脊髓小脑性共济失调3型的临床特征和基因诊断

脊髓小脑性共济失调诊疗指南概述脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）是一组由基因突变导致小脑、脑干、脊髓退行性变，以进行性运动协调功能减退、平衡失调为主要临床表现的神经系统遗传性疾病。

最初定义和经典类型SCA为常染色体显性遗传，因相应基因外显子（CAG）三核苷酸拷贝数异常重复扩增产生多谷氨酰胺所致。

后来也发现了常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传（NARP、MERRF以及CoQ10缺乏）的类型。

目前已发现数十种SCA致病基因，但还有部分类型未找到明确致病基因。

主要SCA亚型与相应致病基因，见表111-1。

表111-1 主要SCA亚型与相应致病基因主要常染色体显性SCA为SCA1（ATXN1）、SCA2（ATXN2）、SCA3（ATXN3）、SCA6（CACNA1A）、SCA7（ATXN7），主要常染色体隐性共济失调致病基因为FXN、ATM、APTX、SETX。

以上很多致病基因突变后可造成小脑结构功能异常，但病理受损范围并不局限于小脑系统，因此疾病表型还涉及锥体系、锥体外系、高级智能、视觉和听觉等方面。

在疾病分类上也存在一些交集，比如有一类疾病亚型，肢体痉挛性瘫痪（锥体束损害）和共济失调（小脑损害）都较为突出，称为痉挛性共济失调（spastic ataxia，本章节不作详述），在遗传性共济失调和遗传性痉挛性截瘫均被分别纳入，实为两类疾病的交集。

下面我们以经典的常染色体显性遗传SCA中最常见的亚型——SCA3为代表，介绍具有共性的脊髓小脑性共济失调诊疗常规。

病因和流行病学SCA3又称为Machado-Joseph病（MJD），是由于AXTN3基因编码序列中（CAG）三核苷酸重复数异常扩增，从而导致相应编码蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺链（PolyQ）异常增多所导致的疾病。

SCA3被认为是最常见的经典型常染色体显性遗传SCA亚型，其具体占比在不同人种中存在差异。

在中国人群中，SCA3占所有常染色体显性遗传SCA的51.1％～72.5％。

文章编号：1003-2754（2014）10-0942-02中图分类号：Ｒ742．8遗传性脊髓小脑共济失调3型一家系7例余叶菁1，孙占用2，贾艳丽1，王建华2收稿日期：2014-06-12；修订日期：2014-07-29作者单位：（1．河北医科大学研究生学院，河北石家庄050017；2．河北省人民医院神经内科，河北石家庄050051）通讯作者：王建华，E-mail ：wangjh6304@sina．com 脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia ，SCA ）是遗传性共济失调的主要类型，成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调是本病的共同特征。

本病分为多种亚型，其中SCA3型常见于我国［1］，但其遗传特征、临床表现及确切的分子机制仍不完全明了。

我们于2013年6月发现1例经基因检测证实的SCA3病例，现报道如下。

1病例摘要先证者（Ⅲ7）男，59岁。

因行走不稳10余年，间断头晕、恶心7y ，加重3y 于2013年6月来我院就诊。

患者于10余年前出现行走不稳，似醉酒步态，无头晕，症状逐渐加重，当时查头部CT （2003年6月）提示小脑萎缩，未予重视。

7y 前开始出现间断头晕，伴恶心、呕吐、饮水呛咳，无吞咽困难、饮水呛咳及听力下降等，头晕平卧位加重，坐位减轻，睁眼加重，闭眼减轻。

不伴视物旋转、耳鸣、听力减退；不伴视力减退，肢体麻木等。

症状持续1 2d 自行缓解，每月发作3 4次，遂就诊我院行头部MＲI （2007年10月7日）检查提示小脑萎缩；颈椎MＲI （2007年10月7日）提示脑干、小脑萎缩。

随后至广州空军医院就诊，考虑“多系统萎缩”可能性大，患者与家属未予重视，回家休养。

3y 前完全不能行走，饮水呛咳症状加重，出现言语不清。

无视物旋转、耳鸣、肢体麻木、大小便功能障碍等。

近半年来头晕症状加重，不能平卧，饮水呛咳严重，进食减少，体重下降，经休息头晕症状持续不能缓解。

既往30y 前开始反复出现气胸，每次经闭式胸腔引流治疗后好转，于7y 前发现肺大泡，并行肺大泡切除术。

间充质干细胞治疗神经系统疾病——脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，大多数呈常染色体显性遗传，具有高度遗传异质性。

迄今为止，已有40多个亚型被报道。

SCA最常见的发病机制是CAG重复扩展引起编码蛋白多聚谷氨酰胺链延长。

SCA全球患病率为0 ~ 5.6/100,000，平均每100,000个人中有2.7例。

不同SCA亚型有明显的地理和种族差异，这通常是由于建立者效应的存在。

所谓建立者效应即携带疾病等位基因的少数个体通过迁移或新发突变决定其后代的基因频率。

SCA多于成年发病，但在儿童和老年人中亦可出现。

SCA主要的临床表现是小脑性共济失调，除此之外，也可出现眼肌麻痹、慢眼运动、视神经萎缩、视网膜色素变性、构音障碍、锥体束征、锥体外系征、肌萎缩、周围神经病和认知障碍等。

部分SCA的发病与其致病基因编码区域重复序列异常扩增产生多聚谷氨酰胺有关，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7，SCA17和DRPLA;此外，SCA8、SCA10、SCA12和SCA36为致病基因非编码区序列重复扩增所致。

SCA3是全球最常见的SCA亚型(占20%~ 50%)，其次是SCA2( 13%~ 18%)和SCA6(13%~15%)。

大多SCA亚型呈进行性加重，通常会导致患者残疾和过早死亡。

其中，SCA1的进展速度最快，SCA2和SCA3/MJD的进展速度中等，SCA6的进展速度最慢。

进展速度有地域差异，来自中国台湾和日本的同类人群较欧洲、美国和巴西的同类人群进展快。

（一）发病和发病机制对于许多SCA亚型，即使在一个家庭中，其临床特征也可能有很大差异，部分原因是致病基因动态重复扩增所致。

与较短的重复序列相比，较长的重复序列往往会导致更严重的临床症状和发病年龄提前，而重复序列的拷贝数在家系传代过程中呈逐渐递增的趋势，导致发病年龄逐代减小，临床症状逐代加重，这种现象被称为遗传早现。

• 128 •国际遗传学杂志2021年04月15日第44卷第2期I m J G e n e t Apr.l5,2021,V〇1.44，N〇.2•研究报告•1个SCA3家系的基因诊断和产前诊断雷春艳蒋雯陈涛杨丹李海江昆明医科大学第一附属医院神经内科，650032通信作者：李海江，Email:lyj@ydyy_cnD O I：10.3760/c m a.j.c n231536-20200904-000801临床资料一•个脊髓小脑共济失调（spinocerebellar atax-ias,SCAs)家系（见图I)，4代共16人。

1115是 先证者，I D6是先证者妻子，孕14周，于2019 年4月来昆明医科大学附属第一医院就诊，要 求行产前诊断。

III5约40岁起病，以进行性行走不稳、言语不清为主要表现。

神经系统查体主要阳性体征：小脑性语言（发音器官共济失调引起），双侧眼球引出持续性水平眼球震颤(眼外肌共济失调引起）、双侧指鼻试验及跟膝胫试验欠稳准、Romberg征睁闭眼试验（+)，四肢肌张力正常，四肢腱反射亢进，双侧病理征阳性，提示双侧锥体束受损。

该家系I1发病 年龄52岁，临床表现与先证者相似，约70岁左 右死亡，具体死亡原因不详；D3发病年龄约46岁、68岁左右因长期卧床死于肺部感染，D I 2及1E3发病年龄约40岁，其中ID3于44岁时图1脊髓小脑共济失调家系图死于外伤。

该家系患者以小脑及锥体束受损为主要表现，结合家系图及患者临床资料分析，考虑神经系统遗传变性疾病SCAs可能性大，需 要尽快明确先证者的基因型。

2 基因检测2. 1检测方法'在获得先证者孕妇及该家系相关成员的知情同意后，采集该家系成员外周血标本5 mL,应用TIANGEN基因组DNA提取试剂盒（天根 生化科技有限公司）提取家系成员外周血中的有核细胞DNA，使用SC/U特异性引物进行扩增（引物由北京空军航空医学研究所附属医院分子病理中心合成）；PC R扩增产物经琼脂糖凝胶电泳检测。

sca3基因型（最新版）目录1.SCA3 基因型概述2.SCA3 基因型的相关疾病3.SCA3 基因型的研究进展4.SCA3 基因型的应用前景正文1.SCA3 基因型概述SCA3 基因型，即脊髓小脑共济失调 3 型基因型，是一种遗传性疾病的基因类型。

脊髓小脑共济失调（Spinocerebellar Ataxia，简称 SCA）是一类遗传性神经系统疾病，主要表现为进行性的共济失调、运动障碍和神经功能减退等症状。

在众多 SCA 亚型中，SCA3 是最常见的一种，占到了所有 SCA 病例的约 15%。

2.SCA3 基因型的相关疾病SCA3 基因型主要与脊髓小脑共济失调 3 型相关。

这种疾病通常在成年后开始出现症状，随着年龄的增长而逐渐恶化。

患者常常出现行走不稳、步态蹒跚、言语不清等症状，严重时可能导致瘫痪和生活不能自理。

除了运动障碍外，SCA3 还可能导致患者出现认知和精神方面的问题，如记忆力减退、抑郁等。

3.SCA3 基因型的研究进展近年来，针对 SCA3 基因型的研究取得了一定的进展。

研究人员已经发现了导致 SCA3 的基因突变，这些突变主要发生在 ATXN3 基因上。

ATXN3 基因编码一种名为 ATXN3 的蛋白质，这种蛋白质在细胞中具有多种生物学功能，包括参与氧化应激反应、调节基因表达等。

通过对 SCA3 基因型的研究，研究人员已经深入了解了该病发病机制和病理生理过程，为治疗和预防 SCA3 提供了理论基础。

4.SCA3 基因型的应用前景随着对 SCA3 基因型的研究不断深入，研究人员已经开始探索针对该病型的治疗方法和预防措施。

目前，针对 SCA3 的治疗主要是对症治疗，旨在缓解患者的症状和减轻病程进展。

未来，随着基因治疗技术的发展，针对 SCA3 基因型的基因治疗可能会成为现实。

此外，通过对 SCA3 基因型的研究，还可以为其他类似遗传性疾病的诊断和治疗提供参考和借鉴。

总之，SCA3 基因型作为一种常见的遗传性疾病基因类型，在相关疾病的研究、诊断和治疗方面具有重要意义。