神经病理性疼痛与神经调制技术

神经调节与疼痛的关系一直是医学界的研究热点之一。

疼痛是身体的一种警示机制，它提示我们身体正在发生问题，需要加以关注。

然而，如果疼痛长时间存在并影响到日常生活，就会成为一种疾病。

这种疼痛与神经调节有着千丝万缕的关系。

神经调节指的是神经系统对身体各器官、组织、细胞和分子之间的相互作用进行调控和协调的过程，包括神经元之间的互动、内分泌系统的调节等多个层面。

疼痛则是受体和神经系统对伤害刺激的反应，会引起局部组织炎症和肿胀等症状。

疼痛的发生和传递涉及到神经和生物化学的许多方面，其中神经调节起着至关重要的作用。

首先，神经调节对于疼痛的感受组织具有重要的作用。

神经元的电信号会通过神经节后纤维把信息传递到脊髓，然后传到大脑皮层，这个过程中神经调节通过释放神经递质，对这些信息的传输和处理进行多方面的调节。

比如，促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子在疼痛感受组织的神经元突触和glia细胞中均有表达，不同浓度的促炎性细胞因子和抗炎性细胞因子之间的平衡会对疼痛感觉的强度和持续性产生不同程度的影响。

其次，神经调节可以影响疼痛相关的神经元突触的可塑性。

当人体受到短暂的疼痛刺激时，身体会通过减弱神经元突触传递疼痛信息的能力产生疼痛缓解。

而当长时间反复接受相同刺激时，神经元突触适应性的变化就会发生，使得相同强度的刺激感觉更加强烈，这就是所谓的“吸收”现象。

神经调节可以通过产生神经递质，调节数千个神经元之间的相互作用，有效地影响这些突触的生理可塑性。

此外，大多数疼痛治疗药品也可通过神经调节的机制发挥作用。

比如，阿片类药物和非甾体抗炎药(NSAIDs)主要通过修复和调节神经调控系统，来达到减轻疼痛的作用。

阿片类药物能够刺激神经元内源性的吗啡类物质来增加神经元突触的可塑性，从而降低疼痛的感受强度。

而NSAIDs则能够通过抑制疼痛感觉组织中COX1/2表达，从而降低炎症的水平和疼痛的感受度。

最后，神经调节还可以影响疼痛的情感和行为反应。

疼痛不仅仅是一种身体的感受，同时也会对人的情感和行为产生作用。

临床神经病理性疼痛定义、分类、诊断评估和管理神经病理性疼痛可由多种疾病引起，包括疼痛性神经病变、带状疱疹、椎间盘突出、多发性硬化症、脊髓损伤、头部创伤或中风等。

定义和分类慢性神经病理性疼痛1994年，国际疼痛研究协会(IASP)首次定义神经病理性疼痛：由神经系统原发病变或功能障碍引发或诱发的疼痛。

2008年被修改为：由影响躯体感觉系统的损伤或疾病直接引起的疼痛。

2011年以来神经病理性疼痛被正式定义为：由躯体感觉系统损伤或疾病引起的疼痛。

由中枢神经系统功能障碍引起的疼痛，现被称为第三种疼痛类型，包括纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征和肠易激综合征。

2017年，IASP对慢性疼痛提出了一种新的分类，包括神经病理性疼痛，现已纳入世卫组织的《国际疾病及相关健康问题分类》(ICD-11)。

神经病理性疼痛分为外周痛和中枢痛，包括9种情况，如神经原发性疼痛、疱疹后神经痛、神经痛病变或脊髓损伤痛（图1）。

图1 神经病理性疼痛部分分类每种疾病都是更详细的内容模型的一部分，该模型描述支持明确诊断的调查，包含疼痛严重程度、时间特征和社会心理因素的代码。

这急性神经病理性疼痛急性神经病理性疼痛（通常与炎症有关）包括术后疼痛，急性坐骨神经痛，或急性带状疱疹，以及其他少见的情况，如格林-巴利综合征。

COVID-19相关神经病理性疼痛在COVID-19大流行早期，除嗅觉和听力丧失外，还出现COVID-19相关的急性神经表现，包括癫痫、中风或脑炎。

尤其是在急性期，约70%的COVID-19感染者（包括轻度至中度病例）受到疼痛的影响，通常包括肌痛和头痛。

重症COVID-19的神经病理性疼痛机制包括全身性中枢神经系统炎症和通过神经侵犯造成的直接神经损伤，使人体缺失神经保护和神经免疫调节作用。

COVID-19的长期神经后遗症在非住院患者中也有提到，包括疼痛、偏头痛和认知障碍，甚至更严重的并发症，如中风、外周神经系统障碍、癫痫、锥体外系障碍和其他神经系统疾病。

神经病理性疼痛中神经生长因子的作用及其相关镇痛药物研发进展神经病理性疼痛是躯体感觉神经系统损伤或功能紊乱而导致的疼痛，全球约有6% ～8%的人患有神经病理性疼痛。

神经病理性疼痛病程短则数月长则数年，常伴随睡眠障碍、焦虑、抑郁，严重影响患者的生存质量。

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是神经营养因子家族成员之一，广泛分布于外周及中枢神经系统、骨骼肌以及腺体中，在胚胎发育、免疫调节、造血等方面具有重要作用。

近年来，NGF及其受体已成为治疗神经病理性疼痛的新靶点，人源化NGF单克隆抗体已进入临床试验阶段，具有良好的临床应用前景。

本文就目前NGF参与调节神经病理性疼痛的具体机制和调节NGF的镇痛药物的研发进展进行综述，以期为疼痛研究和相关药物研发提供参考。

1 神经生长因子参与调节神经病理性疼痛的作用机制1.1 神经生长因子的异常表达在胚胎和幼年动物体内，NGF主要由靶组织（包括皮肤、肌肉和血管组织）内神经合成分泌，促进神经纤维生长、分化和损伤修复；正常成年机体内中枢和外周神经纤维的生存不依赖于NGF，神经系统内NGF蛋白水平极低，而损伤、炎症等情况下炎症细胞及神经胶质细胞、施旺细胞（Schwann cell）、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞、结缔组织、肌肉细胞等可大量分泌NGF，调节免疫反应，促进损伤修复，维持机体稳态。

研究发现，NGF的异常表达与神经病理性疼痛密切相关。

在坐骨神经慢性压迫损伤（chronic instruction injury，CCI）[1]、脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）[2]、紫杉醇[3]等诱导的神经病理性疼痛动物模型中NGF蛋白水平异常升高，临床神经病理性疼痛患者[4] NGF表达上调。

其中，在CCI诱导的神经病理性疼痛模型中术侧坐骨神经[5]、背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）[6]、脊髓背角[7] NGF蛋白或转录水平均显著增高。

慢性疼痛治疗的新方法——神经调节技术随着生活水平的提高，人们更加注重健康与保健，但慢性疼痛却成为困扰许多人的问题，严重影响着他们的身体和心理健康。

而神经调节技术作为慢性疼痛治疗的一种新方法，正受到越来越多医学专家和患者的关注。

1、究竟什么是慢性疼痛？慢性疼痛是指持续时间超过3个月以上的疼痛症状，与急性疼痛不同的是，慢性疼痛不仅仅是一个症状，更是一种疾病状态。

因为慢性疼痛不易治愈，且会对身体产生一系列综合症状，如疲劳、抑郁、焦虑等，可能会对患者的生活和工作造成很大的影响。

2、传统治疗方法存在的问题传统的慢性疼痛治疗方法主要为药物治疗、物理治疗和手术治疗等。

但在实际治疗过程中，药物治疗的副作用、依赖性和耐受性成为治疗的瓶颈，个体差异和局部治疗缺乏策略，而物理治疗和手术治疗又存在费用昂贵、难以保证长期疗效和治愈率低等问题。

传统的治疗方法未能对慢性疼痛治疗产生持续的疗效，并不能真正解决患者的痛苦。

3、什么是神经调节技术？神经调节技术是指通过刺激或调节神经传递的途径来治疗疾病。

其主要分为电刺激和神经阻滞两种方式。

电刺激是利用电流刺激神经来抑制神经对疼痛的敏感性。

在电刺激过程中，用于刺激神经的电极通过患者皮肤被放置在身体上，电刺激的强度和频率由医生通过调控来保证治疗效果。

神经阻滞是通过注射局部麻醉剂或荷尔蒙类物质来使本来巨痛神经失去活动能力，不再传递疼痛感觉。

这种治疗方式需要严密的观察患者的病情和可能产生的副作用后进行。

4、神经调节技术的治疗原理神经调节技术的治疗原理是慢性疼痛可以通过神经系统传递信息来形成，而神经调节技术可以干扰神经系统的传递过程，抑制神经系统传递的疼痛信号，从而产生止痛的效果。

神经调节技术不像药物治疗，通过摄入药物来达到止痛的效果，也不像手术治疗，需要进行手术切除或治疗，它通过刺激身体自身的神经来达到治疗效果。

5、神经调节技术的优势首先，神经调节技术治疗慢性疼痛不需要药物治疗，从而避免了药物治疗所带来的副作用以及药物的耐受性问题。

神经病理性疼痛中西医诊疗神经病理性疼痛的基本定义为“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛”，是由多种不同疾病和损害诱发的综合征，包含了一百多种临床疾病，一旦发病，会对患者身心造成严重损伤，导致其生活质量大幅下降。

由于其病理机制复杂，患者因个人机体及其他因素影响发病机理更是复杂，在临床中经常出现诊断不明确、治疗不恰当、不充分等问题，患者不能明确知晓问题产生原因，对治疗依从性较差。

只有对神经病理性疼痛病因、分类、临床表现等有一个基本了解，知晓中西医诊疗方法，才能更好地进行诊断和治疗。

一、神经病理性疼痛分类及主要症状神经病理性疼痛是临床中较为常见的症状， 2008国际疼痛学会神经病理性疼痛特别兴趣小组提出，神经病理性疼痛患病率为3.3%至8.2%，但其发病机制复杂，包含组织、细胞结构改变和功能异常，如感染中毒、血管病变、自身免疫异常、肿瘤、营养代谢异常等，不同疾病发病率各不相同，目前我国并没有相关性的系统性研究。

按照其病因及病区可知神经病理性疼痛可分为周围性和中枢性两种，周围神经病理性疼痛在临床中较为普遍，一般主要表现为带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经病变及三叉神经痛等；中枢性神经病理性疼痛主要有脑卒中后疼痛、缺血性脊髓病疼痛、幻肢痛等。

神经病理性疼痛的病程较为漫长，一般在三个月以上，在治疗过程中，及时有效去除病因，疼痛症状仍然会持续一段时间，存在痛觉过敏、自发性疼痛、感觉异常等表现，其中，痛觉过敏较为常见，有阵发性和持续性两种，具体疼痛表现较为多样，包含电击样、烧灼样、针刺样及牵拉样等，给患者日常生活和工作带来极大痛苦。

二、神经病理性疼痛诊断标准（1）病史显示存在因神经损害导致的感觉异常；（2）疼痛区域在神经解剖分布范围内；（3）至少有一次检查证明疼痛区域符合神经分布；（4）至少存在一项辅助检查证实患者存在神经损害。

以上四种皆包含在内，可确定为该病；包含三种，则说明有可能，需要进行更加全面细致的检查和诊断；符合前两种，也说明有可能，需要再次检查和诊断。