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免疫相关性血细胞减少继发肺动脉高压一例发表时间：2016-02-19T10:01:42.260Z 来源：《健康世界》2015年25期供稿作者：冯金萍[导读] 南京医科大学附属无锡第二医院免疫相关性血细胞减少（IRH）为近年来新发现的一类抗骨髓造血细胞自身抗体导致的一系。
冯金萍南京医科大学附属无锡第二医院江苏无锡 214002肺动脉高压（PAH）是由多种原因引起的肺血管阻力进行性增高，右心压力负荷增加，严重影响了血流动力，最终导致右心室扩张，心力衰竭，甚至死亡。
肺动脉高压的病因很多，常见病因有心脏病、慢性阻塞性肺病、肺栓塞。
其他病因还包括家族遗传、血液病、结缔组织病、接触有毒物质、减肥药物等。
因其本身没有特异性的症状，因此早期常被误诊。
近年来随着对肺动脉高压的基础研究的深入，其病因分类、诊断和治疗有了很大进步。
尤其是特殊疾病，如血液系统疾病并发肺动脉高压日益受到重视[1]。
本文报道一例免疫相关性血细胞减少合并肺动脉高压，探讨血液病并发肺动脉高压的临床特点，以期减少临床误诊误治。
一、病例报告：患者，女性，49岁。
因“反复咳嗽、咯血20余年加重伴气喘1年再发7天”入院。
20年间反复住院，诊断为“支气管扩张伴咯血”，予以抗感染、止血治疗。
一年前患者症状加重，伴活动后气喘，平地步行快走50米左右或爬1层楼梯即感气喘明显。
行右心导管检查后诊为特发性肺动脉高压，予口服波生坦治疗3月余，未见好转。
因咯血再发、气喘加重入院。
既往有贫血病史20余年。
查体：呼吸稍促，口唇粘膜发绀，贫血貌，浅表淋巴无肿大，胸骨无压痛，胸廓正常，肋间隙未增宽。
叩诊两肺呈清音。
听诊左肺呼吸音低，两下肺闻及湿啰音。
心界稍向左扩大，心率95次/min，律不齐，可闻及早搏，各瓣音区未闻及病理性杂音。
腹平软，肝脾肋下未及。
有杵状指。
辅助检查：血液检查：血红蛋白：44 g/L、血小板计数：77.0×109/L、白细胞计数：2.0×109/L，网织红细胞0.033、镜检未见原始及幼稚细胞。
免疫相关血小板减少诊断标准
免疫相关性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，其诊断标准主要包括以下几个方面：
1.排除其他可能导致血小板减少的疾病，如骨髓增生异常综合征、急性白血病、再生障碍性贫血等。
2.血小板计数明显减少，一般低于100×10^9/L。
3.骨髓巨核细胞数量增多或正常，但成熟障碍，产板型巨核细胞明显减少。
4.患者体内存在血小板自身抗体，包括特异性抗体和相关抗体，这些抗体可能导致血小板破坏增多或抑制血小板生成。
5.排除其他可能导致血小板减少的原因，如脾功能亢进、风湿性疾病、DIC等。
根据以上标准，如果一个患者被确诊为ITP，治疗方法的选择应根据患者的病情和症状进行个体化制定。
常用的治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂、脾切除等。
同时，患者应保持良好的生活习惯，避免过度劳累和感染，以降低ITP复发的风险。
1例免疫相关性全血细胞减少症合并心功能不全产妇的护理吕永利;曾娅
【期刊名称】《当代护士（专科版）》
【年(卷),期】2018(025)012
【摘要】免疫相关性全血细胞减少症(immunorelatedpancgtopenia,IRP)是指体内存在抗骨髓未成熟细胞膜的自身抗体[1];通过抑制造血细胞的增殖分化和(或)破坏不同发育阶段血细胞而造成外周血三系、两系或一系细胞减少的疾病。
年发病率约2-3/10万。
一般采用激素免疫抑制剂治疗,例如环孢素A、醋酸泼尼松等。
【总页数】3页(P141-143)
【作者】吕永利;曾娅
【作者单位】430022 武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科;430022 武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科
【正文语种】中文
【中图分类】R473.71
【相关文献】
1.1例前置胎盘合并免疫相关性全血细胞减少症护理体会 [J], 王方方;李广红
2.外周血Th22细胞在免疫相关性全血细胞减少症中的变化及意义 [J], 董平;高玉萍;刘永;唐瑛;王占聚
3.辅助性T细胞17在免疫相关性全血细胞减少症中的免疫调节功能研究 [J], 董婷;李正发;欧阳红梅;张芹;朱红艳;蒋雅先;辜学忠;沈晓梅;杨同华
4.肾脏替代治疗人类免疫缺陷病毒相关性肾病并发心功能不全病人的护理 [J], 王
雪;聂恒卓;卜秀梅;张俭
5.34例免疫相关性全血细胞减少症患者的护理体会 [J], 赵微微;王红梅;吕乃武;崔宁宁
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成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版全文）一、概述原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。
目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。
该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。
老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。
部分患者有乏力、焦虑表现。
ITP主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。
中华医学会血液学分会血栓与止血学组分别于2009、2011、2012、2016年对"成人ITP诊治的中国专家共识"进行了4次更新，2018年发布了中国成人ITP治疗指南。
ITP国际工作组及美国血液学会（ASH）在2019年均对其既往发布的共识、指南进行了相应更新。
结合国内临床研究进展及实际情况，中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内专家对中国成人ITP诊治指南（2018版）进行修订，旨在为成人ITP诊治提供最新的临床指导。
二、诊断要点ITP的诊断仍基于临床排除法，须除外其他原因所致血小板减少。
除详细询问病史及细致体检外，其余诊断要点包括：1．至少连续2次血常规检查示血小板计数减少，外周血涂片镜检血细胞形态无明显异常。
2．脾脏一般不增大。
3．骨髓检查：ITP患者骨髓细胞形态学特点为巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。
4．须排除其他继发性血小板减少症：自身免疫性疾病、甲状腺疾病、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常综合征（MDS）、再生障碍性贫血（AA）、各种恶性血液病、肿瘤浸润、慢性肝病、脾功能亢进、普通变异型免疫缺陷病（CVID）、感染、疫苗接种等所致继发性血小板减少；血小板消耗性减少；药物所致血小板减少；同种免疫性血小板减少；妊娠期血小板减少；先天性血小板减少及假性血小板减少。
如何进行免疫性血小板减少症诊断与治疗免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一种由免疫系统异常引起的血小板减少疾病，其特征为血小板计数低于正常值（<100×10^9/L）并伴有皮肤和/或黏膜出血。
以下将详细介绍ITP 的诊断及治疗方法。
一、诊断：1.详细病史询问：包括发病时间、病程长短、是否有出血现象、个人习惯（服用药物、接种疫苗等）、家族史等。
2.体格检查：特别注意皮肤和黏膜出血点、紫斑、淋巴结肿大等是否存在。
3.实验室检查：-血常规：血小板计数低于正常范围，常伴有其他血细胞计数正常或轻度减少；-骨髓穿刺与活检：可了解血小板生成和破坏情况，排除其他可能的骨髓疾病；-免疫学指标：抗血小板抗体检测（抗GPIIb/IIIa抗体、抗GPIb/IX 抗体）；-外周血标细胞及血小板免疫学检测：可进行免疫表型分析、T、B淋巴细胞测定等。
4.必要的影像学检查：如颅脑CT、头颅MRI等，排除颅内出血等原因引起的血小板减少。
二、治疗：治疗ITP的方法主要包括药物治疗和手术治疗。
治疗方式选择应根据患者具体情况、出血病情、年龄、合并症等多种因素综合考虑。
1.药物治疗：-糖皮质激素：口服泼尼松、甲泼尼龙等，能有效提升血小板计数，起效迅速。
然而，副作用较大，且停用后易复发。
-免疫抑制剂：如环磷酰胺、长春新碱，在起效慢的同时，可能导致严重的骨髓抑制等副作用。
-免疫球蛋白：可以通过抑制抗体生成和修复免疫系统，增加血小板存活时间等多种途径，起到抗炎、免疫调节的作用。
通常采用静脉输注方式。
-人工血小板：可以在短期内提高血小板计数，用于短期控制出血症状，但疗效持续时间较短。
-其他药物：如促进血小板生成的促红细胞生成素、丙种球蛋白、胺碘酮等。
2.手术治疗：-脾切除术：脾脏是ITP患者中主要的破坏血小板的器官，脾切除能降低血小板破坏率，提高血小板计数。
然而，由于围手术期并发症较多，因此通常仅适用于慎重药物治疗无效的重型ITP患者。
儿童原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2023版)简介本文档是关于儿童原发免疫性血小板减少症（ITP）的诊断与治疗的中国指南。
本指南基于2023年最新的研究和临床实践，旨在提供一份权威和实用的指导，以帮助医生和专业人员有效地诊断和治疗儿童ITP。
诊断标准根据本指南，对于儿童ITP的诊断，需要考虑以下几个方面：1. 血小板计数低于正常范围；2. 排除其他致血小板计数低下的原因；3. 无其他临床或实验室异常。
诊断流程本指南提供了以下诊断流程：1. 对疑似患有儿童ITP的患儿进行详细的病史采集和体格检查；2. 进行血常规检查，包括血小板计数、完整性血细胞计数及其他相关指标；3. 排除其他可能导致血小板计数降低的疾病；4. 结合临床表现和实验室检查结果做出诊断。
治疗原则本指南提供了以下治疗原则：1. 对于无明显症状的患儿，观察治疗是首选；2. 对于有出血症状或高度焦虑的患儿，可考虑对症治疗；3. 对于严重出血或生命威胁的患儿，需立即进行紧急治疗。
治疗方法本指南提供了以下治疗方法：1. 一线治疗：包括血小板生成素激动剂和免疫球蛋白；2. 二线治疗：如有需要，可以考虑脾切除术或免疫抑制剂治疗。
随访与预后评估本指南提供了以下随访与预后评估建议：1. 对于患儿需进行定期随访，包括血小板计数监测和评估病情变化；2. 预后评估应根据患儿的病情、治疗反应和相关指标进行。
结论本指南为医生和专业人员提供了儿童ITP诊断与治疗的中国指南。
它通过基于最新的研究和实践，帮助提供了有效而安全的诊断和治疗方案，旨在改善患儿的治疗效果和预后评估。
注：以上内容为文档概要，未能全面总结内容。
请参考《儿童原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2023版)》获取详细信息。
三系减少鉴别
1.脾功能亢进
多有肝硬化等引起脾功能亢进的原发因素，查体多有脾肿大，骨髓涂片示增生活跃，该患者无引起脾肿大的原发病表现，查体脾无肿大，暂不考虑，可进一步行骨穿以明确。
2.免疫相关性全血细胞减少
可测及骨髓未成熟细胞的自身抗体，外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往不低甚至偏高，对糖皮质激素和（或）大剂量静脉滴注丙种球蛋白的治疗反应良好。
该患者有皮疹和关节痛，暂不排除，待检查结果出来后明确。
3.再生障碍性贫血
血象表现为重度正色素性贫血，网织红细胞降低，骨髓象骨髓增生重度减低。
粒红系及巨核系明显减少且形态大致正常，淋巴细胞及非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒空虚，可见较多脂肪滴，可进一步行骨穿以明确。
·专家论坛·免疫相关性血细胞减少症刘惠，付蓉，邵宗鸿（天津医科大学总医院血液内科，天津300052）关键词：血细胞减少；自身抗体；自身抗原；树突状细胞中图分类号：R552文献识别码：A文章编号：1673-6087（2013）03-0171-05DOI:10.3969/j.issn.1673-6087.2013.03.005近10余年，在鉴别骨髓衰竭性疾病时，发现了一类由针对骨髓未成熟造血细胞自身抗体介导的2系或3系血细胞减少，暂称之为狭义的“免疫相关性血细胞减少症(IRH)”[1-6]。
该症以往多被误诊为不典型再生障碍性贫血（AA）或归于骨髓增生异常综合征(MDS)，但按AA或MDS治疗疗效欠佳，迁延不愈。
正确认识并诊治此类血细胞减少，不仅有益于患者，而且有益于丰富造血调控学说、纯化并修正对AA和MDS本质的认识，有重要临床价值和学术意义。
如何鉴别并正确诊断此类疾病呢？受外周血库姆(Coombs)试验的启发，我们用骨髓单个核细胞(BMMNC)替代外周血成熟红细胞进行Coombs试验(BMMNC-Coombs)，发现部分患者可出现细胞凝集，提示存在针对骨髓细胞的自身抗体[7-9]。
进而，采用流式细胞术(FCM)检测骨髓造血细胞（CD15+粒细胞、GlyCoA+有核红细胞、CD34+干祖细胞）膜结合的自身抗体，可检测到自身抗体（IgG、IgM或IgA）[10]。
以上2种方法现已被国内多所医院采用[11-16]。
在上述研究基础上，我们对IRH患者免疫状态进行了初步研究，结果显示，IRH发病是某种未知原因引起T淋巴细胞调控失衡，辅助性T细胞2（Th2细胞）比例增多[17]导致B淋巴细胞数量、亚群、功能异常[18-19]，进而产生抗骨髓未成熟造血细胞自身抗体并破坏或抑制骨髓造血，最后引起血细胞减少的综合征[3-4,20]。
近年，我们对IRH的发病机制及实验室特征等进行了更为深入的研究，现将研究所得介绍如下。
发病机制一、自身抗体作用靶点———自身抗原的分离、鉴定已在IRH中检测到针对多种骨髓造血细胞的自身抗体，但自身抗体作用的靶点（即自身抗原）是什么？这些自身抗原无疑是IRH发病中的重要环节，也成为关注的重点。
结合IRH患者临床及实验室检查的特点，采用先进的实验技术，努力尝试分离和鉴定IRH中的自身抗原。
1.骨髓红系造血细胞膜靶抗原研究：临床工作中可以发现部分骨髓红系造血细胞膜上存在自身抗体的初治患者在相同免疫抑制治疗情况下对常规剂量红细胞生成素（EPO）[10～20U/（kg·d）]治疗无效，但血清EPO水平却明显升高；同时，体外造血祖细胞培养显示红系细胞存在自身抗体者红系集落形成单位（CFU-E）产率与EPO呈明显剂量依赖性或无反应。
这些现象提示自身抗体的存在可能影响了EPO与EPO受体（EPOR）的结合从而导致EPO不能正常发挥作用，影响了红系的增殖和分化。
为证实这一假设，利用FCM检测IRH患者骨髓红系造血细胞膜上的EPOR和自身抗体的数量，发现EPOR表达量因自身抗体存在而明显减低，两者呈显著负相关[21]；EPOR在细胞膜上表达数量减少可能是多种原因所致，如本身产生不足、从膜上脱落等。
因此利用反转录（RT）-PCR检测EPOR mRNA产生，发现其产生正常；进一步采用蛋白质印迹（Western blot）检测下游EPO/EPOR 信号转导通路，结果显示信号转导蛋白Stat5数量明显高于正常，但其磷酸化水平却明显受抑制，提示下游信号通路被抑制；最后利用甘氨酸缓冲液（pH2.5）洗脱自身抗体后发现有核红细胞膜EPOR表达水平可有所恢复，从而验证EPOR为自基金项目：国家自然科学基金(项目编号：81170472、30971286、30971285)；卫生部卫生行业科研专项(项目编号：201202017)；天津市自然科学基金重点项目(项目编号：12JCZDJC21500)；天津市抗癌专项(项目编号：12ZCDZSY17900、12ZCDZSY18000)；天津市卫生局科技攻关项目(项目编号：11KGl35)通讯作者：邵宗鸿E-mail：shaozonghong@sina．com身抗体作用的靶抗原之一[22]。
2.其他造血细胞膜靶抗原研究：大多数自身免疫性疾病（AID）中自身抗体可作用于多个靶点，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）[23-24]、特发性血小板减少性紫癜（ITP）[25]及原发性胆汁性肝硬化[26]等均发现多种自身抗原成分，因此在IRH中自身抗体也可能同时针对多种靶抗原成分。
临床患者对EPO的治疗反应不一以及在同一患者体内可检测到不同造血细胞上存在多种自身抗体也提示了这一点。
为积极寻找存在于造血细胞膜上的其他靶抗原成分，我们利用蛋白质组学的方法试图分离和鉴定其他靶抗原成分。
采用荧光激活细胞分类术（FACS）分选带有自身抗体的骨髓造血细胞，提取细胞膜蛋白，聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）及蛋白质印迹法分离膜抗原，并通过质谱技术鉴定成分。
结果显示，75%的初治IRH患者骨髓上清液中可检测到自身抗体IgG，明显高于正常者（0）和病例对照组（0）（P<0.01）。
IgG可结合多种抗原成分（分子量分别为25～30、47.5、60～65、73及83ku），通过质谱技术最终发现G蛋白耦联受体156变异体及人红细胞带3蛋白胞内区域结晶体为靶抗原成分[27]。
多种自身抗原成分的发现有力地证实了IRH 是由自身抗体介导AID的本质，为鉴别不同机制的血细胞减少症提供了新的理论依据。
二、自身抗体破坏或抑制造血细胞的机制不同类型的自身抗体可能有不同的作用方式，我们的研究结果显示IRH患者自身抗体导致骨髓衰竭的机制可能主要通过以下3种途径。
1.以IgG为主的自身抗体主要通过Fc-FcR介导巨噬细胞吞噬破坏造血细胞：检测CD68+CD69+/ CD68+的百分率、鸡红细胞吞噬率及吞噬指数、胸骨和髂骨骨髓涂片红系造血岛(EI)数量均显著高于非IgG型IRH患者和正常对照组；IgG型IRH患者应用静脉丙种球蛋白治疗有效率明显高于非IgG型患者；EI阳性组IRH患者CD68+CD69+/ CD68+的百分率、鸡红细胞吞噬率及吞噬指数均显著高于EI阴性组[28-30]。
2.以IgM为主的自身抗体主要通过激活补体系统原位溶解骨髓造血细胞：骨髓血清中C3、C4水平均显著低于非IgM型患者和正常对照组,而前者的CH50、C5b-9水平均明显高于后者；IgM型IRH患者骨髓血清中C3与C4水平呈正相关,且均与CH50、C5b-9水平呈负相关,CH50与C5b-9水平呈正相关,外周血清胆红素水平与骨髓血清CH50、C5b-9水平呈正相关,与C3、C4水平呈负相关[31]。
3.部分自身抗体可封闭造血细胞膜功能蛋白：将IRH患者BMMNC在含有不同浓度EPO的甲基纤维素半固体培养基中培养7d，发现有核红细胞自身抗体阳性组CFU-E产出率与正常对照组无显著性差异,而有核红细胞自身抗体阴性组与正常对照组CFU-E产出率存在显著性差异；且在相同的EPO浓度时，检测到自身抗体阳性组IRH患者CFU-E产出率明显少于自身抗体阴性组和正常对照组[32]；同样，将IRH患者BMMNC在含有不同浓度粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的甲基纤维素半固体培养基中培养14d，发现粒细胞自身抗体阳性组IRH患者粒细胞集落形成单位（CFU-G）产出率无显著性差异,但均低于粒细胞自身抗体阴性组和正常对照组。
上述结果提示，自身抗体可能封闭了EPOR或G-CSF（CD114）受体，导致红系或粒系增殖受抑。
三、B淋巴细胞调控异常的研究以往研究提示调控B淋巴细胞的Th1细胞途径的抑制性负调控减低，而Th2细胞途径的刺激性正调控增强。
近年的研究显示，其他T细胞亚群也参与B淋巴细胞的调控，如调节性T(Treg)细胞、Th17细胞、滤泡辅助性T(Tfh)细胞等。
Treg细胞对于调节免疫耐受具有重要作用,其异常可导致自身免疫损伤。
研究发现IRH患者Treg细胞数量减少,功能降低。
叉头蛋白P3（FoxP3）表达水平明显低于正常人水平,这可能导致对自身反应性B淋巴细胞的抑制作用减弱,导致这些B细胞大量增殖,从而造成包括骨髓在内的自身组织损伤[33]。
Th17细胞是一种新型的CD4+T细胞，因产生白介素17（IL-17）而得名，能介导B淋巴细胞产生IgG、IgM或IgA。
研究发现，IRH初治组的Th17细胞比例明显增高，其分泌的细胞因子IL-6、IL-23和IL-17水平亦增高，进而检测了Th17细胞内信号转导通路维A酸相关核孤儿受体γt（RORγt）mRNA、信号转导和转录激活因子3（STAT3）mRNA表达水平均明显高于恢复组和正常对照组，提示Th17细胞在IRH患者B淋巴细胞异常的调控中发挥重要作用[34]。
Tfh细胞是近年来发现的一种新型CD4+T细胞亚群，对B细胞具有主要辅助功能，是真正抗体反应的辅助细胞。
研究证实淋巴滤泡（GC）形成和自身抗体的产生涉及Tfh细胞的异常，包括Tfh细胞重要相关分子如趋化因子受体5（CXCR5）、CD40配体（CD40L）、协同刺激信号分子（ICOS）和IL-21等异常表达。
Bcl-6是决定Tfh细胞分化的转录因子，通过阻断Blimp-1表达抑制其他CD4+T细胞的分化途径。
我们发现IRH初治组骨髓Tfh细胞数量增多，细胞表面功能相关分子ICOS、CD40L 的表达增强，细胞内IL-21水平和转录因子Bcl-6 mRNA表达水平均显著高于正常对照组，表明IRH患者中Tfh细胞数量明显增多，功能亢进，进一步导致B细胞过度增殖并产生大量自身抗体。
四、T淋巴细胞亚群调控异常的研究已证实在IRH中多种T淋巴细胞亚群失衡，但什么因素导致其失衡？其上游调控因素是否亦异常？树突状细胞(dendritic cell，DC)是目前发现的体内功能最强的抗原提呈细胞(APC)，在激发和控制获得性免疫反应的程度和范围中起关键作用。
正常情况下，人体内DC亚群维持在一定的数量及比例，使Th1/Th2细胞比例处于平衡状态，维持机体的正常免疫。
一旦DC亚群数量或功能异常，导致Th1/Th2细胞比例失衡，即可引起AID。
初治IRH患者淋巴样DC（pDC）明显高于疾病恢复组和正常对照组，pDC/髓样DC（mDC）比值明显增高，提示IRH发病期的患者pDC增多导致pDC/mDC比例失衡，而pDC允许Th0向Th2细胞分化，使得IRH患者Th1细胞与Th2细胞平衡向Th2细胞增高漂移[35]。
当然，DC仅是调控T细胞亚群的其中一环，是否还有其他因素参与并影响T细胞亚群的失衡仍有待进一步深入研究。
