甲双胍抗肿瘤作用机制的相关研究进行综述。