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左氧氟沙星滴眼液稳定性研究[摘要]目的考察左氧氟沙星滴眼液的稳定性。
方法采用高效液相色谱法、色谱-质谱联用法，对比分析了左氧氟沙星滴眼液分别在冰箱、室温避光、室温光照条件下，左氧氟沙星含量及组成的变化结果。
结果左氧氟沙星在0.5~200mg/L范围内具有优异线性关系，相关系数为0.9997；左氧氟沙星滴眼液在冰箱和室温避光条件下，左氧氟沙星含量不发生变化；在室温光照条件下，左氧氟沙星含量随时间呈下降趋势，放置2周后，其含量仅为起始值的51%，且左氧氟沙星发生降解和氧化，产生4种新的物质，分别为去甲基左氧氟沙星（m/z=348.14）、去羧基左氧氟沙星（m/z=318.13）、左氧氟沙星-N-氧化物（m/z=378.15）和去侧环左氧氟沙星（m/z=264.13）。
结论在临床应用左氧氟沙星滴眼液时，要注意避光存储，避免左氧氟沙星含量及结构发生变化。
关键词：左氧氟沙星；滴眼液；液相色谱；质谱；降解中图分类号：R917 文献标志码：A左氧氟沙星滴眼液适用于多种病原菌引起的外眼部感染性疾病，是应用广泛、疗效显著的一类眼科抗菌药物，其主要组分为左氧氟沙星[1]。
针对左氧氟沙星滴眼液或注射液等的研究主要集中于左氧氟沙星含量检测、药代动力学分析、质量控制评价等方面，对左氧氟沙星含量进行分析检测的方法包括高效液相色谱法[2-4]、紫外分光光度法[5]、荧光分析法[6]等，其中高效液相色谱法由于具有分析速度快、抗干扰能力小、定量准确性高等优点获得普遍应用。
相关研究报道表明[7-8]，左氧氟沙星在高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到降解产物。
然而，对于左氧氟沙星滴眼液在不同存储条件下的稳定性研究，尤其是光照条件下左氧氟沙星滴眼液如何变化，尚未见相关研究报道。
鉴于此，本研究采用高效液相色谱法以及色谱-质谱联用法，跟踪分析左氧氟沙星滴眼液在不同存储条件下的变化趋势和结果，为后期相关研究提供数据支撑和分析检测参考。
制剂处方及工艺的研究资料及文献资料试验单位：xx制药有限公司试验负责人：试验参加者：试验日期：20xx年2月资料保存处：xx制药有限公司联系人：电话：xx制药有限公司处方及工艺的研究资料1、处方1.1、处方依据《中华人民共和国药典》20xx年版20xx年增补本1.2、处方组成盐酸左氧氟沙星 115.0 g预胶化淀粉 35.0 g10%淀粉浆 10.0g(折淀粉)羧甲基淀粉钠 2.0g微晶纤维素 5.0g制成 1000片1.3、包衣液处方包衣粉 10.0g95%乙醇 45ml纯化水 30ml制成 75ml1.4、片芯处方筛选盐酸左氧氟沙星片为薄膜衣片，规格为0.1g（以左氧氟沙星计）折盐酸左氧氟沙星为0.115 g，盐酸左氧氟沙星原料药（浙江京新药业股份有限公司040203）为类白色结晶性粉末。
根据盐酸左氧氟沙星薄膜衣片质量标准和原料药的性质，要求片芯具备足够的机械强度和良好的外观，同时还必须符合溶出度要求，拟选用10%淀粉浆做粘和剂、羧甲基淀粉钠做崩解剂、微晶纤维素为润滑剂兼有粘合剂的作用做润滑剂，并通过单因素来考察试验，来确定所用辅料及比例，结果见下表。
综合以上因素，选预胶化淀粉为填充剂，微晶纤维素为润滑剂，10%淀粉浆为粘合剂，它们的比例为：主药：预胶化淀粉：10%淀粉浆：羧甲基淀粉钠：微晶纤维素=115：35：10：2：5。
选用直径为7.5mm的浅凹冲头压片。
理论片重定为0.165～0.170g。
选用xxxx有限公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂（批准文号为豫药准字F20020xx1）,在xx市xx制药机械厂生产的高效包衣机上进行薄膜包衣。
2、工艺2. 1处方：盐酸左氧氟沙星 115.0 g预胶化淀粉 35.0 g10%淀粉浆 10.0g(折淀粉)羧甲基淀粉钠 2.0g微晶纤维素 5.0g制成 1000片2.2工艺规程:2.2.1 称取盐酸左氧氟沙星原料药、预胶化淀粉分别过80目筛网。
2.2.2 称取处方量盐酸左氧氟沙星原料药115g、预胶化淀粉35g，按等量递加法混合均匀。
左氧氟沙星的有关物质研究进展
王维剑;谢元超;刘琦;李军
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2010(035)011
【摘要】左氧氟沙星为第三代氟喹诺酮类抗生素,是氧氟沙星的左旋异构体,与氧氟沙星相比,具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点,因此左氧氟沙星在临床上得到了广泛的应用.本文重点对左氧氟沙星的有关物质研究进展进行综述,分析了左氧氟沙星中可能存在的以及已经确证的工艺杂质以及降解产物,并对左氧氟沙星的有关物质检查方法进行了汇总分析.
【总页数】6页(P820-825)
【作者】王维剑;谢元超;刘琦;李军
【作者单位】山东省药品检验所,济南,250101;山东省药品检验所,济南,250101;山东省药品检验所,济南,250101;山东省药品检验所,济南,250101
【正文语种】中文
【中图分类】R917
【相关文献】
1.乳酸左氧氟沙星注射液有关物质测定的不确定度分析 [J], 高峰;周维利;王维剑;杜亮
2.乳酸左氧氟沙星注射液有关物质测定的不确定度分析 [J], 高峰;周维利;王维剑;杜亮;
3.盐酸左氧氟沙星胶囊含量及有关物质的HPLC测定 [J], 江维克;郭培果;孙明玉
4.HPLC法测定乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液中的有关物质 [J], 吴燕;郑秀梅
5.HPLC法测定盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液中的有关物质 [J], 王胜;周玲玲;马莹莹;王娜
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高效液相色谱法测定氧氟沙星滴眼液的含量和有关物质【摘要】目的采用高效液相色谱法建立氧氟沙星滴眼液有关物质检查及其含量测定方法。
方法phenomenex Kromasil C18柱(250 mm×4.6 mm,5 μm)以醋酸铵高氯酸钠溶液(取醋酸铵4.0 g和高氯酸钠7.0 g,加水1300 ml使溶解,用磷酸调节pH值至2.2)-乙腈(85:15)为流动相;检测波长294 nm;流速1.0 ml/min;进样量10 μl。
结果制剂中辅料对主药测定无干扰,氧氟沙星与有关物质完全分离。
在3.2~16.0 μg/ml范围内峰面积与浓度线性关系良好。
精密度(RSD=0.85%)良好。
回收率均在98%~102%范围内。
结论本方法简便,迅速,准确,可用于氧氟沙星滴眼液的质量控制。
【关键词】氧氟沙星;滴眼液;高效液相色谱法;含量测定;有关物质氧氟沙星系第三代喹诺酮类抗菌药,抗菌活性系抑制细菌DNA促旋酶,阻断DNA的合成,从而产生快速杀菌作用[1]。
氧氟沙星滴眼液能减轻眼外部感染,它不仅具有抗革兰阴性菌,而且有抗革兰阳性菌及绿脓杆菌等广泛的抗菌谱,诺氟沙星与氧氟沙星虽均系第三代喹诺酮类药物,但氧氟沙星抗菌谱较诺氟沙星更广,抗菌作用更强[2]。
本文采用高效液相色谱法测定氧氟沙星滴眼液的含量及其有关物质,方法灵敏度高,重复性好。
1 仪器与材料高效液相色谱仪(SHIMADZU UV-VIS Detector SPD-10A,Pump LC-10AT);色谱柱:Shim-pack:vp-ods column size:150 L×4.6 serial No:7072834;厂家:SHIMADZU;氧氟沙星对照品(含量98.4%)中国生物制品检定所;氧氟沙星滴眼液(5 ml:15 mg)自制。
2 方法与结果2.1 波长的选择取氧氟沙星对照品溶液(浓度为0.12 mg/ml),在200~400 nm 波长进行紫外吸收扫描,在294nm处有最大吸收,参照中国药典2005年版氧氟沙星滴眼液标准,选择294nm作为本品的检测波长。
氧氟沙星的药理作用与临床研究[摘要]氧氟沙星是继萘啶酸、吡哌酸、氟哌酸之后，人工合成的第三代喹诺酮类药物。
其广谱、高效抗菌新药，素以强效著称。
临床上广泛用于各种敏感菌感染的治疗。
本文就其药理及临床应用等方面作简要介绍。
关键词：氧氟沙星药理作用临床中图分类号：R978 文献标识码：B 文章编号：1672-5085（2007）5-0169-02氧氟沙星(Ofloxacin OFLX，又名氟嗪酸)，是继萘啶酸、吡哌酸、氟哌酸之后，人工合成的第三代喹诺酮类药物。
由于具有广谱抗菌、口服给药、毒副作用小、疗效显著的特点，颇受临床欢迎。
氧氟沙星的剂型：OFLX的剂型有片剂、胶囊、滴眼液、注射剂、滴耳剂等，其国内外制剂的生物利用度及药代动力学参数无显著性差异。
1 抗菌谱及作用原本品抗菌谱广，不仅包括需氧的革兰氏阳性菌和阴性菌，还包括一部分厌氧菌和军团病菌属，对支原体、衣原体及结核杆菌亦有很强的抗菌力，有人认为该药是目前唯一抗假单胞菌感染的口服抗菌药。
对真菌无效。
该药主要作用于细菌体内DNA促旋酶(Gyrase)A亚基，抑制该酶的活性，干扰DNA合成，同时似乎还能破坏细菌的细胞膜，导致细胞内容物流失，从而起到抗菌作用，其抗菌活性为杀菌。
此外还能阻抑耐药质粒的传递，对质粒介导的抗药性不敏感，且对含质粒细菌的细胞膜具有更好的通透性。
对人体内的促旋酶无作用。
2 药理作用2.1 抗菌特性OFLX系细菌促旋酶阻滞剂，细菌促旋酶(即脱氧核糖核酸旋转酶)可促使细菌的双股DNA 扭曲，并贯穿于整个DNA的复制、转录、重组等各个阶段，OFLX可抑制该酶活性，从而抑制细菌DNA合成。
在化学结构上，由于OFLX环上有嗯嗪环，使其水溶性比其他第三代喹诺酮类药如氟哌酸、依诺沙星等高出10倍以上，从而使其抗菌作用更强。
2.2 抗菌范围OFLX对G+.G-均有显著疗效，对部分厌氧菌、支原体也有作用，对耐氨苄青霉素、林可霉素、GM、氟哌酸、吡哌酸和依诺沙星的细菌仍有效。
【关键词】氧氟沙星；耳用滴丸；正交实验；一阶导数光谱法；聚乙二醇(PEG) ［摘要］目的：制备氧氟沙星耳用滴丸。
方法：以成型率及重量合格率作为评价指标，对滴头及冷凝液的温度、贮药槽药液高度、滴距4因素进行正交试验并确定其最佳成型工艺。
一阶导数光谱法测定氧氟沙星主要的含量。
结果：最佳成型工艺为贮药槽药液高度3 cm、滴头温度80 ℃、滴距5 cm、冷凝液温度15 ℃。
氧氟沙星溶液在302 nm波长处紫外吸收一阶导数光谱，振幅值（H）和氧氟沙星浓度（C）有线性关系：C=229.398 1H-0.120 8，r=0.999 8（n=6）；平均回收率为100.73%，RSD=0.80%（n=3）。
结论：该制剂制备工艺简单、稳定性好，质量控制方法简易、快速、可行。
［关键词］氧氟沙星；耳用滴丸；正交实验；一阶导数光谱法；聚乙二醇(PEG)The Preparation of Ofloxacin Ear Drop PillsW ANG Rongjun，An Yiguo(Anhui Provincial Friendship Hospital，Hefei, Anhui 230011，China)Abstract：Objective The preparation of ofloxacin ear drop pills.Methods Parallel tests were conducted on the rate of qualified shape and the rate of qualified weight as the index of evaluation,the orthogonal test was conducted on the 4 factors,including the temperature of drops and the liquor condensate,the drug height in the drug storage tank and the dropping distance,accordingly the optimum forming technics were selected.The content of ofloxacin of main drug was determined with the first order derivative spectrophotometry.Results The optimum forming technics could be seen as follows,the height of the drug storage tank was 3 cm,the temperature of drops was 80 ℃,the dropping distance was 5 cm and the temperature of the liquor condensate was 15 ℃.The concentration (C) of ofloxacin had a linear relationship with the first order derivative UVabsorbance spectorphotometry high (H) in 302 nm:C=229.398 1H0.120 8,r=0.999 8（n=6）;The average rate of recovery was 100.73% and RSD was 0.80%(n=3).Conclusion The preparation is simple in preparation,good in stability;and the quality control method is simple and easy,rapid,accurate and feasible.Key words：Ofloxacin;Ear drop pills;Orthogonal test;The first order derivative spectorphotometry;Polyglycol(PEG)氧氟沙星是第3代喹诺酮类药物，具有抗菌谱广、高效、低毒等优点。
左氧氟沙星的研究报告唾诺酮是一类为人工合成的抗菌药药物，左氧氟沙星作为唾诺酮第三代药物,不仅具有具有抗菌谱广、血药浓度高、半衰周期长的特点,对革兰阴性菌、葡萄球菌等均有较强的抗菌作用,可用于呼吸道感染、泌尿系统等感染，突出优点是不良反应最小。
本文对此药物逬行综述。
左氧氟沙星唾诺酮类来源用途不良反应唾诺酮类(quinolones )药物是指含有4-唾诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌列，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收好、与具他常用抗菌药无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应相对较少等特点,已成为临床治疗细菌感染性疾病的重要药物。
按问世先后可分为四代：第一代是1962年合成的荼睫酸,因吸收差、毒性大、抗菌作用差, 已被淘汰；第二代是1973年合成的毗哌酸等，主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染；第三代是20世纪80年代以来问世的氟唾诺酮类,如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等；第三代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物；有文献将20世纪90年代后期至今生产的氟唾诺酮类称为第四代，如莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等。
第三代^第四代是当前临床上治疗细菌感染性疾患非常重要的药物。
但是第四代唾诺酮类药物治疗治胆襄炎往往不如盐酸左氧氟沙星。
左氧氟沙星(levofloxacin ,可乐必妥)是氧氟沙星的左旋体，抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床用星为氧氟沙星的1/2 ,其水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射割。
对葡萄球菌和链球菌的抗菌活性是环丙沙星的2〜4倍，对厌氧菌的抗菌活性是环丙沙星的4倍,对肠杆菌科的抗菌活性与环丙沙星相当。
除对临床常见的革兰阳性和革兰阴性致病菌抗菌活性极强外，对支原体、衣原体及军团菌也有较强的杀灭作用。
最突出的特点是不良反应远低于氧氟沙星,是目前氟唾诺酮类药物中最小的。
—、左氧氟沙星的来源二、左氧氟沙星的作用唾诺酮类药是杀菌列，对静止期和生长繁殖期细菌均有明显作用。
左氧氟沙星注射液用药合理性的调查及分析摘要】目的：调查并分析左氧氟沙星注射液用药合理性。
方法：对我院接受左氧氟沙星注射液治疗后发生不良反应的113例患者进行研究，回顾性分析患者临床资料，分析并调查其用药合理性。
结果：溶媒中氯化钠注射液最多（86例），占比76.11%。
左氧氟沙星单药治疗占比最高（38.05%），其次为联合β-内酰胺类药物、联合β-内酰胺酶抑制剂治疗。
7例患者关节腔内注射给药，剂量0.1~0.2g/d，1次/d，均给药1d。
106例患者静脉滴注给药，其中1例剂量0.2g/d，1次/d，给药7d；98例剂量0.3~0.5g/d，1次/d，平均给药时间（11.35±1.28）d；7例剂量0.4~0.6g/d，2次/d，平均给药时间（4.96±1.03）d。
用于肠道感染17例，呼吸道感染47例，泌尿系统感染8例，病毒性感染1例，其他40例。
其中34例经细菌培养、药敏试验后给药，占比30.09%。
结论：左氧氟沙星注射液在多个方面均存在用药不合理的情况。
因此，临床中应采取科学、合理的措施，严格遵照我国卫生部相关标准，保证左氧氟沙星注射液的合理应用，消除安全隐患。
【关键词】左氧氟沙星注射液；用药合理性；调查；【中图分类号】R2【文献标号】A【文章编号】2095-9753（2019）02-0124-02左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物，是氧氟沙星的左旋异构体，药理活性约为氧氟沙星的2倍左右，目前在临床中主要用于预防革兰氏阳性菌与阴性菌的感染，其作用机制是通过影响细菌DNA旋转酶的活性，抑制DNA合成与复制，最终达到抗菌的效果[1,2]。
左氧氟沙星属于光谱抗菌药物，抗菌作用强，且与其他抗生素类药物无明显耐药性，用药前无需皮试，患者接受能力较强，在基层医院得到了广泛应用[3,4]。
但随着临床实践的增加，发现左氧氟沙星治疗过程中可能出现肝肾功能损伤、静脉炎、胃肠道反应等毒副作用，受到了广泛的重视[5]。
氧氟沙星gmp原料摘要：一、氧氟沙星简介1.氧氟沙星的基本信息2.氧氟沙星的主要作用3.氧氟沙星的应用领域二、氧氟沙星gmp原料1.氧氟沙星gmp原料的定义2.氧氟沙星gmp原料的生产工艺3.氧氟沙星gmp原料的优势和特点三、氧氟沙星gmp原料的应用1.制药工业2.环保行业3.其他领域四、氧氟沙星gmp原料的发展趋势1.市场需求2.技术进步3.政策影响正文：氧氟沙星是一种广谱抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收好、体内分布广泛等特点。
其主要作用是抑制细菌DNA复制，从而达到杀菌的目的。
氧氟沙星广泛应用于泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、肠道感染等疾病的治疗。
氧氟沙星gmp原料指的是在符合药品生产质量管理规范（GMP）条件下生产的氧氟沙星原料药。
其生产工艺要求严格，包括合成、提纯、干燥、包装等多个环节。
氧氟沙星gmp原料具有质量稳定、纯度高、杂质少等优点，保证了药物的安全性和有效性。
氧氟沙星gmp原料广泛应用于制药工业。
在制药过程中，需要对氧氟沙星gmp原料进行严格的质量控制，包括对其外观、含量、有关物质、干燥失重等指标进行检测。
此外，氧氟沙星gmp原料还在环保行业等领域有广泛应用，例如用于水处理过程中的杀菌消毒。
随着人们对抗菌药物的需求不断增加，氧氟沙星gmp原料的市场需求将持续增长。
同时，随着生产技术的不断进步，氧氟沙星gmp原料的生产成本有望降低，从而为更多患者提供高质量的抗菌药物。
然而，政府对药品生产质量管理规范的监管也将越来越严格，这将影响氧氟沙星gmp原料的生产和销售。
浅析左氧氟沙星药物的杂质分析左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。
采用LC-MS/MS技术进行左氧氟沙星制剂的杂质分析，能够灵敏和全面地检测药物制剂中的杂质，为客观评价制剂质量及质量控制提供了高效的分析手段，所检出杂质种类及含量水平能客观地反映左氧氟沙星制剂的质量。
目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼剂等。
另外，国内已批准上市的左氧氟沙星还有其盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，三种加酸根的左氧氟沙星均有片剂、胶囊剂、注射制剂等多种剂型上市。
据2011～2013年国家药品不良反应监测年度报告，喹诺酮类药物的严重不良反应报告数量居抗感染药物不良反应/事件的前三位，左氧氟沙星药物的不良反应报道居该类药物的首位。
药物不良反应除药物自身理化性质外，与药物中的杂质也有密切关系，因此对左氧氟沙星药物进行杂质分析很有必要。
对药物进行杂质分析，发现杂质的来源主要分为2个途径，一是工艺杂质，即生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等；二是降解产物，即药品在贮藏、运输、使用过程中由于自身性质不稳定而产生的各种杂质。
美迪西提供药物杂质分析服务，可以利用HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。
1、基于LC-HRMS技术的左氧氟沙星药物杂质分析基于LC-HRMS技术的药物杂质谱分析方法，用于左氧氟沙星药物杂质的快速筛查和分析鉴定。
方法是通过LC-HRMS/MS方法对左氧氟沙星原料药和破坏样品进行分析获得原始数据，采用多重质量亏损过滤和背景扣除自动获取杂质信息，并结合质谱裂解规律对杂质进行分析鉴定。
结果发现该方法经一次进样分析可快速获取定性和相对定量的数据，共筛查出19个药物杂质，其中对14化合物进行了结构鉴定。
因此该方法能够快速筛查和鉴定药物杂质，适用于药物杂质谱研究。
2、左氧氟沙星工艺杂质分析左氧氟沙星与氧氟沙星的生产工艺均已比较成熟，国内外文献报道较多。
氧氟沙星合理使用的研究
庞晓军;罗建军;符军辉
【期刊名称】《临床医药实践》
【年(卷),期】2006(015)003
【摘要】目的:研究氧氟沙星合理给药的方法.方法:以400 mg,每日1次给药为实验组,与传统给药200 mg,每日2次比较,观察两组起效的时间、依从性、5 d和10 d有效率及细菌清除率.结果:实验组在起效时间、依从性、5 d有效率与传统组比较差异有显著性,而10 d有效率和细菌清除率差异无显著性.结论:氧氟沙星每日1次的给药方法见效较快,并可以减少患者治疗成本,提高依从性,是较为合理的给药方法.
【总页数】2页(P177-178)
【作者】庞晓军;罗建军;符军辉
【作者单位】钦州市第二人民医院,广西,钦州,535000;钦州市第二人民医院,广西,钦州,535000;钦州市第二人民医院,广西,钦州,535000
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
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1.左氧氟沙星注射剂临床合理使用评价标准的建立与应用 [J], 张蕾;史天陆;孙言才;苏汉中;姜玲
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3.左氧氟沙星不良反应及合理使用 [J], 钟震帮;郑萍;凌旭光;侯连兵
4.氧氟沙星与左氧氟沙星在中华绒螯蟹体内的药代动力学和残留消除规律研究 [J], 吴冰醒;曹海鹏;阮记明;马荣荣;胡鲲;杨先乐
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氧氟沙星葡萄糖注射液有关物质的研究
张美娟;杨伟东
【期刊名称】《上海医药》
【年(卷),期】1998(010)003
【摘要】目的：探讨氧氟沙星葡萄糖注射液中有关物质的成分、来源和对其进行
有效控制的方法，方法：对０．２％氧氟沙星空白液和５％葡萄糖空白液及氧氟少星葡萄糖注射液经不同处理后进行高效液相测定。
结果：在同一出峰时间，０．２％氧氟沙星空白液灭菌关后无明显吸收峰，５％葡萄糖空白液和氧氟沙星葡萄糖注射在热的条件下有一个明显的吸收峰。
结论：氧氟沙星葡萄糖注射液中有关物质主要为５－羟甲基糠醛，是葡萄糖的分解产物，可通过控制
【总页数】1页(P33)
【作者】张美娟;杨伟东
【作者单位】上海长征制药厂;上海长征制药厂
【正文语种】中文
【中图分类】R978.19
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1.柱前衍生化后HPLC法测定门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液中有关物质的研究 [J],
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5.诺氟沙星葡萄糖注射液有关物质检测方法的研究 [J], 荣娜娜;刘屹;刘继华;桂丽华;任李玥;李志远
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氧氟沙星及其注射剂中微量有机杂质的分离、鉴定和合成王尔华;张秀芝;吴葆金;董善士【期刊名称】《中国药科大学学报》【年(卷),期】1996(27)8【摘要】从氧氟沙星(ofloxacin,1)原料药及注射剂中,用柱色谱和薄层色谱相结合的方法分离出一个主要的微量有机杂质,通过UV、IR、~1HNMR、^(13)CNMR、MS等光谱分析确定其化学结构为1的C-3脱羧物(DOFL,2),并分析了产生的可能历程。
不同合成路线制备的1所含2的量不一致,用蝥合法制备的1,所含2的量甚微约为0.1%～0.2%。
1的注射剂如制备方法得当和放置适宜,是比较稳定的。
如pH值偏低或光照或加热时间较长,注射液色泽变深并有微量淡黄色沉淀2产生,2无抗菌活性。
通常情况下,1的注射液中含2的量约为0.1%,如处置不当可升至0.8%～1.12%,甚至更高,严重影响氧氟沙星注射液的质量和药效。
为了确证2的结构判断是否准确,同时验证对产生2的可能历程的分析,以便为改进工艺避免该杂质提供科学依据,特合成了2,合成品和分离品的各种光谱完全一致。
2的分离、鉴定和合成未见文献报道。
【总页数】6页(P449-454)【关键词】氧氟沙星;注射剂;脱羧物【作者】王尔华;张秀芝;吴葆金;董善士【作者单位】中国药科大学医药化工研究所;中国药科大学分析计算中心【正文语种】中文【中图分类】R978.19;R927.2【相关文献】1.有机质谱分析在芒果苷原料药微量杂质结构鉴定中的应用 [J], 覃洁萍;邓家刚;冯钰锜;冯旭2.克拉霉素纯化中微量有机杂质的分离与结构研究 [J], 顾慧儿;许先栋;陶珍3.利洛司酮中微量杂质的分离,鉴别与合成 [J], 吕子敏; 管瑞琴4.利洛司酮中微量杂质的分离、鉴别与合成 [J], 吕子敏; 丁惟培; 管瑞琴; 周子清5.盐酸环丙沙星纯化中微量有机杂质的分离与结构研究 [J], 顾慧儿;吕春雷;陶珍;郭惠元因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
20090511氧氟沙星系列药物有关物质控制探讨
氧氟沙星（Ofloxacin）为合成的第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用。
临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。
氧氟沙星由日本第一制药株式会社研发，于1985年在日本、德国上市，制剂为口服片剂、注射剂等。
目前国内已上市的氧氟沙星制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、小针、葡萄糖注射液和氯化钠注射液等。
左氧氟沙星（Levofloxacin）为氧氟沙星的左旋体，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。
日本第一制药株式会社于1993年在日本上市销售左氧氟沙星原料及片剂，并现已在英国、美国等多国上市。
目前国内上市的左氧氟沙星制剂主要有片剂、小针、葡萄糖注射液和滴眼剂等。
另外，国内已批准上市的左氧氟沙星还有其盐酸盐、乳酸盐和甲磺酸盐，三种加酸根的左氧氟沙星均有片剂、胶囊剂、注射制剂等多种剂型上市。
二、国家标准中有关物质控制方法比较氧氟沙星系列药物的有关物质测定国家标准大多采用HPLC法，列表比较见表1。
表1 氧氟沙星系列药物的有
关物质测定方法与限度的比较
这些方法有很多相似的地方，如均采用ODS柱，色谱条件与含量测定色谱条件相同，按照主成分自身稀释对照法定量等。
但也有一些不同的地方值得关注，作者从以下三个方面来对这些国家标准方法的不同之处进行比较。
1、流动按照流动相的不同，作者将有关物质测定方法分为六种，具体如下：方法A：醋酸铵高氯酸钠溶液（取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g，加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH至2.2）-乙腈（85∶15）为流动相，在294nm下检测；方法B：略；方法C：略；方法D：己烷磺酸钠[取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，加0.05mol/L磷酸约500ml，使pH为2.4）]-甲醇（3∶1）为流动相，在293nm下检测；
方法E：磷酸缓冲溶液（溶解27.2磷酸二氢钾在1000ml水中，用磷酸调节pH至2.4）－乙腈（90∶10）为流动相，在294nm下检测；方法F：己烷磺酸钠[取己烷磺酸钠0.98g，加磷酸盐缓冲溶液（取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，加0.05mol/L磷酸约500ml，使pH为2.4）]-甲醇（65∶35）为流动相，在230nm下检测。
六种流动相的共同特点是：组成均是酸性缓冲溶液加有机溶剂（甲醇或乙腈）。
方法A、B、E未加表面活性剂，方法C、D加有表面活性剂己烷磺酸钠。
除方法F在230nm下检测外，其他方法均在294或293nm下检测。
2、主要杂质英国药典收载了氧氟沙星杂质A、B、C、D、E、F共6个已知杂质，依次分别为去哌嗪环、去羧基、去氟、氟取代位置不同、去甲基以及氮氧化的化合物物。
英国药典氧氟沙星原料药采用TLC法控制杂质A，
采用HPLC法控制其他已知和未知杂质。
美国药典重点关注了杂desfluoroofloxacin，日本药局方重点关注了ofloxacin demethyl substance，均与英国药典的杂质E相同，是氧氟沙星的去甲基化合物，该化合物为氧氟沙星的主要降解产物，光照下极易产生。
美国药典给出了desfluoroofloxacin的相应因子为1.13。
中国药典没有明确已知杂质，但有关物质检查时采用以下光照降解法进行特殊系统适用性试验，光照试验中产生的杂质即为氧氟沙星、左氧氟沙星的主要杂质。
美国药desfluoroofloxacin 按加校正因子的主成分自身稀释对照法定量，美国药典氧氟沙星其他杂质和其他国家标准中氧氟沙星或左氧氟沙星所有杂质按不加校正因子的主成分自身稀释对照法定量。
有关物质限度的要求详见表1。
3、特殊系统适用性试验氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐的含量测定和有关物质检查方法的系统适用性试验除通常的进样精密度、记录时间、理论塔板数等的要求外尚有一项较为特殊的系统适用性试验，其他标准方法采用I法，日本药局方采用II法，详述如下：特殊系统适用性试验I（光照降解法）：取供试品溶液于无色试管中，用日光灯（2500lux或3500lux）或紫外灯（254nm）照射1小时或3小时或4小时，取此液注入液相色谱仪，记录色谱图，相对保留时间约为主峰1.2处应能检测出色谱峰。
特殊系统适用性试验II（杂质对照品法）：氧氟沙星和杂质E（ofloxacin impurity E CRS，英国药典）或氧氟沙星的去甲基物（ofloxacin demethyl substance）分离度不得低于2.0或2.5。
由于缺少杂质对照品，国内氧氟沙星系列药物的有关物质测定系统试验常常是采用光照降解法。
也正是因为缺少杂质对照品，系统适用性试验才显得尤为重要，是考察系统分离能力的重要指标。
另外，左氧氟沙星及其盐的原料和制剂均需检查右旋异构体，方法基本相同，均是采用硫酸铜－L 异亮氨酸溶液－甲醇或硫酸铜－D苯丙氨酸溶液－甲醇为手性流动相检测，限度要求不得过0.8%或1.0%。
在此就不详加讨论。
三、注册申报中存在问题与探讨1、不重视系统适用性试验氧氟沙星系列药物的特殊系统适用性试验常常被忽视，其实却非常重要。
若不做该项试验，就不能保证所采用的系统能将最难分离的相对保留时间1.2倍的色谱峰分离出来，就有可能得到错误的结果。
审评中曾发现申报盐酸左氧氟沙星注射液的某厂家自测盐酸左氧氟沙星含量较药检所检验结果高约5％（含量测定色谱条件与有关物质检查一致）。
仔细审查其图谱，发现未按盐酸左氧氟沙星注射液的已有国家标准用光照降解法进行系统适用性试验，且色谱峰明显拖尾。
其测定结果偏高很可能是紧随主
峰之后的杂质峰包裹进了主峰。
申请人往往会留意进样精密度、理论塔板数这样的常规系统适用性试验，却常常忽略了光照降解系统适用性试验，此种现象在申报资料中占很大比例。
究其原因，是试验人员没有理解到此项系统适用性试验的目的和重要性，希望提醒申请人提高对系统适用性试验的重视程度。
2、没有杂质个数与含量的详细对比申报资料中杂质对比研究通常的做法就是按照国家标准方法检验一下自制品和已上市对照药品，若都在标准规定范围内，就认为自制品与已上市药品质量相当。
其实这样的做法是对杂质对比的目的和比什么不甚明了的表现。
杂质对比一方面要了解自己的产品与已上市品杂质有哪些不同，另一方面要了解制剂过程中有没有新产生的杂质，若有新产生的杂质，应加以控制。
所以比较就要落到列表对比杂质的个数与含量上，泛泛地比较杂质总量是不足以说明问题的。
例如，申报盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星的注射剂采用方法D测定的较为多见。
在该色谱条件下，相对保留时间为0.23、0.43、1.2左右的杂质峰较常见，其中相对保留时间为1.2的色谱峰是稳定试验中含量有所增加的主要杂质。
另外，统计杂质的个数时要注意“忽略限度”。
英国药典氧氟沙星有关物质项下明Disregard any peak with an area less than 0.1 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a)，即忽略面积小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰（0.02％）。
中国药典没有这么详细的规定，但从实际操作来看，为增强方法的严谨性和数据的可比性，建议申请人在统计杂质个数时应明确忽略限度。
3、强力破坏试验降解程度不合适有关物质检查方法学验证的重要项目就是通过强力破坏试验考察方法的专属性，但强力破坏试验破坏程度的掌握不尽合理。
较容易出现的情况是破坏太轻微，酸、碱、氧化、光照破坏均几乎未产生可检测的杂质，这样就无法判断所采用的色谱条件分离能力是否符合要求，破坏试验失去意义。
另一种极端是破坏过度，主峰降解了大半，产生大量重叠的杂质色谱峰，这样很难找到合适的色谱条件将所有的降解产物分离。
个人认为，适度的破坏应是采用比贮藏中可能遇到的最强条件稍强烈的条件降解，产生比贮藏中可能产生的稍多杂质，若所选色谱条件能将这些杂质都分离，就是专属性符合要求的。
以上问题是氧氟沙星系列药物审评中经常遇到的问题，希望能为研发者提供帮助，共同努力提高我国仿制药的研发水平。
