免疫吸附治疗儿童重症系统性红斑狼疮的共识解读主要内容(全文)

免疫吸附治疗儿童重症系统性红斑狼疮的共识解读主要内容（全文）
中国医师协会儿科医师分会血液净化专业委员会于2018年8月发布了《儿童血液灌流临床应用专家共识》，这是国内首个关于儿童血液灌流治疗的专家共识。

免疫吸附作为一种特殊的血液灌流模式，在儿童重症系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的治疗上取得了一定疗效；但目前并无免疫吸附治疗儿童重症狼疮的前瞻性随机对照研究。

为了更好地理解和把握免疫吸附治疗儿童重症SLE的指征及时机，避免治疗的过度及不足，本文对免疫吸附治疗儿童重症SLE的共识部分做一简要解读。

1 SLE概述
SLE是一种可以累及多系统的慢性自身免疫性疾病。

在世界范围内，每10万儿童发病率为0.3～0.9人[1,2,3]。

美国及韩国的报道显示，相比于成人，儿童起病的SLE往往有更严重的临床表型，病死率及疾病活动指数均高于成人[4,5,6]，而中国的多中心数据显示：儿童的疾病活动指数及存活率与成人相比差异无统计学意义[7]。

狼疮性肾炎是SLE常见的并发症，亚洲人SLE发生肾炎可高达50%[8]，狼疮性肾炎与存活率相关，无肾炎的SLE 10年存活率为94%，而有肾炎者仅为88%[9]。

尽管应用环磷酰胺等免疫抑制剂使SLE的预后大为改善，但仍有约20%的狼疮性肾炎患者在10年间进展到了终末期肾病[10]。

难治性狼疮、对于传统药物耐药或禁忌的狼疮、危及生命的严重狼疮对临床工作提出了挑战。

2 难治性狼疮、重型SLE、狼疮危象的定义
难治性狼疮[11]：对于狼疮性肾炎，难治性可定义为进行性的肾功能损害，持续性肾病水平蛋白尿，在12个月未达到部分缓解或24个月未达到完全缓解。

而对于其他系统表现的SLE，目前无统一的定义。

重型SLE[12]：是指狼疮累及重要脏器，任何系统的英国狼疮评估小组(BILAG)评分至少1个系统为A类(疾病重度活动)和(或)>2个系统达到B 类者(疾病中度活动)，或SLE疾病活动指数(SLEDAI)≥15分。

狼疮危象[12]：是指急性的危及生命的重症SLE。

如急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎或肺出血、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。

需指出，狼疮疾病活动性与病情严重性并不是相同的概念。

对于SLE 患者，需从活动性及严重性全面评价。

对于单一器官的严重损害可能不满足重症活动的分数，但可以危及生命。

3 免疫吸附治疗狼疮的机制
尽管SLE的发病机制尚未完全清晰，但大量的证据[13,14,15]表明了大量的自身抗体特别是抗核抗体及免疫复合物在其中发挥了重要作用。

由此，治疗SLE的策略是使用药物抑制自身抗体的生成和通过血液净化清除自身抗体及免疫复合物。

治疗SLE常用的血液净化方式主要有血浆置换及免疫吸附(immunoadsorption)。

免疫吸附疗法将高度特异性的抗原、抗体或有特定物理化学亲和力的物质(配体)与吸附材料(载体)结合制成吸附剂(柱)，选择性或特异地清除血液中的致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。

目前，常用的免疫吸附剂配体物质有A蛋白、特定的抗原
(DNA)、特定的抗体(如多克隆抗人IgG抗体、抗C1q抗体)、色氨酸、苯丙氨酸等。

蛋白A免疫吸附的原理是应用葡萄球菌细胞壁上的蛋白A作为配体，其氨基末端的Fc结合区与自身抗体(主要是IgG型)及循环免疫复合物(CIC)的Fc段特异性结合，从而清除免疫复合物。

色氨酸及苯丙氨酸吸附柱是利用疏水亲和作用与免疫球蛋白结合从而清除抗体。

DNA免疫吸附柱是用小牛胸腺提取的DNA作为配体，而抗ds-DNA抗体无种属特异性，从而利用抗原抗体反应特异性清除抗ds-DNA抗体。

4 免疫吸附在SLE中的应用
国外的研究显示：在环磷酰胺耐药或禁忌时，免疫吸附联合糖皮质激素等药物治疗重症狼疮显示了良好的效果[16,17,18,19,20]，表现为疾病部分或完全缓解，SLEDAI评分下降，ANA滴度下降及尿蛋白下降。

国内儿科早在2007年开展了DNA免疫吸附治疗重症狼疮，该研究表明DNA 免疫吸附能迅速清除ANA及抗ds-DNA，降低活动度，具有良好的安全性[21]。

一系列的短期疗效观察发现：对于重症狼疮，传统药物治疗基础上联合免疫吸附治疗，患者病情迅速稳定，疾病活动性迅速下降，ANA 及抗ds-DNA滴度迅速下降，从而顺利度过免疫风暴期[22,23,24,25,26]，当然这些研究主要为免疫吸附前后的自身对照，疗效分析不能完全归因于免疫吸附作用。

采用历史对照的非随机回顾性病例研究发现[27,28,29]，免疫吸附联合传统药物治疗SLE，比单纯药物治疗组更有效，并且免疫吸附后肾脏肌酐清除率明显提升(治疗后2～4周)[28]，而这一效应在其他药物治疗组中没有发现。

关于免疫吸附治疗SLE的长期效应研究较少，有研究认为这一效应在12个月仍有体现[28]。

国内的研究采用历史对照发现，随访至44个月时，免疫吸附联合传统药物治疗SLE，其病死率较单纯药物治疗组明显减少，而恢复工作能力者的比率明显升高[29]。

上述研究均为短期免疫吸附治疗SLE的疗效观察，在两项长期免疫吸附的研究中(长达1年至10年)，长期免疫吸附的额外益处更加明显[16,17]。

Stummvoll等[17]纳入11例环磷酰胺耐药或禁忌的SLE患者，经过≤1年的免疫吸附，初始3个月为(2.1±0.7)次/周，3～12个月为(0.7±0.2)次/周，并联合糖皮质激素等药物治疗，患者平均尿蛋白水平、平均SLEDAI评分及平均ds-DNA抗体水平较基线水平有显著下降，但仍有5例未达缓解标准。

这11例患者接着进行了延长免疫吸附治疗，平均长达(6.4±3.5)年，平均每人进行(192±89)次免疫吸附，其中有4例治疗长达10年。

在延长免疫吸附治疗后，11例患者全部达到完全缓解标准，而感染、肿瘤、过敏等风险并无增加。

尽管长期免疫吸附可能带来额外的收益，但考虑到患者的接受性及经济负担，显然长期免疫吸附不能作为常规治疗。

儿童血液净化专业委员会组织就SLE进行回顾性调查，22家医院提供有效病例127例，41例患儿应用DNA免疫吸附治疗106次，平均吸附2.59次。

结果显示：DNA免疫吸附治疗后SLEDAI评分、ANA滴度、抗ds-DNA抗体、免疫球蛋白明显下降，补体回升，提示DNA免疫吸附对减轻"免疫风暴"有一定疗效[30]。

5 免疫吸附治疗SLE时机的选择
在难治性狼疮、传统药物禁忌的狼疮(如结核、怀孕)及狼疮危象时，采用免疫吸附治疗似乎有一定的天然合理性。

在重症SLE，免疫吸附治疗的时机及指征较难把握：一方面，目前国际上尚无免疫吸附治疗重症SLE远期预后的RCT研究；另一方面，目前没有准确的方法来预测初发的SLE 对传统药物的反应情况。

一部分重症SLE经药物治疗便可迅速缓解，但若重症SLE在6～12个月评估未达标或耐药后再实施免疫吸附，显然时机过晚。

准确地早期识别出传统药物耐药的SLE，对于SLE的治疗有重要意义，也是未来医学研究的一个方向。

需指出，免疫吸附只是暂时性清除自身抗体及免疫复合物，故作为二线治疗，需同时应用激素及免疫抑制剂减少致病性自身抗体生成，防止疾病的反复。

结合流调结果、目前的文献及我国儿童血液净化共识专家组的多次研讨，当SLE出现如下表现时，在基础治疗的基础上，可考虑免疫吸附治疗：(1)危及生命的重症SLE；(2)自身抗体高滴度的重症活动性狼疮；(3)自身抗体高滴度的重症活动性狼疮；(4)对糖皮质激素或(及)免疫抑制剂治疗无效或有应用禁忌者。

推荐每2～3天进行免疫吸附1次，根据病情及活动性，一般进行3次左右。

6 吸附柱的选择
由于研究者使用不同的吸附柱及不同的疗程，故很难对吸附柱的效率做一荟萃分析，几种高效吸附柱(蛋白A吸附柱、多克隆抗人IgG抗体吸附柱、合成肽Gam146吸附柱)均可有效吸附自身抗体及免疫复合物[31,32]。

国内学者对比研究了蛋白A吸附柱、苯丙氨酸PH-350吸附柱、DNA免疫吸附柱三种吸附柱治疗SLE的疗效，结果提示三种吸附柱中，蛋白A吸附柱清除免疫球蛋白的效率最高，随访至1年时缓解率最高[24]。

但需注意的是，DNA免疫吸附是特异性地吸附患者的抗DNA抗体，故不适用于抗ds-DNA抗体阴性的患者。