2020恩度治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识
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2020恩度治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识
恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液，也是恶性肿瘤的常见并发症，通常提示患者已达晚期阶段，往往明显地影响患者的抗肿瘤治疗、生活质量和生存时间；其中，有30%～40%的病例顽固难治，临床上缺乏标准的治疗药物和方案，预后较差。
据统计，美国恶性胸腔积液的年发病人数超过12万人[1]，而国内尚缺乏有关恶性浆膜腔积液的流行病学研究资料和大数据。
近日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物安全管理专家委员会和中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会共同组织相关领域的多学科专家学者编写的《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》[2]（以下简称“共识”）在《临床肿瘤学杂志》正式发表。
该共识汇总分析了重组人血管内皮抑制素（恩度®）治疗恶性浆膜腔积液的转化研究、临床试验以及真实世界的实践经验之后，对恩度治疗恶性浆膜腔积液的给药方法、剂量、周期以及相关不良反应的防治提供了诸多宝贵建议意见。
恶性浆膜腔积液的发病特点及治疗现状
根据恶性浆膜腔积液的部位，通常分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液。
恶性胸腔积液常见于肺癌（37.5%）、乳腺癌（16.8%）和恶性淋巴瘤（11.5%），少见于消化系统肿瘤（胃癌和肝胆胰肿瘤）等[3]。
恶性腹腔积液常见于卵巢癌（37%）、肝胆胰肿瘤（21%）和胃
癌（18%），少见于食管癌（4%）、结直肠癌（4%）和乳腺癌（3%）[4]。
男性恶性腹腔积液的病因以胃肠道肿瘤为主，而女性以卵巢癌为主。
恶性心包积液则多见于肺癌、乳腺癌和淋巴瘤[5]，容易发生心包填塞，影响血液循环功能，生存期很短。
恶性浆膜腔积液的形成机制非常复杂，尚未完全阐明。
近年来，随着有关研究的不断深入，越来越多的证据显示血管活性因子，特别是促血管生成的血管内皮细胞生长因子(VEGF)[6-8]和基质金属蛋白酶（MMP）[9]等，在恶性浆膜腔积液中的水平显著升高，介导大分子量的蛋白和红细胞从血管里渗出，液体潴留，这可以较好地解释恶性浆膜腔积液中血性积液的发生。
据此，许多学者已转变观念，倾向于认为血管通透性增加导致的液体渗出增多，可能在恶性浆膜腔积液的发生、发展中发挥了主导作用。
VEGF与血管内皮上的特定受体结合，导致血管泄漏，促进胸腔积液的形成
临床中恶性浆膜腔积液治疗方案的拟定和选择，需要全面综合考虑，包括患者的体能状况、原发肿瘤类型、临床症状、积液性质以及对全身治疗的反应等。
目前常用的治疗方法有临床严密观察、限制钠盐摄入、应用利尿剂、局部穿刺置管引流、腔内外给药以及局部手术等。
其治疗的关键在于控制引起积液的原发肿瘤，通过全身治疗、局部治疗或全身联合局部治疗等策略，积极设法控制积液的形成。
虽然现有的治疗方法较多，但是相当一部分“难治性”恶性浆膜腔积液的疗效仍然较差，缺乏公认的高效、安全的治疗药物和方案，因此依然是挑战性的临床难题，急需探索解决。
恩度在恶性浆膜腔积液中的应用
由于促血管生成因子被认为对恶性浆膜腔积液的发生、发展至关重要，考虑到血管内皮抑制素是迄今发现的活性最强的内源性血管生成抑制因子，恩度（由人血管内皮抑制素改构而来，生物活性和稳定性更高）被逐步开始应用于恶性浆膜腔积液，多项基础研究表明恩度可以直接诱导内皮细胞凋亡和抑制内皮细胞迁移，同时对于肿瘤血管生成相关的多条信号通路均有显著的调节作用。
已有报道恩度可以抑制的细胞信号通路和靶点比较广泛，包括VEGF/VEGFR通路、MMP、整合素家族等。
中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士[10]牵头组织了恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的随机、双盲、对照、
多中心Ⅲ期注册临床研究，共入组493例，对比了长春瑞滨和顺铂（NP 方案）联合恩度和单用NP方案。
结果表明，恩度联合NP方案可以显著提高客观有效率（ORR）和临床受益率（CBR），延长中位肿瘤进展时间（mTTP）和中位总生存期（OS）并提高1年生存率。
接受恩度联合NP方案一线/二线治疗的NSCLC患者均可获益。
在安全性方面，恩度联合NP方案的血液学和非血液学毒性与单用NP方案类似，中、重度不良反应发生率未见升高。
2005年9月恩度获得国家药监局批准上市，适应症为联合NP方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。
恩度联合NP方案显著提高ORR和CBR，显著延长mTTP[10]
在一系列研究中[11-16]，包括大样本的Ⅲ期多中心临床研究和真实世界实践中，观察到采用恩度单药或联合化疗腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液，疗效确切、安全性和耐受性良好。
秦叔逵等[11]报道了腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究的结果。
恩度用于恶性胸腔积液的剂量为45mg/次，用于恶性腹腔
积液的剂量为60mg/次；顺铂为40mg/次。
分别在穿刺或充分引流后第1天、4天和7天给药，连用3次为1个周期。
恩度单药的ORR与顺铂单药相当(48.51% vs 46.39%，P＞0.05)，两药联合较单药显著改善ORR（63.00%，P=0.0189）。
亚组分析显示，恩度对于血性积液可能更为有效，即恩度单药的ORR显著优于顺铂单药（恩度组71.05%、联合组80.00%、顺铂组45.16%，P=0.0090）。
恩度单药或联合顺铂腔内治疗也可显著延长恶性胸腹腔积液患者的mTTP（恩度组68.9天、联合组69.0天、顺铂组44.9天，P=0.0121）。
研究中，恩度的安全性良好，单用时的不良事件发生率显著低于顺铂（P=0.0005），且1个周期后即可观察到患者生活质量评分（QoL）显著改善（P＜0.05）；与顺铂联用时的不良事件发生率与单用顺铂类似（P = 0.2866）。
ORR比较[例（%）][11]
恩度治疗恶性浆膜腔积液的建议用法
恶性胸、腹腔积液的治疗方案
恩度单药治疗：对于不能耐受化疗的患者，推荐采用恩度单药治疗。
常规推荐剂量为45mg/次（恶性胸腔积液）或60mg/次（恶性腹腔积液）。
经B超定位后，先进行穿刺抽液或者置管引流，一般情况下24小时内引流量不宜超过1000ml，先尽可能抽尽或引流减少胸、腹腔里的积液，然后用20～50ml生理盐水稀释恩度，进行胸、腹腔内灌注。
可于第1天、4天和7天给药，连续给药3次作为1个周期。
每次给药后叮嘱患者多次变更体位，使药液在胸、腹腔内均匀分布。
对于积液中等量及以下的初治患者，可根据前2次给药后的疗效，决定是否需要第3次给药。
对于血性的恶性胸、腹腔积液，可根据患者的情况在一线治疗时尝试恩度单药。
恩度联合化疗：对于可以耐受化疗的患者，常规推荐恩度联合顺铂治疗。
恩度常规推荐剂量为45mg/次（恶性胸腔积液）或60mg/次（恶性腹腔积液），顺铂的推荐剂量为40mg/次。
胸腹腔穿刺或置管引流及给药方法，同上。
已有研究表明恩度还可以联合其他化疗药物或细胞因子，联合治疗的有效率优于单药治疗。
恶性心包积液的治疗方案
恩度单药治疗：对于血性的心包积液和不能耐受化疗药物的患者，推荐恩度单药治疗（常规推荐剂量为30mg/次）。
经B超定位后，对于心包积液积极进行穿刺抽液或者置管引流，尽可能抽尽或引流减少积液，缓解心包填塞表现，再用20ml生理盐水稀释，心包腔内灌注恩度，每周给药1～2次，共给药3次。
每次给药后叮嘱患者多次变更体位，使药液在心包腔内均匀分布。
恩度联合顺铂治疗：对于非血性的心包积液和可以耐受化疗的患者，常规推荐恩度联合顺铂治疗。
恩度常规推荐剂量为30mg/次，顺铂推荐剂量为20～40mg/次。
心包腔穿刺或置细管引流及给药方法，同上。
恩度治疗恶性浆膜腔积液的安全性
由于采取腔内给药，恩度的总体安全性良好。
在恩度单药或联合化疗治疗恶性胸、腹腔积液的Ⅲ期研究中，恩度单药的不良事件发生率（53.30%）显著低于顺铂单药（75.96%）和恩度联合顺铂（69.44%），而恩度联合顺铂的不良反应发生率与顺铂单药的差异无统计学意义，提示恩度联合化疗腔内治疗的不良反应主要与化疗药物相关[11]。
其中可能涉及恩度和/或化疗相关的常见不良反应为胃肠道反应（8.45%）、血液学毒性（5.63%）、乏力（4.69%）、疼痛（4.69%）、肝损害（3.76%）和发热（3.29%）。
采用恩度全身给药时的不良反应，与腔内给药有所不同，但是可以作为参考。
在恩度的Ⅰ期临床研究中，恩度剂量限制性毒性为心脏不良反应，包括窦性心律不齐、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩及心电图异常（如T波改变）等。
其他不良反应轻微，主要包括发热、皮疹、轻度头晕、头痛和疲劳等[17]。
在恩度的Ⅲ期注册研究中，恩度联合NP方案发生率大于10%的不良反应主要有中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心呕吐和便秘等，与单用NP方案相比，差异亦无统计学意义，提示这些不良反应主要与化疗药物相关[10]。
总结与展望
基于现有的研究数据与临床实践经验，采用恩度腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液的疗效确切，能够显著抑制积液的生成，减轻相关临床症状，改善患者生活质量，且安全性和耐受性良好，在临床肿瘤学界已经获得广泛认可。
共识的发布，将更好地指导临床上合理地应用恩度治疗恶性浆膜腔积液。
