药代动力学参数与PKPD理论介绍

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药物动力学(PK)与药效动力学

PD研究
评估药物的疗效和安全性，了解药物对生理功能的影响，确定药物的适应症和用法用量。源自新药临床试验中的PK/PD研究
VS
提供药物的吸收、分布、代谢和排泄数据，以及给药方案和剂量选择依据。
PD数据
提供药物的疗效和安全性数据，包括临床试验结果和不良反应监测数据，以支持新药的上市申请。
PK数据
新药上市申请中的PK/PD数据
药物吸收
研究药物在体内的吸收速率和程度，确定最佳给药途径和剂量。
药物分布
了解药物在体内的分布情况，预测药物在不同组织中的浓度和作用。
药物代谢
研究药物在体内的代谢过程，包括代谢产物的性质和作用。
药物排泄
研究药物从体内排出的途径和速率，评估药物的消除和半衰期。
新药临床前PK/PD研究
PK研究
通过临床试验，进一步了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供依据。
生物信息学
开发新型的生物传感器和检测方法，实现药物在体内实时动态监测，为个体化用药提供更精确的指导。
实时监测技术
利用体外实验模型模拟体内环境，提高PK/PD研究的可靠性和可重复性。
体外实验与体内实验相结合
PK/PD研究技术的发展
个体差异大，不同个体对药物的反应不同，需要更精确的预测和调整用药方案。
02
CHAPTER
药效动力学(PD)概述
药效动力学(PD)是研究药物如何产生预期效果的科学，主要关注药物在体内的效应和作用机制。
定义
通过药效动力学研究，了解药物如何与靶点结合并产生作用，预测药物在不同个体内的效果和安全性，为临床用药提供科学依据。
目标
定义与目标
药物与靶点的相互作用
药物通过与体内的靶点（如受体、酶或离子通道）相互作用，产生药理效应。

药物动力学常见参数及计算方法PKppt课件

MAT (mean adsorption Time) 是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.
7
模型的选择和拟合度问题
最小AIC (Akaike’s information criterion) 准则; F检验法
8
消除动力学模型
消除动力学（eliminationkinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：
决定用药间隔的半衰期: 一室t1/2,二室t1/2β,三室t1/2γ 现主张统一用t1/2z 终末半衰期
23
常见参数-体内总清除率
体内总清除率（total body clearance, TBCL, Cl）：等于代谢清除率加肾清除率。
TBCL=A/AUC
24
常见参数-生物利用度
生物利用度（bioavailability, F)：
其药代学特征是:静注的lnC-T曲线开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线
其药代参数是: Vm 最大消除速率,反映限速时的消除速率 Km 米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度
12
C-T曲线
线性 C-T图上恒
为曲线
ln C-T曲线
线性
lnC-T图上恒为直线
非线性 C-T图上直线为主,低段趋曲线
临床用药时应注意剂量调控.
15
药代动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积：（area under concentration-time curve, AUC）它可由积分求得，最简便的计算方法是梯形法，也可用样条函数法求得。
AUC0→t
AUC0→∞ = AUC0→t+Ct/λZ
AUC0→∞ 它是计算药物绝对生物利用度和相对生物利用
度的基础数值。

生理药代动力学模型在临床合理用药中的应用

生理药代动力学（PKPD）模型在临床合理用药中的应用生理药代动力学（PKPD）模型是一种数学模型，用于描述药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及药物效应与时间和剂量的关系。

在临床合理用药中，PKPD模型扮演着重要的角色，帮助医生和药师更好地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更个性化、更有效的治疗方案。

1. PKPD模型的基本原理PKPD模型基于对药物在体内的代谢动力学和药效动力学的定量描述，通过数学方程和模拟方法来模拟和预测药物在体内的行为。

PKPD模型通常包括生物利用度、分布容积、清除率等参数，可通过测定药物在体内的浓度-时间曲线和药效-时间曲线来建立。

2. PKPD模型在临床合理用药中的应用在临床合理用药中，PKPD模型可以帮助医生和药师做出以下决策：- 个体化给药方案：通过PKPD模型，可以根据患者的基因型、生理状况和病情特点，调整药物的剂量和给药间隔，以最大限度地发挥药物的疗效，同时减少药物的不良反应和中毒风险。

- 药物疗效预测：PKPD模型可以帮助预测药物的疗效持续时间、峰值效应和剂量-反应关系，从而指导医生调整治疗方案和监测疗效。

- 药物相互作用评估：PKPD模型可以模拟和预测药物之间的相互作用，包括药物的药代动力学相互作用和药效动力学相互作用，帮助医生了解不同药物联合应用的效果和安全性。

- 药物研发和审批：PKPD模型可以在新药研发和审批过程中，评估药物的药效和安全性，优化临床试验设计和药品标签说明，提高新药研发的效率和成功率。

3. 个人观点和理解在我看来，PKPD模型在临床合理用药中的应用，可以帮助医疗团队更全面、更系统地了解药物的药效和药代动力学特性，从而为患者提供更安全、更有效的治疗方案。

尤其是在个体化治疗和多药联合治疗方面，PKPD模型的应用将更加重要和必要。

未来，随着医学技术的进步和个体化医疗的普及，PKPD模型在临床合理用药中的作用和意义将会得到更多的认可和发展。

PKPD相关参数对于合理用药的意义

（一）. 时间依赖性抗生素
1、短 PAE 时间依赖性：青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、复方磺胺甲恶唑、克林霉素类； 2、长 PAE 时间依赖性：四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、新型大环内酯类 (阿奇霉素)。

时间依赖性抗菌药物
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC

2、血药浓度一时间曲线下面积 (AUC)

定义：由浓度-时间曲线和横坐标围成的面积称为曲线下面积，即AUC,其是血药浓度随时间变化的积分值，反应一段时间内，吸收到血中的相对累积量。

3、抗菌药物的最低抑菌浓度 (MIC) ：抗菌药物能抑制细菌生长的最低浓度。

4、24 小时 AUC 与 MIC 的比率 (24 小时 AUIC)：浓度依赖型抗菌药物,其杀灭致病菌的效果主要取决于24小时用药时曲线下面积 AUC与最小抑菌浓度（MIC）的比值，以及血药浓度峰值（Cmax）与MIC的比值。
临床上采用的给药方案

浓度依赖性抗生素的杀菌作用与药物浓度成正比，一般采取一日剂量，一次给药。

谢
谢

对于这类抗菌药物如随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的丁＞MIC 百分率，此时非但不能将细菌杀死（这时药物浓度可能长期处于使细菌亚致死水平），反而可使细菌菌株产生选择耐药，导致细菌耐药性的产生。时间依赖性抗菌药物半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC 的时间延长，达到最佳疗效；
结合以上抗菌药物药效学的特点，合理、科学地使用时间依赖性抗菌药物的关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，即使用药物后的 24 小时内有 40％一 60％的时间体内血药浓度超过致病菌的 MIC 时抗菌疗效最佳。临床上每日多次（2 一 4 次）给药可达到此目的，对于有较高 MIC 的病原菌甚至需采用持续静脉输注的办法。

药动学与药效学理论的简介

基本概念
时间依赖性与浓度依赖性
根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分为时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物浓度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密切
基本概念
重要的PK/PD参数
Cmax
MIC
T>MIC
抗生素的PK/PD分类
以头孢呋辛不同给药方案为例计算 T>MIC
头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L· kg-1
T>MIC = ln
Dose V· MIC
T1/2 × ln2 ×
100 DI
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC % 750mg/Q8h MIC=4 MIC=6 MIC=8 1125mg/Q12h 2250mg/Qd
喹诺酮类抗生素的给药方案
基于MIC控制感染，根据MPC和MSW阻断第一步耐药突变。
通过使血浆药物浓度迅速达峰，减少在MSW中的时间，并使其余治疗时间血药浓度在MPC之上。选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
MIC(mg/L) 莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd MPC(mg/L) 达稳后Cmax mg/L 达稳后Cmin mg/L
单室模型第一天给药
1500mg/Qd方案 K0=62.5mg· h-1
750mg/Tid方案
lnC=-kt+lnC0
β-内酰胺类给药方案的制定
头孢曲松的给药方案
头孢曲松 T1/2=6.5~8.9h 敏感菌的MIC
对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90 介于0.12～0.25mg/L之间。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。

[医学]抗菌药物PKPD

（Fractional inhibitory concentration index）
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线
抗菌药物PKPD
内容简介
抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不药物的药代动力学(PK)
1.吸收：吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等
时间依赖性（短PAE）
Time above the MIC
>45% interval
时间依赖性（长PAE）
24-hr AUC/MIC
浓度依赖性（长PAE）
Cmax /MIC (>8~10) 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯（除阿奇霉素）、林可霉素阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、替加环素、达托霉素
PA抗E菌更药必新物须了对高其传于作统M用的I靶C认水细为菌平抗特的菌有给的药药效物模应血式。药浓度
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有
延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、Kcs、PAE等为指导。

《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点

《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。

在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。

第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。

2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。

3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。

4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。

二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。

2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。

3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。

4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。

6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。

7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。

PKPD理论

1、血药峰浓度（Cmax或Ppeak）:指给药后所能达到的最高血药浓度。
2、达峰时间（tmax或tpeak）：指给药后达到血药峰浓度所需的时间。
3、药-时曲线：是指药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，该曲线下面积即为药-时曲线下面积（AUC）。 4、生物利用度（F）：指药物吸收进入血液循环的速度和程度，一般采用 Cmax和tmax表示吸收速度，AUC表示吸收程度。 5、半衰期(t1/2):指药物自体内吸收、分布、消除一半所需的时间，有吸收半衰期（t1/2ka）、消除半衰期（t1/2ke）等。肾功能减退患者使用主要经肾排泄出的药物是t1/2可明显延长，使药物在体内蓄积。 6、表观分布容积（Vd）：指血药浓度与给药剂量或体内药量间的一个比值，与人体体液的真实容积无关，无直接的生理意义。 7、清除率（Cl）：指药物经肾、肝、肺和皮肤等各途径自体内清除的速率。肾功能损害时某些经肾排泄的药物清除率明显降低，清除减慢。
4、防突变浓度（MPC）：指防止耐药突变株被选择性富集生长所需的最低抗菌药物浓度。 5、突变选择窗（MSW）：指MIC与MPC之间的浓度范围。 6、选择指数（SI）：指MPC与MIC的比率。SI值越大，说明抗菌药的防突变能力越低；SI值越小，说明抗菌药的防突变能力越强。
7、抗菌药物折点：折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验方法的不同，折点可用浓度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。“折点”有多种解释：(1) 野生型折点指用于区分野生株菌群、获得性或选择性耐药菌群的MIC界值，有时也称为微生物学折点； (2)临床折点：用于区分预后良好的感染病原菌和治疗失败的感染病原菌，临床折点来源于感染患者的前瞻性临床研究；(3)PK/PD折点：来源于感染动物模型，并依据抗菌药物的PK/PD参数，通过数学或统计学方法推广至临床。

药物代谢动力学第十五章pk-pd的相互关系

03
PK-PD模型的应用：通过建立PK-PD模型，可以定量描述药物在体内过程与药效之间的关系，为药物研发、临床试验和临床用药提供重要支持。
02 PK-PD模型基础
02 PK-PD模型基础
PK模型
药物吸收
描述药物从给药部位进入体循环的过程，包括吸收速率和吸收程度。
药物分布
描述药物在体内的分布情况，包括药物与血浆蛋白结合、组织分布等。
01
药物相互作用机制
结合PK-PD数据和体外实验，揭示药物相互作用的机制，为药物设计和改造提供依据。
01
PK（药物代谢动力学）与PD（药效动力学）的定义：PK研究药物在体内的浓度随时间变化的过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等；PD研究药物与机体相互作用所引起的生物效应及其机制。
02
PK-PD关系的意义：PK-PD关系研究将药物的浓度与其所产生的生物效应联系起来，有助于深入了解药物的作用机制，为临床用药提供科学依据。
03 PK-PD关系类型
03 PK-PD关系类型
直接效应模型
01
定义
直接效应模型描述的是药物浓度与其在靶部位产生的效应之间的直接关
系。
02 03
特点
在直接效应模型中，药物的效应与其血浆或组织浓度呈线性或非线性关系，且通常具有一个明确的阈值浓度，只有达到或超过这个浓度时药物才会产生效应。
应用
02
PK-PD关系的意义：PK-PD关系研究将药物的浓度与其所产生的生物效应联系起来，有助于深入了解药物的作用机制，为临床用药提供科学依据。
03
PK-PD模型的应用：通过建立PK-PD模型，可以定量描述药物在体内过程与药效之间的关系，为药物研发、临床试验和临床用药提供重要支持。

抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介

给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。

抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介ppt课件

美平的总给药量较少（13g vs 18g；p＜0.05）
有效率与1g, q8h相同
24
Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70.
碳青霉烯类（长PAE）
美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度
理论上可以延长给药时间，但很多研究结果表明，通过增加给药次数或延长滴注时间可以得到更好的治疗效果，因此现在很多指南在重症患者/多重耐药菌感染时推荐美罗培南滴注持续时间3小时，亚胺培南2小时，或者泵入给药。

推荐： 100mg，q12h
MRSA
200
鲍曼不动
多耐药鲍曼
15~16
/
100mg，q12h
首剂200mg po，随后50mg q6h
32
6. 甘氨酰环素类（替加环素）

属于有一定PAE的时间依赖性抗菌药物。疗效相关参数： AUC0~24/MIC
靶值：17.9

替加环素的血浆蛋白结合率为71%~89%，
6
相关参数生物利用度F、达峰时间Tmax、血药浓度C 等表观分布容积Vd、蛋白结合率PB
消除半衰期T1/2、清除率CL
药代动力学（PK）
常见药物的清除途径
7
药代动力学（PK）——相关参数
Tmax
Cmax：峰浓度 Tmax：达峰时间 AUC：浓度-时间曲线（曲线下面积） Vd：表观分布容积（药物达动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值，与药物的脂溶性及蛋白结合率密切相关） T1/2：消除半衰期 CL：清除率：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净

%T>MIC：为40％～50％

Chapter 3. 药代动力学PKPD( DMPK)

远端小管的重吸收（不带电荷的药物，重回血液），取决于脂溶性， pKa和尿液pH ，药物浓度差
2. 药物经胆汁排出（粪便）具有极性基团，较高的分子量（>300Da）
3.4 结构与代谢(Metabolism)
药物在体内酶作用下，结构发生变化的过程：药物代谢（生物转化）
Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，对药物分子通过氧化、还原、水
3.4.4 含O化合物的氧化
NH
O CH3
NH
O CH3
H3C
O
HO
Paracetamol 解热镇痛作用更强已完全代替phenacetin
phenacetin
醇和醛的氧化
CH3 O HO
O
H N CH3
O
H N CH3
生成相应的羰基化合物（醛、羧酸） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH 乙醛大量积聚和体内大分子生成加成物，引起细胞毒性、肝脏毒性
消化道的吸收：口腔：亲脂性药物可舌下用药，于口腔粘膜吸收，直接进入血液循环胃：弱酸性药物水杨酸，游离酸小肠：大多数药物大肠和直肠
O O OH CH3 CH3 HO O O HO O CH3 HO O H HO O O H OH CH3 CH3 H
肝肠循环（长效 vs 蓄积中毒）
门静脉
H N NH O O S H3C O
NH2 N O ATP
2+
N N O Mg
2+
+
O
-
S O
O
-
Mg
O PPi
O P O HO O
N
+
O
-

PKPD理论及其应用

抗菌药物
β-内酰胺青霉素头孢菌素碳青霉烯
庆大霉素喹诺酮四环素多粘菌素
PK/PD 指数
f % T>MIC f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
目标值
50 ~ 60 60 ~ 70 40 ~50
10 125 25 27.6 ~ 45.9
PK/PD 指数 (如, AUC/MIC )
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的AUC/MIC与生存率之关系
（％） 100
80
Mortality
60
40
20
0
1
2.5
5
10
25
50
100
24 Hr AUC/MIC
（W. A. Craig）
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
药物自体内消除半量所需时间吸收半衰期(T1/2ka) 分布半衰期(T1/2α) 消除半衰期 (T1/2ke、T1/2β、T1/2λz )
主要药动学参数
分布容积 (apparent volume of distribution, Vd)
药物在体内分布房室的大小，表观分布容积
清除率 (clearance, CL)
drug Serum Concentration－(μg/ml)
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0
Maximum Serum Drug Concentration
Peak of Serum Concentration
中毒浓度

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• 约需5个t1/2达到Css； • 此时：RE = RA • 改变D或τ，Css都会改变，但达到Css的时间不变。
▪一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化：
多次给药的时量关系的规律总结
• 一次用药后，经过5个t1/2，体内药物基本消除。 • 连续多次给药，只要用药剂量和间隔不变，经过该药物的5个t1/2达到Css。 • 分次给药时，血药浓度有波动，有峰值Cssmax，谷值Cssmin，单位时间内的药量不变，分割给
药代动力学参数与PKPD理论介绍
廖叶权
Contents
1 药代动力学参数介绍 2 PK/PD理论介绍
药代动力学参数介绍
吸收过程相关参数
• 血药浓度—时间曲线下面积AUC • 达峰时间Tmax • 峰浓度Cmax • 生物利用度F
MTC
MEC
• 吸收进入血液循环的相对数量和速度
• 吸收相对数量用AUC • 吸收速度通过Cmax，Tmax来估算
分布过程相关参数
• 表观分布容积（Vd）
• 体内药物总量待平衡后，按血药浓度计算所需的体液总容积。 • X：体内药物总药量；C：血药浓度
分布过程相关参数
• 若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小（主要分布在血浆中）
若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大（主要分布在组织中）
• Vd是假想容积，不代表生理容积，但可看出药物与组织结合程度。
最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予维持量，首剂加倍
PK/PD理论介绍
PK/PD
• 临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时
一级动力学消除
零级消除
•消除速率与血药浓度无关，属定量消除 •无固定半衰期 • 血药浓度用真数表示时量曲线呈直线 •当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，
多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。
总体清除率（clearance，Cl)
单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：ml/min or L/hr)
分布过程相关参数
60kg正常人，体液总量36L(占体重的60%) ，其中血液 3.0L(占体重的5%)，细胞内液24L(占体重的40%)，细胞外液12L(占体重的20%)
• 若Vd<3L，说明只分布在血管中，如酚红 • 若Vd≤36L，说明分布在体液中 • 若Vd≥100L，说明与组织特殊结合
瑞舒伐他汀的分布容积约为134L,说明了什么？
当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。
半衰期（half-life，t1/2）
• 经过5个半衰期，血浆中药物基本完全从体内消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消除途径而发生改变
• 多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则5个半衰期后可达稳态血药浓度。
绝对生物利用度口服等量药物AUC
F= 静注等量药物AUC
× 100%
所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是1；而若是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于1。
相对生物利用度
F=
受试制剂AUC 参比制剂AUC
× 100%
相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利用度，其他处方可以一种已确定的标准，或是经由其他方式服用。
计算公式：
总体清除率
• 表示药物消除速率的另一种方法。
• 指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和
Cl k Vd
Cl
D AUCD c0 / kFra bibliotekk Vd
Cl ClH ClR ClOther
稳态血药浓度
药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高、当给药速度和消除速度达平衡时，血药浓度稳定在一定的水平的状态，即Css。
负荷量(loading dose)
使血药浓度立即达到（或接近）Css的首次用药量。当已确定每次固定给药量（维持量）时：
loading dose= Amax （或Amax/F）当希望达到某有效浓度时：
loading dose= 靶浓度（Css)×Vd/F
如用药间隔时间为t1/2 ，则负荷量为给药量的倍量。
药次数越多，波动越小，静脉滴注无波动。 • 单位时间内给药总量不变时，达坪值时间和用药间隔τ和/或用药剂量D无关，都是经过5个t1/2。 • 间隔不变，坪值高度与剂量成正比；
• τ不变，D ↑→Css ↑
• 剂量不变，坪值高度与给药间隔成反比。 • D不变， τ ↑ → Css ↓； τ ↓ → Css ↑
k
k
• 一级消除
t1 / 2 C 0 0.5C 0
2k
k
零级消除
半衰期（half-life，t1/2）
Give 100 mg of a drug
1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….….. 12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 6 half-lives …………. 1.56
左氧氟沙星口服或静注后平均血浆血药浓度-时间曲线
生物利用度F
F Fab FI FH
ab：通过胃肠粘膜； I：肠内避开首关效应； H：肝脏内避开首关效应
首关消除（First Pass Elimination） (First Pass Metabolism ,First Pass Effect）
• 半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，与人体的病理/生理状态有关。
一级消除
➢一级动力学消除时量曲线
一级消除
• 一级消除动力学特点：
• 血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除 • 有固定半衰期，与浓度无关 • 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 • 绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按
消除过程相关参数
• 半衰期 • 清除率 • 消除动力学
• 一级消除动力学 • 零级消除动力学
半衰期（half-life，t1/2）
• 通常指血浆消除半衰期。 • 药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间。 • 是表达药物在体内消除快慢的重要参数
ln 2 0.693
t 1 / 2