阿立哌唑口腔崩解片在健康人体的生物利用度
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Ｖ０１．２２Ｎｏ．５Ｓｅｐ．２００６（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１０３）阿立哌唑口腔崩解片在健康人体的生物Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ余勤１，苗佳２，梁茂植１，罗柱２，秦永平１，吴淞泽２，邹远高１，南峰１，向瑾１（四川大学华西医院，１．临床药理研究室；２．１临床药理研究所，四川成都６１００４１）ＹＵＱｉｎｌ，ＭＩＡＯＪｉａ２，ＬＩＡＮＧＭａｏ—ｚｈｉｌ，ＬＵＯＺｈｕ２，ＱＩＮＹｏｎｇ—ｐｉｎ９１，ＷＵＳｏｎｇ—ｚｅ２，ＺＯＵＹｕａｎ—ｇａ０１，ＮＡＮＦｅｎ９１，ＸＩＡＮＧＪｉｎｌｆＪ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏ—ｇＹ；２．ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏ—ｇＹ，ＷｅｓｔＣｈｉｎａＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｉｃｈｕａｎＵ－ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）收稿日期：２００５—１０—０９修回日期：２００６—０４—２０作者简介：余勤（１９６９一），女，讲师，主要从事药代动力学研究通讯作者：梁茂植，研究员Ｔｅｌ：（０２８）８５４２２７０９Ｅ—ｍａｉｌ．ｆｉｓｈ６９＠ｍａｉｌ．ｃｈｉｎａ．ｃｏｍ利用ｔａｂｌｅｔ度圈ｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ摘要：目的研究阿立哌唑口腔崩解片（抗精神病药）的生物利用度。
方法用随机自身交叉实验设计，２４名男性健康受试者先后单剂量口服阿立哌唑口腔崩解片（试验制剂）及阿立哌唑片（参比制剂）２０ｍｇ，用高效液相色谱一紫外检测法测定血浆中阿立哌唑浓度，用ＤＡＳ１．０药代动力学程序处理血药浓度经时变化数据。
结果单剂量口服试验制剂和参比制剂各２０ｍｇ后的ＡＵＣｏ一。
分另４为（２５２０．６±２００２．５），（２３２９．３±１７７１．０）斗ｇ・ｈ・Ｌ一１；ＡＵＣｏ一。
分另０为（２７９７．０±２０９６．７），（２７４２．９±１８４２．２）Ｉｘｇ・ｈ・Ｌ～；Ｃ。
分另０为（６２．３±３７．８），（５６．８±２０．８）灿ｇ・Ｌ～；ｆ一分别为（４．５４－１．０），（４．４４－０．９）ｈ。
２制剂比较均无显著性差异（Ｐ＞０．０５）。
以阿立哌唑片为参比，口腔崩解片的相对生物利用度为（１１１．６４－４３．１）％。
结论２种制剂具有生物等效性。
关键词：阿立哌唑Ｅｌ腔崩解片；生物利用度；高效液相色谱一紫外检测法中图分类号：Ｒ９６９．１；Ｒ９７１．４１文献标识码：Ａ文章编号：１００１—６８２１（２００６）０５—０３４５—０４Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｗｅｎｔｙ—ｆｏｕｒｈｅａｌｔｈｙｍａｌｅｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄｉｎａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅｓｕｂｊｅｃｔｓｏｒａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅｏｆ２０ｍｇａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓ（ｔｅｓｔ）ｏｒ２０ｍｇａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｔａｂｌｅｔｓ（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）．ＴｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｉｎｐｌａｓｍａｗｅｒｅａｓｓｅｓｓｅｄｗｉｔｈＨＰＬＣ——ＵＶｍｅｔｈｏｄａｎｄｄａｔａｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄａｕｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙｗｉｔｈＤＡＳ１．０Ｐｈａｒｍａ—ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｇｒａｍ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎ－ｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓｗａｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｔｅｓｔａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇ：ＡＵＣｏ—ｔｗｅｒｅ（２５２０．６±２００２．５），（２３２９．３４－１７７１．０）斗ｇ－ｈ・Ｌ“（Ｐ＞０．０５）；ＡＵＣｏ一。
ｗｅｒｅ（２７９７．０４－２０９６．７），（２７４２．９±１８４２．２）Ｉｘｇ．ｈ．Ｌ～；Ｃ。
，ｗｅｒｅ（６２．３４－３７．８），（５６．８±２０．８）肛ｇ．Ｌ叫（Ｐ＞０．０５）；ｔ。
；ｗｅｒｅ（４．５４－１．０），（４．４±０．９）ｈ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆａｒｉｐｉ—ｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓｗａｓ（１１１．６４－４３．１）％．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔｓｓｈｏｗｅｄｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｃｏｎ・ｐａｒｅｄｗｉｔｈａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｔａｂｌｅｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｏｒａｌｌｙｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇｔａｂｌｅｔ；ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＨＰＩ￡一Ｉ『ｖ阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，ＡＬＰ）为第２代非典型抗精神病药物，属喹诺酮类衍生物，其适应症为各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障中国临床药理学杂志第２２卷第５期２００６年９月（总第１０３期）碍。
本品为多巴胺Ｄ：受体部分激动剂，作用机制与已上市的典型及非典型抗精神病药的完全不同。
临床研究证实¨．２Ｊ，阿立哌唑副作用较小，１２１服阿立哌唑片后３～５ｈ达峰值血药浓度，组织分布广泛，血清蛋白结合率＞９９％，平均消除半衰期约５０—７５ｈ，临床推荐使用剂量为每次１０～３０ｍｇ。
本文用高效液相色谱法测定２４名健康男性志愿者口服阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑片后的血药浓度，以研究阿立哌唑口腔崩解片在健康人体内的相对生物利用度，并对２药的生物等效性进行评价。
材料、对象与方法１药品、试剂与仪器试验制剂：阿立哌唑口腔崩解片，规格：每片１０ｍｇ，批号：２００４１２０１，中国医药研究开发中心有限公司和成都大西南制药股份有限公司研制；参比制剂：阿立哌唑片，规格：每片５ｍｇ，批号：０４１１０１，成都大西南制药股份有限公司研制生产；阿立哌唑（对照品），纯度：９９．７％，批号：０４０６０１，成都大西南制药股份有限公司提供；海柯皂苷元对照品（内标），四川Ｉ大学华西药学院提供。
甲醇和二氯甲烷为色谱纯，购自美国ＴＥＤＩＡ公司；醋酸铵为分析纯，购自成都科龙化工试剂厂；氢氧化钠为分析纯，购自重庆化学试剂厂；纯净水由ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＲｉｏｓＴＭ型纯水器制备。
ＬＣ一２０１０ＥＨＴ系列ＨＰＬＣ仪，含系统控制器、四元低压梯度输液泵、全自动进样器、柱恒温箱、可变波长紫外检测器、ＣｌａｓｓＶＰ色谱数据工作站，日本岛津公司产品。
２试验对象２４名健康男性志愿者，平均年龄：（２８．０±３．７）岁，平均体质量：（６０．２±５．２５）ｋｇ，平均身高：（１．６８±０．０５）ｍ；健康检查正常。
受试前２周内，受试者未服用任何药物，且均无烟酒嗜好。
签署知情同意书。
３分组与给药用单中心随机自身交叉前后对照试验方案。
随机分为２组，分别交叉口服口腔崩解片（试验制剂）和普通片剂（参比制剂）２０ｍｇ，清洗期为４周。
每次于试验前晚７时后，禁食、不禁水过夜。
试验当日服药１ｈ后，可饮水１００ｍＬ；４ｈ后，统一进低脂清淡饮食。
试验期间，禁止剧烈活动，禁止吸烟、饮茶、饮用含酒精、咖啡因及碳酸类饮料，禁用一切非试验药物。
４血样采集受试者于服药前（０ｈ）及服药后１，２，３，３．５，４，４．５，５，５．５，６，７，９，１２，２４，４８，７２，１２０，１６８，２１６ｈ各采静脉血４ｍＬ，共１９次（含空白血样）；血样均经肝素抗凝，３０００ｒ・ｍｉｎ‘１离心１０ｍｉｎ，分取血浆后，置一３０℃低温冰箱保存，备测。
５血药浓度测定５．１色谱条件分析柱：ＮｕｃｌｅｏｄｕｒＣｌ８（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ，５Ｉｘｍ），柱温：３５ｃＣ；流动相：甲醇一０．０２ｍｏｌ・Ｌ叫醋酸胺（氨水调ｐＨ９．９）（９２：８）；流量：１ｍＬ・ｒａｉｎ～；紫外检测波长：２５４ｎｍ。
５．２标准曲线制备取空白血浆０．５ｍＬ共８份，分别加入阿立哌唑标准系列工作液０．１ｍＬ，使各管血浆浓度分别为６．２５，１２．５，２５，５０，１００，２００，４００，８００ｔｘｇ・Ｌ一；再加入内标工作液（含海柯皂苷元４００ｎｇ）０．１ｍＬ，漩涡｛昆匀；加入１ｔｏｏｌ・Ｌ。
１ＮａＯＨ液０．１ｍＬ，漩涡混匀后，加入二氯甲烷萃取液３ｍＬ；漩涡萃取６ｍｉｎ，２５００ｔ・ｍｉｎ。
１离心１０ｍｉｎ，抽弃上层液，将下层二氯甲烷液转移至尖底玻璃试管内，置３８℃水浴中，通空气流挥干，残渣溶于甲醇０．１２ｍＬ中，漩涡混匀３ｒａｉｎ；分装入全自动进样器，进样０．１ｍＬ。
记录阿立哌唑和内标的色谱峰高，以２者的峰高比（Ｙ）对应其浓度（Ｘ）进行线性回归，得阿立哌唑血浆标准曲线回归方程：Ｙ＝０．００９Ｘ一０．００９（１＝０．９９９９）。
在６．２５～８００Ｉｘｇ・Ｌ一内，阿立哌唑血药浓度与峰高比之间有良好线性关系。
以信噪比≥１０计，阿立哌唑最低检测浓度为６．２５Ｉｘｇ・Ｌ～。
５．３特异性空白血浆、空白血浆加阿立哌唑和内标、受试者血浆样品色谱图见图１，阿立哌唑及内标的保留时间分别为５．８ｍｉｎ和６．３ｍｉｎ。
结果表明，血浆杂质不干扰药物及内标色谱峰。
５．４精密度与回收率取用空白血浆配制的含阿立哌唑４种浓度的样品各０．５ｍＬ，分别进行方法回收率、萃取回收率、日内精密度及日间精密度测定，结果见表ｌ。
Ｔａｂｌｅ１．Ｒｅｃｏｖｅｒｙ．ｉｎｔｅｒ—ｄａｙＲＳＤａｎｄｉｎｔｒａ—ｄａｙＲＳＤｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅｉｎｐｌａｓｍａＣｂｉｎＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ３４７Ｖ０１．２２Ｎｏ．５Ｓｅｐ．２００６（ＳｅｒｉａｌＮｏ．１０３）５．５样品稳定性对比测定了在一３０％贮存１，８，１５，３８天的血浆样品，结果表明，血浆样品在一３０％保存３８天，阿立哌唑浓度无明显变化（ＲＳＤ＜１０）；对比测定了反复冻融０，１，２次的样品，结果表明，冻融和室温放置对测Ａ定结果无明显影响（ＲＳＤ＜１０）；对比测定了样品处理完后立即溶解进样与溶解后放置２，６，１２ｈ进样，结果表明，溶解放置１２ｈ内，进样对阿立哌唑测定结果无影响（ＲＳＤ＜１０）。
ＣＦｉｇｕｒｅ１．ＣｈｍｍａｔｏｇｒａｍｓｏｆａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅａｎｄｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄＡ．Ｐｌａｍａ；Ｂ．Ｂｌａｎｋｐｌａｓｍａｓｐｉｋｅｄｗｉｔｈａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅａｎｄｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ；Ｃ．Ｈｕｍａｎｓａｍｐｌｅａｆｔｅｒｏｒａｌａｄｍｉｎｉｄｔｒａｔｉｏｎ２０ｍｇａｒｉｐｉｐｒａｘｏｌｅ１．Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ；２．Ｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ６数据处理用中国药理学会编制的实用药代动力学计算程序ＤＡＳ１．０计算ＡＵＣ；Ｃｍ，、ｔ。
