临床药代动力学2017

新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展作者：钟娇娇苏晓红来源：《新医学》2022年第11期【摘要】淋病奈瑟球菌（淋球菌）是引起淋病的病原菌。

随着抗菌药物的广泛使用，淋球菌的耐药性问题日益严重，近年来国内外出现对一线治疗药物（如头孢曲松钠）耐药的菌株。

WHO已将淋球菌列入急需新型抗菌药物的重点病原体清单。

近年来，已有多项研究探讨新型抗菌药物治疗淋球菌的疗效，包括拓扑异构酶抑制剂、新型大环内酯类、胸膜多肽类、小分子抗菌药物等。

该文主要介绍上述药物的结构、体外药敏试验、耐药突变、临床试验和不良反应等研究进展，为淋球菌治疗药物的进一步研究以及临床应用提供参考。

【关键词】新型抗菌药物；淋病奈瑟球菌；淋病；细菌耐药Research progress on new antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection Zhong Jiaojiao， Su Xiaohong. Institute of Dermatology， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Nanjing 210042， ChinaCorresponding author， Su Xiaohong， E-mail：****************【Abstract】 Neisseria gonorrhoeae is the pathogen of gonorrhea. With the widespread use of antibiotics， drug resistance of Neisseria gonorrhoeae is a growing problem. In recent years， drug-resistant strains to the first-line treatment drugs （such as ceftriaxone sodium） have emerged at home and abroad. The WHO has included Neisseria gonorrhoeae as one of the priority pathogens in urgent need of new antibiotics. In recent years， a number of studies have been conducted to evaluate the efficacy of novel antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae， including topoisomerase inhibitors， novel macrolides， pleural polypeptides and small molecule antibacterial drugs， etc. In this article， research progress on the structure， in vitro drug sensitivity， drug resistance mutation， clinical trials and adverse reactions of these drugs was reviewed， aiming to provide references for further research on Neisseria gonorrhoeae and their clinical application.【Key words】 New antibiotics； Neisseria gonorrhoeae； Gonorrhea； Bacterial drug resistance淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種临床常见的性传播病原体，是引起淋病的病原菌，在全球范围内造成严重的公共卫生问题。

•指南与共识•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2017.05.001执笔者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科(王卫庆)格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)中国医师协会内分泌代谢科医师分会 磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物,‘中国2型糖尿病防治指南(2013)“推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药㊂其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂,具有良好的降糖作用及安全性,同时兼具肾脏保护作用,获得全球多个权威指南推荐㊂为进一步指导规范格列喹酮的临床应用,中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草㊁讨论㊁制订了此专家共识㊂全文回顾了格列喹酮相关循证依据,并对药物安全性㊁有效性㊁使用人群及使用方法进行了总结和推荐,希望藉此为临床医生提供指导与帮助㊂一㊁格列喹酮药代动力学及药理特点格列喹酮口服吸收迅速完全,血药浓度2~3h 达峰值,平均半衰期1.5h,降糖持续时间为5~8h;其代谢途径95%经粪便排泄,仅5%经肾脏排泄;格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物,该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行[1],且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能[2];由于代谢产物无活性,不易产生药物蓄积作用,具有很高的安全性㊂格列喹酮药代动力学不受血糖㊁年龄㊁肾功能的影响[3]㊂格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌[4],该结合作用短效可逆,避免了对细胞的持续刺激,降低了发生低血糖的风险㊂动物试验和临床研究均证实,格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动,促胰岛素分泌的达峰时间为30~60min,在120~180min 后逐渐下降,可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌,较好地模拟生理胰岛素分泌模式,同时降糖作用维持时间适中,可避免下餐前低血糖[5⁃7]㊂研究表明,格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍,改善胰岛素抵抗[8],增强胰岛素敏感性,其作用机制与增强PPAR 靶基因的表达有关[9⁃10]㊂另外,格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目[3]㊁促进肌细胞葡萄糖摄取[11]等胰外作用协同降低血糖㊂格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率[12],并能够抑制NF⁃κB 及其下游炎症因子的激活,抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES 的表达和分泌,从而减缓糖尿病肾病的发生发展[13⁃16]㊂格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性,对心肌细胞㊁血管平滑肌细胞亲和力弱,因此安全性更高[17]㊂动物研究显示,格列喹酮具有抗血小板聚集的活性[18],抗动脉粥样硬化,改善血脂指标,对体重无影响[19]㊂二㊁格列喹酮临床有效性及安全性1.格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性我国一项使用格列喹酮4.5年的回顾性分析结果显示:格列喹酮单药治疗2型糖尿病,HbA 1C 降幅1.31%,PPG 降幅4.88mmol /L,空腹血糖(FPG)降幅3.88mmol /L [20]㊂而格列喹酮早期的队列研究结果显示:服用格列喹酮的患者仅有0.13%发生轻度低血糖事件,无严重低血糖发生[3]㊂可见格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖,并具有良好的安全性和耐受性㊂国内一项涉及10家医疗机构㊁2型糖尿病患者的多中心㊁自身对照临床试验对格列喹酮的量效关系研究显示,2/3的患者使用30~120mg /d,若血糖控制不佳可增加剂量,平均剂量为112mg /d [21]㊂即使剂量增加至270mg /d 也无更多低血糖反应发生[22]㊂提示在一定剂量范围内,格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性㊂建议:(1)格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用,可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一;对于主要以PPG 升高为主的,或新发2型糖尿病患者,格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择㊂(2)格列喹酮临床处方剂量范围为15~180mg /d,根据长期临床使用经验,在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下,推荐使用格列喹酮单药治疗90mg /d(30mg,Tid)能够尽快使血糖达标;若患者控糖效果不理想,可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量,推荐最大剂量180mg /d(60mg,Tid)㊂2.格列喹酮联合治疗降糖有效性及安全性㊃363㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期　Chin J Endocrinol Metab,May 2017,Vol.33,No.5机㊁开放㊁平行分组对照研究显示:格列喹酮在单药和(或)联合治疗失败的2型糖尿病患者中与二甲双胍联合治疗14周后,平均HbA1C下降1.7%,HbA1C< 6.5%及HbA1C<7.0%的达标率分别为25.71%及42.86%,均高于阿卡波糖联合二甲双胍组;格列喹酮组对PPG降低幅度达4.75mmol/L,是阿卡波糖组的2倍以上;对FPG降低幅度为1.0mmol/L㊂此外,格列喹酮组可改善胰岛素抵抗[23]㊂(2)格列喹酮与胰岛素联合:格列喹酮与中效胰岛素联合治疗降低患者HbA1C㊁PPG及FPG的效果优于预混胰岛素组(P<0.05),同时不增加低血糖发生率㊂中效胰岛素可以明显改善空腹血糖,但对餐后血糖控制欠佳者,联合格列喹酮治疗可以很好地克服这一问题[24]㊂(3)格列喹酮与α⁃糖苷酶抑制剂联合:格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药对PPG及FPG的降幅均大于单用阿卡波糖,同时由于药物剂量减少,胃肠道不适等不良反应发生率明显降低,且无一例出现低血糖反应[25]㊂(4)格列喹酮与二肽基肽酶⁃Ⅳ抑制剂(DPP⁃4i)联合:格列喹酮与西格列汀联合治疗初诊2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药治疗后患者平均血糖为FPG6.5mmol/L㊁PPG7.3mmol/L㊁HbA1C6.2%,降糖效果优于单用西格列汀(P<0.01),无低血糖发生,且能够改善胰岛素抵抗[26]㊂(5)格列喹酮与噻唑烷二酮类(TZDs)联合:格列喹酮等磺脲类药物与罗格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究结果显示,可有效降低HbA1C㊁PPG及FPG(P<0.05),改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症,且未监测到低血糖发生[27]㊂建议:对于应用基础胰岛素或其他口服降糖药不能有效控制血糖的患者,格列喹酮可与多种降糖药物联合使用,通过机制互补增加降糖作用,降低不良反应㊂一般不推荐与餐时胰岛素或其他促泌剂联用㊂三㊁格列喹酮应用于特殊人群1.老年患者对于格列喹酮治疗平均年龄60岁老年患者㊁近4年半的回顾性分析中,格列喹酮单药及联合治疗1年后,HbA1C下降1.7%,PPG下降6.38mmol/L,FPG下降4.45mmol/L(P<0.01);另一项针对老年患者的研究显示格列喹酮在降糖的同时可有效改善尿蛋白排泄率(UAE)㊁β细胞功能指数(HOMA⁃β)(P<0.001)㊂以上两项研究的安全性分析显示格列喹酮长期应用低血糖发生人次较少且均为轻度低血糖,进食或调整药[28]建议:格列喹酮治疗老年2型糖尿病患者低血糖发生率较低,且调整剂量方便,推荐作为老年2型糖尿病患者磺脲类药物的优先选择之一㊂2.慢性肾病(CKD)1~5期患者老年男性2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg,血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]经格列喹酮治疗2个月后血糖各指标显著下降,研究结果显示不升高患者尿氮素(BUN)㊁SCr㊁ACR[29]㊂甚至UAE明显降低,SCr水平呈下降趋势,内皮素(ET)㊁血栓因子2(TXB2)降低,一氧化氮(NO)浓度㊁前列腺素F1α(PGF1α)升高,意味着格列喹酮通过减少血小板聚集,改善肾血管收缩状态,纠正缺血和炎症,增加肾血流量,实现肾功能改善作用[30]㊂建议:2015年‘2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015)“建议格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1~3b期(GFR≥30ml/min)患者中可用,GFR<60ml/min时只有格列喹酮是唯一无需调整剂量的口服磺脲类降糖药[31];2010年‘美国综合临床肾脏病学“推荐格列喹酮在CKD1~5期全程均可使用[32];2015年欧洲肾脏最佳临床实践(European Renal Best Practice,ERBP)颁布了‘糖尿病合并慢性肾脏病3b期或以上(DM⁃CKD3b~5)患者的诊疗指南“,建议格列喹酮用于CKD1~5期,全程均不需要剂量调整[28];格列喹酮可有效降低蛋白尿水平,延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展;格列喹酮在老年2型糖尿病合并肾病患者中降糖安全有效㊂四㊁总结格列喹酮是具有肾脏保护作用的胰岛素促泌剂,降糖效果明确,低血糖风险低,不影响体重㊂单药治疗可全面降糖,亦可与其他非胰岛素促泌剂广泛联合,剂量调整方便,利于个体化治疗,价格合理㊂主要适用人群为2型糖尿病患者,包括:PPG升高为主的2型糖尿病患者㊁老年患者和CKD各期患者㊂由此,格列喹酮可作为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药[33]㊂附录:共识专家委员会名单主　席:宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科执笔者:王卫庆　上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科成员(以姓氏拼音为序):陈宏 南方医科大学珠江医院内分泌科陈丽 山东大学齐鲁医院内分泌科陈秋 成都中医药大学附属医院内分泌科杜建玲　大连医科大学附属第一医院内分泌科逄曙光　济南市中心医院内分泌科㊃463㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期　Chin J Endocrinol Metab,May2017,Vol.33,No.5管庆波　山东省立医院内分泌科胡玲 南昌市第一医院内分泌科黄勤 解放军第二军医大学长海医院内分泌科洪天配　北京大学第三医院内分泌科金晖 东南大学附属中大医院内分泌科姜宏卫　河南科技大学第一附属医院内分泌科芦海 北京华信医院内分泌科林静娜　天津市人民医院内分泌科李玲 中国医科大学附属盛京医院内分泌科廖琳 山东省千佛山医院内分泌科雷闽湘　中南大学湘雅医院内分泌科刘石平　中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘述益　成都市第一人民医院内分泌科赖晓阳　南昌大学第二附属医院内分泌科李焱 中山大学附属第二医院内分泌科罗佐杰　广西医科大学第一附属医院内分泌科马建华　南京医科大学附属南京医院内分泌科马中书　天津医科大学总医院内分泌科彭永德　上海市第一人民医院内分泌代谢科秦贵军　郑州大学第一附属医院内分泌科曲伸 上海市第十人民医院内分泌科冉兴无　四川大学华西医院内分泌科宋光耀　河北省人民医院内分泌科苏青 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科石勇铨　解放军第二军医大学附属长征医院内分泌科田晨光　郑州大学第二附属医院内分泌科王广 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科王坚 南京军区南京总医院内分泌科王立 首都医科大学附属宣武医院内分泌科汪艳芳　河南省人民医院内分泌科肖常青　广西医科大学第一附属医院糖代谢科邢小燕　中日友好医院内分泌科徐勇 西南医科大学附属医院内分泌科薛耀明　南方医科大学南方医院内分泌科袁慧娟　河南省人民医院内分泌科余江毅　江苏省中医院内分泌科杨刚毅　重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨乃龙　青岛大学医学院附属医院内分泌科杨涛 南京医科大学第一附属医院内分泌科朱大龙　南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科赵家军　山东省立医院内分泌科曾龙驿　中山大学附属第三医院内分泌科张力辉　河北医科大学第二医院内分泌科章秋 安徽医科大学第一附属医院内分泌科赵志刚　郑州颐和医院内分泌科周智广　中南大学代谢内分泌研究所代谢内分泌科参　考　文　献[1]Dedov II,IIu D,Pisklakov SV,et al.[Use of glurenorm in patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus and liver diseases] [J].Probl Endokrinol(Mosk),1993,39(3):6⁃8.[2]Balabolkin MI,Nedosugova LV.[Glurenorm in the treatment of patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus with diseases of(4):16⁃18.[3]Malaisse WJ.Gliquidone contributes to improvement of type2diabetesmellitus management:a review of pharmacokinetic and clinical trial data [J].Drugs R D,2006,7(6):331⁃337.[4]刘述益,李秀钧,勾忠平,等.专家报告3:磺脲类药物对胰岛β细胞K_(ATP)通道的关闭作用研究[J].中华内分泌代谢杂志, 2009,25(6):附录6a⁃3.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2009.06.039.[5]张丹丹,陆菊明,康怡,等.格列喹酮㊁格列齐特和格列本脲对2型糖尿病患者早相胰岛素分泌和血糖波动的影响[J].中国糖尿病杂志,2012,20(1):44⁃47.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃6187.2012.01.015.[6]康怡,陆菊明,张丹丹,等.应用动态血糖监测系统评价格列喹酮对新发2型糖尿病血糖波动的控制及其促泌作用[J].中华糖尿病杂志,2012,4(2):95⁃100.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674⁃5809.2012.02.008.[7]刘述益,汤志梅,张建梅,等.格列喹酮对胰岛β细胞株HIT⁃T15细胞的促胰岛素分泌作用[J].中国糖尿病杂志,2009,17(7): 498⁃501.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃6187.2009.07.005. [8]黄启亚,杨彩娴,李绍清.糖适平改善2型糖尿病患者β细胞功能临床观察[J].实用糖尿病杂志,2008,4(1):42⁃43.DOI:10.3969/j.issn.1673⁃9191.2008.01.033.[9]Scarsi M,Podvinec M,Roth A,et al.Sulfonylureas and glinidesexhibit peroxisome proliferator⁃activated receptor gamma activity:a combined virtual screening and biological assay approach[J].Mol Pharmacol,2007,71(2):398⁃406.DOI:10.1124/mol.106.024596.[10]Lee KW,Ku YH,Kim M,et al.Effects of sulfonylureas on peroxisomeproliferator⁃activated receptorγactivity and on glucose uptake by thiazolidinediones[J].Diabetes Metab J,2011,35(4):340⁃347.DOI:10.4093/dmj.2011.35.4.340.[11]查爱云,孙子林,翟清,等.格列喹酮可促进成肌细胞葡萄糖摄取[J].中华糖尿病杂志,2010,2(6):449⁃452.DOI:10.3760/ cma.j.issn.1674⁃5809.2010.06.012. Ai⁃yun Z,Zi⁃lin S,Qing Z,et al.Effects of gliquidone on glucose uptake in C2C12cells[J].CHINESE JOURNAL OF DLABETES MELLITUS,2010,2(6):449⁃452.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674⁃5809.2010.06.012.[12]Ke JT,Li M,Xu SQ,et al.Gliquidone decreases urinary protein bypromoting tubular reabsorption in diabetic Goto⁃Kakizaki rats[J].J Endocrinol,2014,220(2):129⁃141.DOI:10.1530/JOE⁃13⁃0199.[13]周莉,Li MA,孙子林.格列喹酮对糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES表达的影响[J].中国糖尿病杂志,2008,16(8): 495⁃497,511.DOI:10.3321/j.issn:1006⁃6187.2008.08.016.[14]闫双通,李春霖,陆菊明,等.格列喹酮干预治疗对糖尿病大鼠肾脏组织及核因子⁃κB与炎症因子表达影响的观察[J].中国糖尿病杂志,2015,23(8):742⁃746.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃6187.2015.08.013.[15]王扬天,王坚,赵明,等.核因子⁃κB与诱导型一氧化氮合酶在格列喹酮干预治疗糖尿病大鼠肾脏的表达[J].医药导报,2007,26(2):133⁃136.DOI:10.3870/j.issn.1004⁃0781.2007.02.008.[16]陈发胜,吕丽雪,魏爱生,等.格列奎酮对早期糖尿病肾病CRP㊁TNK⁃α㊁IL⁃6的影响[J].实用糖尿病杂志,2007,3(2):40⁃41.DOI:10.3969/j.issn.1673⁃9191.2007.02.033.[17]Liu SY,Tian HM,Liao DQ,et al.The effect of gliquidone on KATPchannels in pancreaticβ⁃cells,cardiomyocytes,and vascular smooth muscle cells[J].Diabetes Res Clin Pract,2015,109(2):334⁃339.DOI:10.1016/j.diabres.2015.05.036.㊃563㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期　Chin J Endocrinol Metab,May2017,Vol.33,No.5hypoglycaemic sulphonylureas[J].Diabetologia,2002,45(7):1034⁃1037.DOI:10.1007/s00125⁃002⁃0855⁃0.[19]Tan Z,Xu Z,Gui Q,et al.Gliquidone versus metformin:differentialeffects on aorta in streptozotocin induced diabetic rats[J].Chin Med J (Engl),2014,127(7):1298⁃1303.[20]王扬天,赵明,王燕燕,等.糖适平治疗537例2型糖尿病的临床分析[J].实用糖尿病杂志,2007,3(1):35⁃37.DOI:10.3969/ j.issn.1673⁃9191.2007.01.023.[21]李秀钧,金星,李美莲,等.糖适平治疗271例NIDDM的临床评价.中华内分泌代谢杂志,1993,9(1):8⁃11.[22]邓尚平,池芝盛,李秀钧,等.大剂量糖适平治疗Ⅱ型糖尿病病人75例量效关系的分析.中国糖尿病杂志,1998,6(4):212⁃215.[23]杨兆军,杨文英,吕肖锋,等.二甲双胍与格列喹酮或阿卡波糖联合治疗2型糖尿病的临床疗效和安全性比较:多中心㊁随机㊁开放㊁平行分组对照研究[J].中华糖尿病杂志,2009,1(3):170⁃173.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674⁃5809.2009.03.004. [24]马雅辉,王立,韩青,等.中效胰岛素联合糖适平与预混胰岛素治疗2型糖尿病临床效果研究[J].标记免疫分析与临床,2016, 23(4):373⁃374.DOI:10.11748/bjmy.issn.1006⁃1703.2016.04.005.[25]马清智,李娟,杨如香.格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年糖尿病的疗效观察[J].中国医药导报,2008,5(19):71⁃72.DOI:10.3969/j.issn.1673⁃7210.2008.19.043.[26]杨建立.西格列汀联合格列喹酮治疗2型糖尿病的临床观察[J].中国实用医药,2016,11(22):196⁃196,197.DOI:10.14163/ki.11⁃5547/r.2016.22.147.[27]罗蓉,程庆丰,欧杨,等.罗格列酮钠合用磺脲类药物治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性评价[J].中国医院药学杂志,2006, 26(5):598⁃600.DOI:10.3321/j.issn:1001⁃5213.2006.05.041.[28]徐志刚.糖适平治疗老年性2型糖尿病的疗效观察[J].现代医药卫生,2007,23(19):2872⁃2873.DOI:10.3969/j.issn.1009⁃5519.2007.19.018.[29]李春霖,龚燕平,田慧.糖适平与胰岛素对老年男性Ⅱ型糖尿病早期肾病患者降糖疗效以及肾功能影响的对比观察[J].中国药物应用与监测,2005,2(3):6⁃8.DOI:10.3969/j.issn.1672⁃8157.2005.03.003.[30]李耀,李鹏宇,汪海东,等.糖适平对糖尿病肾病病人血中内皮素㊁一氧化氮及前列腺素的影响[J].中国糖尿病杂志,2001,9(5):314,270.DOI:10.3321/j.issn:1006⁃6187.2001.05.020.[31]中国医师协会内分泌代谢科医师分会.2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015年更新版)[J].中华内分泌代谢杂志,2016,32(6):455⁃460.DOI:10.3760/ cma.j.issn.1000⁃6699.2016.06.004.[32]Floege J,Feehally prehensive Clinical Nephrology(M).2010.[33]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(10):893⁃942.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2014.10.020.(收稿日期:2016⁃12⁃22)(本文编辑:朱鋐达)㊃663㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期　Chin J Endocrinol Metab,May2017,Vol.33,No.5。

大环内酯类药物，使用需注意这些细节 大环内酯类药物是一类分子结构中含有14-16碳内酯环的抗菌药物，其有抗菌、调节下呼吸道菌群平衡、免疫调节、抗炎症、提高上消化道动力、减少胃食管反流至气道、对生物被膜有负向调节、抑制气道黏液高分泌作用及有激素节省效应、抗病毒效应，临床主要用于感染性疾病的治疗。其根据代数，主要可分为三代，即第一代红霉素及其酯类衍生物，第二代阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等，第三代泰利霉素、喹红霉素等；根据化学结构，可分为14元环大环内酯类药物（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、喹红霉素等）、15元环大环内酯类药物（如阿奇霉素等）、16元环大环内酯类药物（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等）。 目前常用大环内酯类药物主要是阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。那么，临床使用大环内酯类药物时需注意些什么呢？

一．阿奇霉素口服制剂的服用方法 阿奇霉素口服后吸收迅速，生物利用度约为40%，食物能减少胶囊剂的吸收，片剂或混悬剂的吸收则不受影响。 药物 剂型 服用方法

阿奇霉素 胶囊剂 空腹服用 片剂、干混悬剂（如希舒美） 可与食物同服

二．与β内酰胺类抗菌药物的联用 β-内酰胺类抗菌药物是繁殖期杀菌剂，大环内酯类药物为速效抑菌剂，传统认为速效抑菌剂可快速抑制细菌细胞内蛋白质合成，使细菌处于静止状态，使繁殖期杀菌剂如β-内酰胺类抗菌药物的杀菌效应减弱，而出现拮抗作用，因此不宜联用。但从作用机制及大环内酯类药物抗菌外作用两方面来看，大环内酯类药物可与β内酰胺类抗菌药物联用，联用有互补、协同功效，临床可用于呼吸系统疾病或消化系统疾病如Hp感染的治疗。

作用机制：大环内酯类药物的抗菌活性主要是抑制细菌蛋白质的合成，而β-内酰胺类抗菌药物是与细菌的细胞外膜上青霉素结合蛋白结合，使细胞壁合成受阻。

大环内酯类药物抗菌外作用：大环内酯类药物可抑制细菌生物被膜的形成，当生物被膜被其破坏后，有利于β-内酰胺类抗菌药物渗透，达到杀灭菌膜内部细菌的作用。

终版2017年11月16日该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进程，已通过药品监管机构讨论。

在ICH进程第四阶段，推荐ICH地区监管机构采纳最终草案。

编码历史日期E17 在第2阶段，ICH代表大会成员批准。

2016年06月01日E17 在第4阶段，ICH代表大会监管机构会员采纳（文件日期：2017年11月16日）2017年11月16日法律声明：本文件受版权保护，在始终承认ICH版权的前提下，基于公共许可可以使用、复制、在其他作品中引用、改编、修改、翻译或传播。

如对本文件进行改编、修改或翻译，必须采取合理措施来清晰地标明、界定或其他方式标记对本文件做了改变。

应避免对本文件的改编、修改或翻译由ICH认可或发起的任何误导。

本文件根据现有内容提供，不作任何保证。

ICH或本文作者在任何情况下均不对使用本文件产生的索赔、损失或其他责任负责。

上述许可不适用于由第三方提供的内容。

因此，对第三方拥有版权的文件需获得版权所有人的复制许可。

E17ICH共识指导原则目录1.引言 (1)1.1.目的 (1)1.2.背景 (1)1.3.范围 (2)1.4.基本原则 (2)2.MRCT计划与设计的一般性建议 (3)2.1策略相关问题 (3)2.1.1MRCT在药物研发中的价值 (3)2.1.2药品临床试验质量管理规范（GCP）要求与MRCT (6)2.1.3与监管机构的科学咨询会 (6)2.2临床试验设计和方案相关问题 (7)2.2.1有关区域差异及其对有效性和安全性的潜在影响的预先考虑72.2.3确证性MRCT中使用剂量的选择 (10)2.2.4终点的选择 (12)2.2.5样本量计划 (14)2.2.6有效性与安全性信息的收集与处理 (19)2.2.7统计分析计划 (20)2.2.8对照的选择 (24)2.2.9合并用药的处理 (26)3.词汇表 (27)1. 引言1.1. 目的随着药物研发日益全球化，不同区域和国家监管机构能够接受多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trials, MRCT）数据作为支持药物（医药产品）批准上市的主要证据来源已经变得很重要。

水杨酸钠药物代谢动力学参数测定前言：本实验通过测定不同时间点的血药浓度，作出相应的药-时曲线，用一定的数学方法对曲线加以拟合，根据相关统计学指标最终确定药物的房室模型，并计算主要药代动力学参数。

1、实验目的掌握药物代谢动力学参数的意义及其测定方法2、实验动物家兔，体重2.5～3kg，性别不拘。

3、实验药品10%水杨酸钠、0.06%水杨酸钠标准液、10%三氯醋酸、10%三氯化铁、0.5%肝素、生理盐水、盐酸利多卡因注射液、蒸馏水。

4、实验器材电子天平、兔手术台、试管架、10ml试管、10ml离心管、5ml和1ml加样枪及枪头、5ml注射器、6号针头、722分光光度计、离心机、涡旋混匀器、手术器械、动脉插管、棉球、烧杯、头皮针。

5、实验方法 1. 取10支10ml试管，用0.5%肝素润湿管壁。

2. 家兔称重，固定于手术台，剪去颈部前被毛。

在盐酸利多卡因局部麻醉下作一侧颈动脉插管，取血3ml，摇匀试管内血液，防止凝血，血管钳夹闭导管，生理盐水纱布覆盖手术部位。

3. 沿对侧耳缘静脉缓慢注射10%水杨酸钠150mg/kg，于注射后1、3、5、10、20、50、80、110min分别动脉放血1.5ml入相应的试管并摇匀。

4. 取10支10ml离心管，分别标为“对照”、“标准”及相应“取血时间”，按下表加入样品及试剂。

试管号10%三氯醋酸（ml）全血（ml）0.06%水杨酸钠（ml）蒸馏水（ml）对照 4 1 0 1标准 4 1 1 0各取血时间 4 1 0 15. 各管用涡旋混匀器充分混匀，2000rpm，离心10min。

6. 各管取上清液3ml加入另一套干净试管中，在各加入10%三氯化铁0.3ml，混匀显色。

以对照管调零，在722分光光度计上读取520nm的OD值。

7. 求出水杨酸钠在家兔体内各时间点的血药浓度（Y）。

先求出标准管浓度（Y0）与OD值（X0）的比值（K），K=Y0/X0 ，Y=XK。

8. 绘出时-药曲线，以水杨酸钠浓度的对数值作为纵坐标，对应时间为横坐标作图，分析水杨酸钠动力学模型及药动学参数计算。

第1篇一、实验背景随着现代医药科技的不断发展，药物研发已成为保障人类健康的重要环节。

在药物研发过程中，动物实验是不可或缺的一环。

本实验旨在探讨新型药物XX在动物体内的药效学、药动学及安全性等方面的作用，为后续的临床研究提供依据。

二、实验目的1. 研究新型药物XX在动物体内的药效学作用；2. 探讨新型药物XX在动物体内的药动学特征；3. 评估新型药物XX在动物体内的安全性。

三、实验材料1. 实验动物：成年SD大鼠，体重180-220g，雌雄各半，由XX实验动物中心提供；2. 药物：新型药物XX，由XX制药公司提供；3. 仪器：电子天平、动物实验台、血细胞分析仪、药效学实验仪等；4. 试剂：生理盐水、葡萄糖、肝素钠等。

四、实验方法1. 药效学实验：（1）分组：将实验动物随机分为空白组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组10只；（2）给药：除空白组外，其他各组分别给予相应剂量的新型药物XX；（3）观察指标：观察各组动物的行为变化、生理指标及病理学变化等；（4）数据处理：采用统计学方法分析各组数据。

2. 药动学实验：（1）分组：将实验动物随机分为空白组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组10只；（2）给药：除空白组外，其他各组分别给予相应剂量的新型药物XX；（3）采样：在给药前、给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时和48小时分别采集动物血液样本；（4）检测：采用高效液相色谱法（HPLC）检测血液样本中的药物浓度；（5）数据处理：采用药动学软件进行数据分析。

3. 安全性实验：（1）分组：将实验动物随机分为空白组、低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组10只；（2）给药：除空白组外，其他各组分别给予相应剂量的新型药物XX；（3）观察指标：观察各组动物的行为变化、生理指标、血液学指标及组织学变化等；（4）数据处理：采用统计学方法分析各组数据。

五、实验结果1. 药效学实验：（1）低剂量组、中剂量组和高剂量组动物的行为变化与空白组相比，均有明显改善；（2）低剂量组、中剂量组和高剂量组动物的生理指标（如心率、血压等）与空白组相比，均有明显改善；（3）低剂量组、中剂量组和高剂量组动物的病理学变化与空白组相比，均有明显改善。

巴坦钠患者治疗期间不良反应发生率为5.36%低于美洛西林钠组（5.36%vs 19.30%，P ＜0.05）。

表明采用美洛西林舒巴坦钠复合剂治疗PI 患者的临床疗效优于单用美洛西林，且安全性较高。

其原因可能是美洛西林舒巴坦钠中的舒巴坦钠作为β-内酰胺酶抑制剂，可通过不可逆地抑制β-内酰胺酶对美洛西林的水解，提高美洛西林的抗菌效果，从而提高其对革兰阳性球菌、革兰阴性球菌和放线菌等的敏感性。

美洛西林舒巴坦钠主要用于治疗呼吸、泌尿和消化等系统的感染，临床通常采用的肌注、静滴、静注等方式给药，药物吸收良好，若经肌注给药则使用无菌注射用水作为溶媒，若静脉滴注给药则使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒；应严格按照该药半衰期确定给药频率，但治疗剂量需根据患者的实际病情确定。

该药物吸收良好，且在大多数组织、体液中的分布情况较好，经机体内代谢后经肾脏、尿路排泄，持续用药不会蓄积及其代谢物[7-8]。

临床治疗中需严格注意此药为半合成青霉素类抗菌药物，故有青霉素过敏史的患者禁用。

治疗过程中如患者发生过敏反应需即刻停药，给予吸氧、经静脉给予糖皮质激素等针对性干预治疗[9-10]。

美洛西林舒巴坦钠与其他青霉素类、头孢类抗菌药物联用会产生严重的交叉过敏反应，故此类药物不能与其联用。

参考文献[1]吴宏伟，黄婧，陈春晓.国内注射用美洛西林钠/舒巴坦钠质量研究[J].中国抗生素杂志，2017，42（6）：460-464.[2]孙尧，胡静，于锋.重症肺部感染患者常用抗菌药物对肺组织渗透性的研究进展[J].中国临床药理学杂志，2017，33（8）：748-752.[3]陈求凝，张雪梅，谢邦贵，等.不同抗菌药物对肺部感染新生儿肠道菌群及消化系统影响的研究[J].中华医院感染学杂志，2018，11（1）：2531-2534.[4]刘彦良.多重耐药鲍曼不动杆菌致肺部感染的抗菌药物治疗方案研究[J].现代医学，2017，24（5）：707-710.[5]汪蓓，杨淼，王鹏.不同类型抗菌药治疗老年肺部感染的药代动力学分析及临床疗效观察[J].实用老年医学，2017，54（7）：60-63.[6]李凤荣，梁红英，尹德芬，等.278例注射用美洛西林舒巴坦钠药物不良反应分析[J].药学研究，2017，36（7）：429-431.[7]李丽.美洛西林舒巴坦钠治疗肺炎的临床有效性研究[J].中国医药指南，2017，15（5）：11-11.[8]秦廷兵.二代头孢菌素类抗生素与美洛西林舒巴坦钠治疗老年社区获得性肺炎临床对比[J].中国实用医刊，2017，44（6）：115-117.[9]罗浩荡，游晓星，吴移谋.肺炎支原体致炎的分子机制研究进展[J].免疫学杂志，2017，45（7）：93-98.[10]李青曌，史文元，陈虹亮.肺炎支原体的实验室检测技术研究进展[J].中国人兽共患病学报，2017，33（9）：841-844.（收稿日期：2019-12-23责任编辑：董雁/丁龙其）DOI ：10.13493/j.issn.1672-7878.2020.01-038莫西沙星配合抗结核药物对多耐药肺结核病患者的疗效及其对炎症因子水平的影响于翔*河南省周口市中心医院药品科，河南周口466000【摘要】目的：探究莫西沙星配合抗结核药物对多耐药肺结核病患者的疗效与安全性及其对炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-4）水平的影响。

核准日期：2017年7月26日修改日期：沙库巴曲缬沙坦钠片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：沙库巴曲缬沙坦钠片商品名称：诺欣妥®（Entresto®）英文名称：Sacubitril Valsartan Sodium Tablets汉语拼音：Shakubaqu Xieshatan Na Pian【成份】本品活性成份：沙库巴曲缬沙坦钠化学名称：十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水（1/15）化学结构式：分子式：C24H28NNaO5･C24H27N5Na2O3･2½ H2O分子量：957.99【性状】本品为紫白色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（50mg规格）、或淡黄色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（100mg规格）、或淡粉色椭圆形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字样，另一面凹刻有“NVR”字样（200mg规格）。

【适应症】用于射血分数降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

沙库巴曲缬沙坦钠片可代替血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），与其他心力衰竭治疗药物（例如：β受体阻断剂、利尿剂和盐皮质激素拮抗剂）合用。

【规格】以沙库巴曲缬沙坦计：（1）50mg（沙库巴曲24mg/缬沙坦26mg）；（2）100mg（沙库巴曲49mg/缬沙坦51mg）；（3）200mg（沙库巴曲97mg/缬沙坦103mg）。

【用法用量】本品可以与食物同服，或空腹服用（参见【药代动力学】）。

由于与ACE抑制剂合用时存在血管性水肿的潜在风险，禁止本品与ACEI合用。

转运体介导的中药和药物间相互作用董仁超; 孟强【期刊名称】《《世界科学技术-中医药现代化》》【年(卷),期】2019(021)002【总页数】5页(P215-219)【关键词】中药药物相互作用; 中药; 转运体【作者】董仁超; 孟强【作者单位】大连医科大学药学院大连116044【正文语种】中文【中图分类】R284.1中药被广泛地用于治疗疼痛、心脏病、糖尿病和炎症等疾病，已成为补充和替代医学实践的重要组成部分[1]。

据报道，在美国16%接受处方药治疗的患者同时服用中药[2]。

随着中药和药物广泛的应用，中药-药物相互作用（Herbal-drug interactions，HDIs）受到人们的广泛关注。

一般来说，药物间存在2种相互作用：药效学和药动学的相互作用。

药效学方面的中药-药物相互作用表现为协同作用或拮抗作用。

例如，减肥药麻黄，由于麻黄碱类生物碱的交感神经效应，可以拮抗降压药的降压作用[3]。

药动学方面的中药-药物相互作用表现为中药或药物体内药代动力学的改变，其主要机制是转运体或代谢酶的表达或活性的改变。

本文主要总结转运体介导的中药和药物间相互作用。

转运体在中药和药物相互作用中，发挥着至关重要的作用。

到目前为止，有两类转运体超家族参与中药-药物间相互作用：ATP结合盒转运体（ATP-binding cassette,ABC）和溶质载体（solute carrier family,SLC）。

转运体存在于大多数组织中，在药物的吸收、分布和排泄过程中起着关键作用。

ABC转运体家族包括P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、多药及毒性化合物外排转运蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和多药耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRPs）等[4]。

老年护理学试题库及答案一、单选题（共100题，每题1分，共100分）1.养老机构老年人的心理需求特点，下列哪项不正确()A、性格开朗、积极B、自尊心强C、苦闷与自卑D、渴望亲情E、好胜心强正确答案：A2.老年骨关节病治疗措施中不正确的是A、休息、保护关节B、保守治疗无效可手术治疗C、避免过度活动或损伤关节D、更年期女病人可使用糖皮质激素减轻疼痛E、可使用抗炎镇痛药或理疗减轻疼痛正确答案：D3.老年保健的原则不包括A、区域化原则B、费用分担原则C、个体化原则D、注重整体观念原则E、功能分化原则正确答案：D4.老年人使用下列哪种药物不易引起体位性低血压A、利尿剂B、氨基糖苷类抗生素C、血管扩张药D、降压药E、三环抗抑郁药正确答案：B5.下列各项中不属于管理家庭药箱的方法是A、及时清除过期变质药物B、分类分开管理C、建立药品登记表D、尽量避免联合用药E、注意药品的储存条件正确答案：D6.关于老年退行性骨关节病的护理措施哪项不妥()A、适度活动B、更年期妇女可使用糖皮质激素减轻疼痛C、避免过度活动或损伤关节D、保持体重E、注意止痛药物的成瘾性正确答案：B7.下列关于中药服药方法的叙述，不正确的是A、安神药宜睡前半小时服B、滋补药宜空腹服C、催吐药宜傍晚服D、峻下逐水药宜清晨空腹服E、消导药宜饭后服正确答案：C8.肝脏是药物代谢的主要器官，老年人肝血流量和细胞量比成年人降低（）A、30%～50%B、65%～85%C、40%～50%D、20%～40%E、25%～45%正确答案：C9.病人李某，女性，75岁，胃癌晚期，表现为神志不清，肌张力消失，心音低纯，脉搏细弱，血压80/40mmHg,呈间歇呼吸，病人此时处于。

A、濒死期B、脑死亡期C、生物学死亡期D、临床死亡期E、生理学死亡期正确答案：A10.对在清醒状态下突然发生噎食窒息的患者，通常采用海姆立克急救法，不正确的是A、操作者帮助患者站立位并站在其背后，双手臂由腋下环抱患者腰部B、一只手握拳（将拇指握在手掌）置于患者腹部肚脐上方与剑突下方中间位置C、另一只手抓住所握拳头D、肘部张开E、用快速向上的冲击力挤压患者腹部一次正确答案：E11.关于老年人的药代动力学特点，描述正确的是A、脂溶性药物血浆半衰期缩短B、药物吸收率下降C、经肾排泄的药物消除速度加快D、水溶性药物血药浓度下降E、经肝代谢的药物血浆半衰期缩短正确答案：B12.王大爷，70岁，患有慢性支气管病史，胸部呈桶状胸。