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最新：非酒精性脂肪性肝病诊断

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最新：非酒精性脂肪性肝病诊断

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的疾病谱包括单纯性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH及真相关肝硬化和肝细胞癌。

NAFLD是指通过影像学或组织学检查，发现患者肝脏中存在脂肪沉

积，但没有出现继续性脂肪沉积的病因（如大量饮酒、药物或遗传性疾

病，现已成为全球慢性肝病的主要原因（1］。NAFL在组织学上定义为

存在三5%的肝脂肪变性，但无肝细胞损伤的证据；NASH定义为存在

三5%的肝脂肪变性和伴有肝细胞损伤的炎症如气球样变、炎症反应，伴或不伴纤维化［2］。至少20%～30%的NAFLD患者发生NASH，可

导致肝硬化和／或肝细胞癌（1-2］。对于NAFLD的诊断，尤真是NAFL

和NASH的鉴别，目前没再可靠的｜｜备床或放射学检查，肝穿刺活检组织学检查仍然是诊断的金标准。本文就NAFLD的组织学检查作一综

述，以期尽可能提高临床医师对于该疾病组织学诊断的重视。

1NAFLD的基本病理特征1.1 NAFL的主要病理特征

NAFL的主要病理特征为肝细胞大泡性脂肪变性（21（图1），表现为

细胞浆内出现明显脂滴。脂滴的主要成分为甘油三醋［3］。在石蜡切片

制片过程中会被脂溶剂二甲苯溶掉，故常规切片中仅留萄园形空泡。可用油红O染色或饿酸化的组织做HE染色或Masson三色染色来证明脂变。正常情况下，肝脏内可有占肝脏总比＜5%的脂肪变性，少量

出现的肝细胞脂肪变性也可能是非特异性改变或见于衰老细胞。当脂j商占到50%以上时，大体上肝脏会表现为肝大，会高苍白或发黄、高

；由腻感。镜下脂变形式高大泡性脂肪变性、微j包性脂肪变性。大泡性

脂肪变性在肝细胞胞浆内出现的是单个脂滴或少数圆形脂滴或孤立的

大脂滴，该脂滴将细胞核挤向细胞边缘（图1a），脂滴大者可达4～5个

肝细胞大。NAFL大泡性脂肪变性轻者通常见于肝小叶腺泡3区，重

者可达2区及汇管区周围区域（41（表1）。

国1NAFLD/NASH主要病理特征（HE染色，×200)121注：a，肝细

胞大泡脂肪变性；b，肝细胞中泡脂肪变性；c，肝细胞微泡脂肪变性；

d，肝细胞气球样变性；e，肝细胞炎症坏死；f，卫星现象。表1αN提出的NAFLD/NASH病理诊断分级NASi平分法Table 1 NAS scoring of NAFLD/NASH 组织学特征评分诊断标准脂肪变性（低倍镜）0 <5% 5%～33% 2 34%～66% 3 >66%肝细胞气球样变性0 无少量2 数量较多，同时形态、较为明显小叶炎症（所有炎症0 元病灶）<2点灶坏死／20倍镜视野’2 2～4点灶坏死／20倍镜视野3 >4点灶坏死／20倍镜视野’NAS总分。～8

大j包性脂肪变性的发生主要是由于肝细胞的脂质摄取、合成平日输出

间失衡。大j包性脂肪变性最常见于慢性酒精性及非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、也可见于营养不良、饮食蛋白缺乏、慢性感染（如HCV）、消

耗性疾病及一些遗传代谢性疾病（如Wilson病）等。若脂滴肉眼可见并

较小，多被定义为小泡性脂肪变性［4］。大j包性脂肪变性与小泡性脂肪

变性之间的界限不绝对，在一些情况下可能会混合出现在同一肝脏病

变中。而奋些情况下，大泡脂肪变性的脂滴呈现中等大小，被称之为

中泡性脂肪变性（国1b）。高时可以见到小泡性脂肪变性向中泡性脂肪

变性，中j包性脂肪变性向大泡性脂肪变性过渡的情况，或几种脂变并

存。由于小泡、中ifil及大泡性脂肪变性可能是个连续的过程，故上述

脂变情况罔肘存在时多考虑病变在进展过程中。

微j包性脂肪变性的特点是肝细胞胞浆内挤满了微小脂泡，脂泡大小

较均一，直径1～3”m，细胞核仍位于细胞中央（国1c），肝小叶结构

基本不受影响，通常需特殊脂肪染色来证实。微j包性脂肪变性主要由

于线粒体受损，脂肪酸在线粒体内F氧化受到影响，醋化形成甘油三国旨

增加，从而形成微小脂滴在胞浆内蓄积［匀。同时线粒体损伤严重，生

化氧化障碍常导致代谢严重紊乱，引起急性肝衰竭，故广泛微j包性脂肪变性是肝病重症化的标志之一。

1.2 NASH主要病理特征

NASH主要病变除了大泡性脂肪变性，还需共存肝细胞气球样变性及一定程度的炎症［町，以点灶坏死多见。气球样变性的存在为诊断脂

肪性肝炎的必备条件之一（国1d）。通常表现为肝细胞体积增大，并可

能扩大至圆形，胞质明显淡染，在电镜下可见到胞浆基质疏松，线粒

体肿胀，内质网扩张，断裂呈丝状，或空j包状，胞核浓染，胞膜加厚

等现象。气球样变性不仅仅出现在脂肪性肝炎，也可出现在真他任何一种肝脏病变中。脂肪性肝炎中的气球样变性肝细胞细胞骨架被破坏，

可应用CK8/18免疫组化染色来鉴别脂肪性肝炎与真他肝病损伤导致

的气球样变性问。

NASH气球样变性可能是肝细胞进展为溶解性坏死的主要成因。然

而在趋于肝细胞坏死的过程中可能需要很长的时间。凋亡也是NASH肝细胞死亡的原因之一。在NASH中融合坏死与桥接坏死较为少见，

但在酒精性脂肪性肝炎中多见。在大多数脂肪性肝炎中，小叶炎症程

度较轻，或最多至中度，肝细胞坏死通常与淋巴细胞、吞噬细胞、中

性粒细胞浸润等同时出现（国1e）。酒精性脂肪性肝炎中的中性粒细胞聚集数量往往多于NASH，中性粒细胞通常出现在高或无mallory小体的气球样变性肝细胞周围，被称作”E星现象（satellitosis＇’国1f)

出现这种现象多可能是由于脂滴所引发的细胞因子趋化现象，也可能

与细胞因子如IL-8的出现相关［7-8。NASH的炎症在肝小叶及汇管区

周围均可能出现，而酒精性脂肪性肝炎的炎症以汇管区周围分布多见。

1.3 NAFLD纤维化

成年NAFLD，在肝细胞脂肪变性伴或不伴高炎症背景下，偶尔会

见到轻度小叶腺泡3区窦周纤维化或汇管区纤维化（9。出现纤维化时，考虑NAFLD可能在向NASH进一步发展。通常NAFLD不伴高纤维

化（5-6。在NASH中往往可见到不同程度纤维化。纤维化即指异常胶

原沉积，目前对于NASH的诊断并非必要条件。但NASH疾病进展

的旱期即可见到纤维化。非硬化阶段的脂肪性肝炎（不论是酒精性或非

酒精性），真纤维化分布，与先于汇管区发展起始的真他病因所致纤维化不罔，真胶原沉积往往从腺j包3区窦周开始（国2)(1 OJ。纤维化胶原沉积可应用特殊染色如Masson、vanGiesen、网银、天狼星红来确

认，不同染色可标志出不同种类胶原沉积。当纤维化明显时，HE染色

即可辨认出唁伊红条带的窦周纤维化，而当纤维化程度较轻时，则需

要上述特殊染色来分辨。腺j包3区纤维化条索往往伴随肝细胞气球样

变性、脂肪变性及一定程度炎症细胞浸润。当病情逐步进展，可于汇

管区见到纤维增生，小叶间动脉可见纤维沉积增多，随着汇管区逐步

扩大，小叶间质结构重塑，汇管区间纤维间隔形成进一步将肝细胞包

绕并伸入小叶，桥接纤维（中央静脉－中央静脉，汇管区－汇管区，中央

静脉－汇管区）继续发展，最终肝硬化形成（9）。

国2NAFLD不同程度纤维化（Masson染色，x100)(2)

注：a，窦周纤维化；b，汇管区和小叶均出现纤维化工，桥接纤

维华形成；dI NASH肝硬化。

研究（4,11 J显示纤维化程度是影响NAFLD预后的最主要因素，纤维

化程度越重，则死亡风险越高。经单因素分析发现，NAFLD出现汇筐

区炎症和肝细胞气球样变性与肝移植术后相关不良事件有关，该结果

也进一步提示这两个因素可能与NAFLD短期疾病进展的预后相关

。l句ζ1I

2NAFLD与NASH分级分期评分系统较好的慢性肝炎分级分期评分系统、多位病理医生阅片、高质量的

肝穿刺组织共罔决定了NAFLD评分结果的一致性。而NAFLD病变程

度的评定标准与慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及真他病因肝病不罔［13）。1999年，Brunt等（5）首次提出基于51份成人NASH肝脏标本

的评分系统。该万法同时囊括了NAFLD炎症及纤维化的半定量评分。

炎症分级分别墓于脂肪变性、肝细胞气球样变性、小叶炎症及汇管区

炎症几个方面，共有1～3级。该评分系统重点强调炎症程度，对于脂

肪变性比例较大而不伴苟明显炎症的患者，评台分级可能较低，此外，Mallory－小体的存在也没高纳入评分判定标准内。故在病理报告中，不能仅依据评分系统给出评分结果，而应将每一个病理特征的程度客观一一描述。

在2005年，NIDDK-NASH11备床研究小组（CRN）提出了针对成人

及儿童的优化NAFLD分级评分标准［14）（表1、2）。因真将5%脂肪变

性作为脂肪程度最低线，故该标准包含了更阜期的NAFLD.纤维化分

期也在Brunt标准上进行了优化，具体细化了纤维化程度，表现在HE可分辨为他，需特殊染色分辨者为1a，仅汇管区可见者为1c。

实际应用中，病理医生发现脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变性和晴酸性小体均是NAFLD与NASH划分的独立因素。基于上述发现，

NAS评分法包括：脂肪变性评分0-3分，小叶炎症。～3分，气球样变性0-2分，共0-8分。总分＜3或三5肘，NAS评分能够较好地诊断”不考虑、NASH”及“确定为NASH”［14）。研究发现NAS评分在三5时

的敏感度和特异度分别为57%和95%。NAS评分目前已被广泛应用

于NAFLD及NASH分级当中。

表2NASH CRN修改的Brunt分期系统Table 2 Brunt scoring system after CRN modifi

分期诊断标准

0元

la 轻度，腺泡3区窦周纤维化，需Masson染色主lb 中度，腺泡3区－窦周纤维化，HE染色即可jle 仅汇管区／汇管区周围纤维化2 1期＋汇管区／汇管区周围纤维化，局灶或广3 桥接纤维化，局灶或广泛4 肝硬化（＋／－残余窦周纤维化）2012年，欧洲脂肪肝研究小组基于脂肪变性程度（S）、炎症程度（A)及纤维化程度（F）三者半定量基础上建立了SAF评分法［15）（表3）。因脂

肪变性不是NAFLD进展的因素，故脂肪变性程度不算在炎症活动度

中，炎症活动仅为小叶炎症和肝细胞气球样变性的总和。纤维化分为5级，于CRN提出的NAFLD纤维化评分相似。SAF评分中，当A<

2和／或F< 2时视为”轻度NAFLD”，当A主2和／或F之2则视为”严重

NAFLD飞综上可见SAF评分主要取决于肝细胞气球样变性、小叶炎

症及纤维化三个方面，均与NAFLD预后直接相关。裴3NAFLD/NASH SAF i平分Tuble 3 SAF＇配。ri，，但町、ternor NA FLO/NASH 证－5”恕唱·ιbee·’bfr 学态Am用－切：MIEν阳”a ．

， ij!分。－30 <5骨5$号－33'k2 34悍－66'RJ >66'R 炎彼if分（·I)0-4 ·拆111＇细胞’U:f伴企:1'1::＋小叫’炎在E肝细胞气球样变l't.() 元圆形的胞质疏松谈她的J仔细胞成银2 网形的胞质疏松淤纯的肝细胞成草草井大于阔的正常肝细胞体积小叫’炎疲（所有炎症病灶｝() 元I <2个。�生1:/20fg视野2 >2个点灶／20（音视野诊断标准

纤飨化评分（F)0-4 绊到E化程Ill:0 );; ’抽径1应.R且泡3区I�／司纤维化仅舷D;!W,色可见IL 巾度.3自泡3区！j!／耳纤!lt化,, 仅汇管区！i[,m

儿童NAFLD评分系统在肝细胞脂肪变性比例、气球样变性及小叶

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非酒精性脂肪性肝病(亚太)

非酒精性脂肪性肝病(亚太)

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）为西方发达国家最常见的肝病，累及约20%～30％的普通成人。众多研究表明，脂肪肝亦已成为亚太地区的重要肝病，社区成人NAFLD患病率波动于10%～45％之间，这与北美的流行病学资料大致相似。尽管NAFLD的患病率因调查对象的年龄、性别、种族组成以及诊断标准的不同而有差异，但在过去的15年间亚太地区NAFLD的患病率增长迅速且预计将来仍会进一步增加，这与当地营养过剩、肥胖、2型糖尿病以及代谢综合症的患病率增加趋势相一致。

来自中国、日本和韩国大样本的社区调查显示，NAFLD与内脏性肥胖、胰岛素抵抗以及代谢综合症关系密切。这些研究均发现年龄、性别调整后的肥胖症的患病率与NAFLD患病率变化趋势相平行，并且东南亚成人NAFLD与代谢综合征享有共同的种族易感性。然而欧洲成人肥胖标准并不适用于亚洲人群，只有使用亚太地区成人肥胖（特别是内脏性肥胖）的诊断标准才能充分显示代谢危险因素与NAFLD的相关性。亚洲地区NAFLD患者肝组织学改变同样包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）到肝硬化和肝癌整个疾病谱。有限的研究资料表明，亚洲人NAFLD的自然史与欧洲人群基本相似。

本指南提出了亚太地区NAFLD的工作定义，并制定了NAFLD的初步评估及治疗原则的临床建议，而同期发表的系列综述则从循证医学角度说明和解读指南。所有这些都旨在提高亚太地区临床医生对脂肪性肝病的早期诊断及其防治水平。

一、工作定义

鉴于NAFLD的病理诊断通常难以获得，为此从科学研究和临床实践需要出发亟需制定NAFLD的工作定义。

推荐1A 具备以下3项腹部超声异常发现中的两项以上者可诊断为脂肪肝：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（明亮肝），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。对于排除其他损肝因素[特别是过量饮酒（折含乙醇量男性每周>140g，女性每周>70g）和相关药物]的脂肪肝患者，需高度怀疑NAFLD可能。

非酒精性脂肪性肝病的诊断及治疗进展

非酒精性脂肪性肝病的诊断及治疗进展

非酒精性脂肪性肝病的诊断及治疗进展

关键词 非酒精性脂肪性肝病 诊断 治疗

非酒精性脂肪性肝病（nafld）是目前西方国家最常见的慢性病，在我国非酒精性脂肪性肝病的发病率也逐年增高。非酒精性脂肪性肝病发展到一定程度会引起肝纤维化和肝硬化。所以应引起广大临床医师的重视，现综述了非酒精性脂肪性肝病的诊断及治疗进展，目的是为广大临床医生诊断和治疗非酒精性脂肪性肝病提供参考，进而提高非酒精性脂肪性肝病的治疗效果。

定义及自然病史

早在1962年leery就发现某些患者的肝组织学病变与酒精性肝病无法鉴别，均有显著的脂肪沉积，直到1980年，luawig将与饮酒无关的脂肪肝称为nafld［1］，是一种无过量饮酒史而出现肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。nafld的组织学包括单纯脂肪变性和伴有肝细胞损害和炎症的脂肪变性。后者称之为非酒精性脂肪性肝炎（nash），可进展为肝纤维化和肝硬化。

单纯性脂肪变性患者的预后良好，对198例该类患者进行的为期21年的随访研究发现：3例进展为肝硬化，仅1例死于肝相关疾病，而11%的nash患者死于肝相关疾病。另外，许多隐原性肝硬化患者具有nafld的代谢性危险因素，这些患者可能就是以前未被认识的nafld。当进展为肝硬化时，肝脂肪变性改变可能消失。因此更易造成诊断上的困难。但nafld进展为肝硬化大约需要数10年的时间，少数可发生肝细胞癌［2］。

病 因

肥胖性脂肪肝：marceau等对重度肥胖症进行肝活检研究发现，86%伴有肝细胞脂肪变性，74%有肝纤维化，24%有脂肪性肝炎，2%发生肝硬化。

病毒性肝炎脂肪肝：多发生于急性肝炎恢复期和慢性乙型、丙型肝炎者，由于营养调节不当如摄入脂肪过多而活动减少造成的，也与炎性肝细胞的变性有一定关系。

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(完整版)

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(完整版)

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（完整版）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的 I 陆床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD 现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。为进一步规范 NAFLD 的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础仁，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。其中推荐的意见所依据的证据共分为 3 个级别 5 个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示 [1] ，推荐意见的证据分级，参见《酒精性肝病诊疗指南》。

本《指南》只是帮助医师对 NAFLD 的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决 NAFLD 诊疗中的所有问题。因此，临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具休病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于 NAFLD 的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、临床诊断标准 [2，3] 凡具备下列第 1 一 5 项和第 6 或第 7 项中任何一项者即可诊断为

NAFLD。

1. 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 <140 g，女性每周 <70 g。

2. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。

3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、月干脾肿大等非特异性症状及体征。

4. 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。

5. 血清转氨酶和 Y 一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于 5 倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。

非酒精性脂肪性肝病的研究(全文)

非酒精性脂肪性肝病的研究(全文)

非酒精性脂肪性肝病的研究（全文）

1非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率

目前，流行病学研究结果显示，全球NAFLD的平均患病率约为25％。一项来自英国、意大利、西班牙和荷兰四个国家的4大医保数据库的真实世界研究[1]显示，2004～2015年1700多万人中NAFLD患者约17万（约占1％），显著低于全球NAFLD的平均患病率（25％），这项研究结果提示，在实际工作中医务人员和大众对NAFLD的认识和重视程度不够。

2代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）与NAFLD诊断标准的比较

2020年，来自22个国家的32位专家组成了国际专家小组，经讨论形成了MAFLD国际专家共识声明，提议以“MAFLD”取代“NAFLD”，并制定了MAFLD的诊断标准。福建医科大学附属第一医院朱月永教授团队比较了MAFLD诊断标准和NAFLD诊断标准对美国第三次全国健康与营养调查（NHANES III）研究人群的诊断情况[2]，结果发现，该研究人群中符合MAFLD诊断标准和NAFLD诊断标准的人数分别约占31％与33％，与符合NAFLD诊断标准的患者相比较，符合MAFLD诊断标准的患者其年龄、体重指数、胰岛素抵抗、血脂及转氨酶水平更高，代谢综合征组分更多。这项研究结果提示，与NAFLD诊断标准相比较，MAFLD诊断标准对临床上最常见的营养过剩引起的脂肪肝诊断更为适合。

3NAFLD的肝纤维化诊断

部分NAFLD患者预后不良，肝纤维化是与NAFLD预后不良的最重要的组织学异常，因此，肝纤维化的诊断对判断NAFLD预后非常重要。肝纤维化可被分为早期肝纤维化（F1，F2）和进展期肝纤维化（F3，F4），早期肝纤维化的诊断主要依靠肝穿病理学检查，肝穿病理学检查不仅是诊断早期肝纤维化的金标准，也是诊断进展期肝纤维化的金标准，但非创伤性检查方法对进展期肝纤维化也有比较高的诊断价值。

肝脏弹性检测是诊断进展期肝纤维化的一种非常重要的非创伤性方法。2015年Baveno VI共识推荐肝脏弹性排除F≥3肝纤维化（即进展期肝纤维化）的阈值为10 kPa，诊断进展期肝纤维化的阈值为15 kPa[3]。最近，来自欧洲不同国家的10个肝病中心的一项研究[4]，结果发现，Baveno VI 共识标准诊断NAFLD进展期肝纤维化的敏感性为79％，特异性为94％，该研究进一步通过分析患者的肝脏硬度结果与肝组织学纤维化结果，发现肝脏硬度的阈值分别为8 kPa和12 kPa，诊断NAFLD进展期肝纤维化的敏感性为96％，特异性为88％。根据这项真实世界的研究结果，建议采用肝脏硬度阈值8 kPa和12 kPa排除和诊断NAFLD进展期肝纤维化。