TNF受体1与FAS 在坏死中的信号通路 详解 PPT 可修改
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一、TNF的发现及发展历史目前普遍认为,TNF最早是1975年由Carswell发现的。
Carswell在研究中观察到,经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后,血清中出现一种物质,该物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、坏死,遂将该物质命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)[1]。
其实早在十九世纪后期,Coley等就观察到,当肿瘤患者伴有感染时,其肿瘤偶尔可以消退甚至痊愈。
基于这些发现,Coley等开始用一些灭活的G+和G-细菌混合物作为疫苗,来治疗恶性肿瘤,称为“Coley毒素”疗法[2]。
Coley毒素的应用,大大提高了软组织肿瘤患者的生存率,这在当时获得了较高的评价。
1936年,随着Coley的去世,人们对Coley菌苗的兴趣被广泛应用的化疗和放疗所取代。
100多年后的今天,当人们再次关注“Coley毒素”疗法的时候,发现该疗法的主要原理之一就是通过诱导体内产生大量的TNF来实现抗肿瘤作用的[3]。
自Carswell发现TNF后,许多学者进行的其他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒作用。
1984年Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA,并在大肠杆菌中表达成功[4]。
随后,即有许多学者致力于将TNF 应用于临床的研究[5]。
自1987年起,在欧洲(德国、英国、法国、波兰、埃及等)、美国、日本等地陆续有进行TNFⅠ期和Ⅱ期临床试验的报道[6]。
但临床试验的结果给对TNF满怀希望的人们带来的是失望。
TNF类似严重感染所致的不良反应令患者难以耐受,而患者可以耐受的剂量似乎达不到抗肿瘤的浓度[7]。
一时间TNF的临床研究陷入了低谷,进一步的临床研究几乎停滞。
由于TNF明确的抗肿瘤活性,使得不少学者不愿轻易放弃对其的研究。
90年代中期以来,陆续有临床研究者报道了TNF局部用药的临床结果[8]。
证明TNF 局部用药(大剂量局部灌流、肿瘤内注射、腔内注射等)既可达到良好的抗肿瘤效果,又可避免全身用药的严重副作用,这一发现重新燃起了人们对TNF的热情。
FasL与TNF引起凋亡的研究进展国外医学免疫学分册1999年第22卷第5期第三军医大学免疫学教研室王希良综述朱锡华审阅摘要死亡分子与死亡分子受体相互作用引发的细胞凋亡在保持自身平衡发挥着无法代替的重要作用。
目前FasL、TNF和TRA1三个死亡分子及Fas、TNFR、DR3/WS1-1和CAR1四个死亡分子受体已被确定。
本文就FasL和TNF两个死亡分子在与其受体、Fas下调免疫反应、效应分子和免疫特赦的研究现状予以综述。
关键词FasL TNF 凋亡免疫特赦细胞是一个生命的实体和承载生命活动的基本单位。
就人而言,一个生殖细胞通过不断分裂、分化、增殖产生上百亿个细胞组成了个体。
在这一过程中会产生许多过剩有害细胞,并在发育、成熟的不同阶段要死亡[1]。
细胞死亡是通过细胞凋亡完成而保持平衡。
众多生长及分化因子在调节哺乳动物发育过程中对细胞的增殖和分化起着重要的作用,其中死亡分子与其受体结合诱导凋亡起着关键性作用。
到目前为止,FasL、TNF和TRAIL三个死亡分子和Fas、TNFRI、DR3/WS1-1及CAR1四个死亡分子受体已被确定。
本文就FasL和TNF两个死亡分子引起凋亡的研究现状综述如下:一、FasL和TNF家族细胞因子是属蛋白家族,它们通过结合靶细胞上特异性的受体来调节细胞的增殖与分化。
按结构来划分,细胞因子至少可分化3个亚家族即cys族细胞因子,TNF和helical细胞因子[2,3]。
fasL属于TNF家族,这个家族包括TNF、淋巴毒素、CD30配体、4-1BB配体、CD40配体、CD27配体和TRAL。
FasL是Ⅱ类膜蛋白,即其N末端在胞浆里,C末端延伸到细胞外的空间里,在TNF家族成员中细胞外约150aa是高度保守的,而细胞内部分的长度和序列存在着很大差别。
膜结合TNF的蛋白水解作用产生可溶性TNF,蛋白的水解作用是由金属蛋白酶介导[4],同样,膜结合FasL通过金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性细胞因子[5]。
TNF信号传导通路的分子机理一、本文概述肿瘤坏死因子(TNF)是一种具有广泛生物活性的细胞因子,参与调控多种细胞过程和生物反应,包括细胞生长、分化、凋亡以及炎症反应等。
TNF信号传导通路是生物体内的重要信号转导系统,对维持细胞稳态和应对外部刺激具有关键作用。
本文旨在深入探讨TNF信号传导通路的分子机理,包括TNF受体的结构特点、信号转导过程的关键分子事件以及通路调控的分子机制等。
通过阐述这些基本问题,有助于我们更好地理解TNF在生物学中的作用,为相关疾病的预防和治疗提供理论支持。
在本文中,我们首先概述了TNF及其受体的基本结构和功能,为后续的信号传导分析奠定基础。
接着,我们详细描述了TNF信号传导通路的主要过程,包括受体激活、信号分子的招募与活化、转录因子的激活以及基因表达的调控等。
我们还探讨了通路中关键分子的作用机制,如TNF受体相关因子(TRAFs)、凋亡信号调节激酶1(ASK1)等。
我们总结了TNF信号传导通路在生物学中的意义,以及其在疾病发生发展中的作用,为未来的研究提供思路。
通过本文的阐述,读者可以对TNF信号传导通路的分子机理有更全面、深入的理解,为相关领域的研究提供有益的参考。
二、TNF及其受体TNF(肿瘤坏死因子)是一种重要的细胞信号分子,它在调节细胞生长、分化、凋亡以及免疫反应等多个生理和病理过程中发挥着关键作用。
TNF有两种主要形式,即TNF-α和TNF-β,其中TNF-α是研究的最为广泛和深入的。
TNF-α主要由活化的巨噬细胞产生,但也可由其他类型的细胞,如自然杀伤细胞、肥大细胞和成纤维细胞等在特定条件下分泌。
TNF通过与特定的受体结合来发挥其生物学效应。
TNF受体(TNFR)主要分为两类:TNFR1(也称为p55或CD120a)和TNFR2(也称为p75或CD120b)。
这两类受体在结构上有所差异,TNFR1包含一个死亡结构域,而TNFR2则含有一个TRAF(TNF受体相关因子)结合位点。
Hereditas (Beijing) 2014年6月, 36(6): 519―524 综 述收稿日期: 2013−12−19; 修回日期: 2014−03−14基金项目:国家重大基础研究发展规划(973计划)项目(编号: 2013CB835304),全国海洋公益项目(编号: 201305016),国家自然科学基金项目(编号: 31170353, 31202020)和大连市科技计划项目(编号:2013E11SF056) 资助作者简介:巴微,硕士研究生,专业方向:细胞生物学。
E-mail :chifanchoua@通讯作者:李庆伟,教授,博士生导师,研究方向:细胞生物学。
E-mail :liqw@逄越,副教授,硕士生导师,研究方向:细胞生物学。
E-mail :pangyue01@ DOI: 10.3724/SP.J.1005.2014.0519 网络出版时间: 2014-4-4 10:30:31URL: /kcms/detail/11.1913.R.20140404.1030.002.html程序性坏死(Necroptosis)的分子机制巴微1,2, 逄越1,2, 李庆伟1,21. 辽宁师范大学生命科学学院, 大连116029;2. 辽宁师范大学七鳃鳗研究中心, 大连116029摘要: 程序性坏死(Necroptosis)是一种不同于凋亡及传统坏死的细胞程序性死亡方式, 可由肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor, TNFR)或模式识别受体(Pattern recognition receptor, PRR)调控启动。
受体相互作用蛋白(Receptor-interacting protein, RIP)1和3是启动necroptosis 的两个关键蛋白, necroptosis 启动后需要一系列分子传递和执行死亡信号, 如多核苷酸二磷酸-核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP-1)、活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)、Ca 2+等, 这些分子破坏线粒体及其他细胞器, 最终使细胞在缺乏天冬氨酸半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的情况下死亡。
肿瘤坏死因子受体家族与脊髓损伤后的细胞凋亡信号传递禹晓东【摘要】Neuron apoptosis is the key factor in the secondary injury after SCI( spinal cord injury ). In SCI, apoptosis cells can be detected in the injury part or even the near sections. Apoptosis happens in ahnost all categories of spinal cells. It's still unclear how the apoptosis in the injury part leads to netwous function loss ,while studies have shown that mulitiple biochemical signals which appear after spinal local injury is the starter factor leading various apoptosis in the spinal cord. Here is to review the correlation between tumor necrosis factor receptor family and apoptosis and discuss the apoptosis signal transmission mechanism after SCI.%神经元凋亡是脊髓损伤后二次损伤的关键因素.在脊髓损伤中,凋亡细胞可于受伤脊髓部位甚至周边节段被检测出来,凋亡发生于几乎脊髓所有种类的细胞中.发生于损伤局部的细胞凋亡如何导致神经功能丧失目前仍不明确,但研究已经证实,损伤后脊髓局部多种生物化学信号的出现是导致脊髓内各种细胞凋亡的始动因素.现对肿瘤坏死因子受体家族与细胞凋亡的关系进行综述,并探讨脊髓损伤后的凋亡信号传递机制.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)016【总页数】4页(P2445-2448)【关键词】凋亡;肿瘤坏死因子受体;信号转导;脊髓损伤【作者】禹晓东【作者单位】解放军第三医院骨科,陕西,宝鸡,721004【正文语种】中文【中图分类】R68目前,脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后的凋亡信号传递机制仍未完全明确。
死亡受体介导的细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)是正常机体细胞在受到生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程,它在多细胞生物的组织分化、器官发育、机体稳态的维持中有着重要的意义。
机体在产生新生细胞的同时,衰老和突变的细胞被通过凋亡机制而清除,使器官和组织得以正常地发育和代谢。
细胞凋亡也参与一些病理过程,如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染和神经退化性疾病等。
由于细胞凋亡的重要意义,所以它在生物进化过程中不但得到了保留,而且从简单的多细胞生物线虫,到高度进化的人类,细胞凋亡机制还随着生物的进化得到了发展和完善。
凋亡细胞具有与坏死细胞不同的形态变化,最显著的特点是细胞核染色质浓缩、染色体DNA 断裂、细胞膜形成泡状突起。
凋亡细胞的染色体DNA被蛋白酶在核小体处切断,形成约180bp 或其整数倍长度的DNA片断,在电泳时形成特征性的梯形电泳条带。
在胞浆中还出现由降解的胞浆和胞核成分包裹于膜性成分中形成的凋亡小体(apoptotic bodies)。
凋亡细胞胞膜成分与结构的改变可以被吞噬细胞表面的粘附分子及磷酯酰丝氨酸受体所识别,从而被吞噬而降解,所以凋亡的细胞不引起局部炎症反应,也不引起周围组织的损伤。
细胞凋亡是一个主动的、信号依赖的过程,可以由许多因素所诱导,如放射线照射、毒素、药物、缺血缺氧、病毒感染等。
研究发现,这些因素大多可以通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。
死亡受体是近年发现的一组细胞表面标记,属于肿瘤坏死因子受体超家族,它们与相应的配体结合后,可以通过一系列的信号转导过程,将凋亡信号向细胞内部传递。
这个过程涉及到多个家族的蛋白质,包括TNF/TNFR超家族、TRAF超家族、死亡结构域蛋白质等,最终引起细胞凋亡的执行者caspase蛋白酶家族的活化,这些蛋白酶剪切相应的底物,使细胞发生凋亡。
第一节肿瘤坏死因子受体超家族与肿瘤坏死因子超家族一 TNFR超家族与TNF超家族的结构特征(一)TNFR超家族的结构特征(二)TNF超家族的结构特征二 TNFR超家族与TNF超家族的成员(一)Fas/FasL(二)TNFRI、TNFRII、LT-b R与TNF-a 、TNF-b 、LT-b(三)DR3(四)DR4、DR5、DcR1与TRAIL/Apo-2L(五)CD40与CD40L(六)CD30与CD30L(七)CD27与CD27L(八)OX-40与OX-40L(九)4-1BB/ILA与4-1BBL(十)TNFR超家族的其它成员第二节肿瘤坏死因子受体超家族的信号转导蛋白一含有死亡结构域的胞浆信号转导蛋白(一) 死亡结构域信号转导蛋白的结构与生物学功能(二)死亡结构域信号蛋白在死亡受体信号转导中的作用二肿瘤坏死因子受体相关因子家族(一) TRAF蛋白的结构特征(二) TRAF蛋白的结构和生物学功能(三) TRAF蛋白的信号转导功能第三节 caspase蛋白酶家族一 caspase家族蛋白酶的组成二 caspase家族蛋白酶的结构与功能(一)caspase-1(ICE)(二)caspase-3(三)caspase-8(四)其它caspase蛋白酶三 caspase家族蛋白酶在细胞凋亡中的活化顺序第四节细胞凋亡调节剂一 BCL-2家族(一)BCL-2与BAX调控细胞凋亡(二)BCL-2家族其它成员(三)BCL-2家族参与调控细胞凋亡的机制二病毒来源的凋亡调节剂三含有死亡效应结构域的蛋白质参考文献缩写词表第一节肿瘤坏死因子受体超家族与肿瘤坏死因子超家族死亡受体是一组膜表面受体,与相应的配体结合后,可以引起受体表达细胞的凋亡。